杀真菌的氮环酰胺的制作方法

本申请是2007年7月27日提交的发明名称为“杀真菌的氮环酰胺”的中国专利申请200780028120.0的分案申请。

发明领域

本发明涉及某些酰胺、它们的n-氧化物、盐和组合物以及它们用作杀真菌剂的方法。

发明背景

防治由真菌植物病原体引起的植物病害对于获得高作物效率至关重要。植物病害对观赏植物、蔬菜、大田作物、谷物和水果作物的损害可使生产力显著下降，从而导致消费者的花费增加。可商购获得很多用于这些目的的产品，但是仍然需要更有效、成本更低、毒性更小、对环境更安全或具有不同作用部位的新化合物。

世界专利公布wo05/003128公开了作为mtp(微粒体甘油三酯转移蛋白)的式i的噻唑基哌啶衍生物：

其中

a是选自下列基团a1和a2的基团

并且r¹、r²、r^2’、r³、r⁴和r⁵如其

技术实现要素：
中所定义。

世界专利公布wo04/058751公开了用于改变血管紧张度的哌啶基-噻唑甲酰胺衍生物。

发明概述

本发明涉及式1的化合物，包括其全部几何和立体异构体、n-氧化物及盐，含有它们的农业组合物和它们作为杀真菌剂的用途：

其中

r¹是任选取代的苯基、萘基或者5-或6-元杂芳环；

a是chr¹⁵或nr¹⁶；

r¹⁵是h、卤素、氰基、羟基、-cho、c1–c4烷基、c2–c4烯基、c2–c4炔基、c1–c4卤代烷基、c2–c4卤代烯基、c2–c4卤代炔基、c2–c4烷氧基烷基、c2–c4烷硫基烷基、c2–c4烷基亚磺酰基烷基、c2–c4烷基磺酰基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4卤代烷基羰基、c2–c5烷氧羰基、c3–c5烷氧羰基烷基、c2–c5烷基氨基羰基、c3–c5二烷基氨基羰基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基或c1–c4卤代烷基磺酰基；

r¹⁶是h、c1–c4烷基、c2–c4烯基、c2–c4炔基、c1–c4卤代烷基、c2–c4卤代烯基、c2–c4卤代炔基、c2–c4烷氧基烷基、c2–c4烷硫基烷基、c2–c4烷基亚磺酰基烷基、c2–c4烷基磺酰基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4卤代烷基羰基、c2–c5烷氧羰基、c3–c5烷氧羰基烷基、c2–c5烷基氨基羰基、c3–c5二烷基氨基羰基、c1–c4烷基磺酰基或c1–c4卤代烷基磺酰基；

w是o或s；

x是选自下列的基团：

其中用“t”标示的x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷、x⁸或x⁹的键与式1中用“q”标示的碳原子相连，用“u”标示的键与式1中用“r”标示的碳原子相连，且用“v”标示的键与g相连；

每个r²独立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、卤素、氰基或羟基；或者

两个r²结合到一起作为c1–c4亚烷基或c2–c4亚烯基以形成桥连双环或稠合双环体系；或者

连接到通过双键结合的相邻环碳原子上的两个r²结合到一起作为–ch＝ch–ch＝ch–，其用选自c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的1-3个取代基任选取代；

g是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；

j是5-、6-或7-元环、8-至11-元双环体系或者7-至11-元螺环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多2个o、至多2个s和至多4个n的任选存在的1-4个杂原子的环成员，并任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代；

每个r⁵独立地是h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c4–c10烷基环烷基、c4–c10环烷基烷基、c6–c14环烷基环烷基、c4–c10卤代环烷基烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c3–c8环烯基、c3–c8卤代环烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10环烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亚磺酰基烷基、c2–c6烷基磺酰基烷基、c2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6卤代烷基氨基烷基、c4–c10环烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c4–c8环烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8环烷氧基羰基、c5–c10环烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8环烷基氨基羰基、c2–c6卤代烷氧基烷基、c1–c6羟基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c3–c8卤代环烷氧基、c4–c10环烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6卤代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c4–c8环烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c8环烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c3–c8环烷基磺酰基、c3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6卤代烷基磺酰氨基或-z²q；

r²⁵是h、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6卤代烷氧羰基；

r²⁶是c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6卤代烷氧羰基或-z⁴q；

r¹⁷和r¹⁸各自独立地是c1–c5烷基、c2–c5烯基、c2–c5炔基、c3–c5环烷基、c3–c6卤代环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c7烷基环烷基、c5–c7烷基环烷基烷基、c1–c5卤代烷基、c1–c5烷氧基或c1–c5卤代烷氧基；

每个q独立地是苯基、苄基、萘基、5-或6-元杂芳环或8-至11-杂芳族双环体系，它们各自用独立选自碳原子环成员上的r⁷和氮原子环成员上的r¹²的1-5个取代基任选取代；或者

每个q独立地是3-至7-元非芳族碳环、5-、6-或7-元非芳族杂环或8-至11-元非芳族双环体系，它们各自任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的环成员，并用独立选自碳原子环成员上的r⁷和氮原子环成员上的r¹²的1-5个取代基任选取代；

每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员；

r¹²是h、c1–c3烷基、c1–c3烷基羰基、c1–c3烷氧基或c1–c3烷氧羰基；

z¹和z²各自独立地是直接的键、o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；

每个z⁴独立地是o、c(＝o)、s(o)m或chr²⁰；

每个r²⁰独立地是h、c1–c4烷基或c1–c4卤代烷基；

每个r²¹独立地是h、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6卤代烷氧羰基；

每个m独立地是0、1或2；并且

n是0、1或2；

条件是：

(a)当r¹是未取代的噻吩基，x是x¹且包含x的环是饱和的，g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的未取代噻唑环，a是chr¹⁵，r¹⁵是h，并且j是在其4-位连接到z¹、在其5-位用甲基取代并在其3-位用间位取代的苯基取代的异噁唑环时，则z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

更具体地，本发明涉及式1的化合物，包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和盐；条件是(b)当a是nr¹⁶，x是x¹或x²，z¹是直接的键，并且j是苯基时，则j用不是h、f、cl、cn、och3、cf3和ch3的至少一个r⁵取代，并且(c)当a是chr¹⁵，r¹⁵是h，w是o，x是x¹，n是0，g是在其2-位连接到式1中的x、在其4-位连接到式1中的z¹并在其5-位键合至h、f、cl或br的噻唑环，z¹是直接的键，并且r¹是

时，

则当j是取代的苯基或取代的嘧啶-4-基时，它用不是h、scf3、ocf3、c(ch3)3、s(o)2cf3、och3、cf3、br、环丙基、1-甲基环丙基、oh或cf2ch3的至少一个r⁵取代，并且当j是2,3-二氢-1h-茚-4-基或5,6,7,8-四氢化萘-2-基时，它用不是h、ch3或c(ch3)3的至少一个r⁵取代。

本发明还涉及式1a的化合物：

其中

r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、c2–c3卤代烯基、c2–c3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2卤代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2卤代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基；

a^a是h、ch2co2h、ch2co2r³⁰或ch2c(＝o)cl；并且

r³⁰是c1–c3烷基。

本发明还涉及式1b的化合物：

其中

r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、c2–c3卤代烯基、c2–c3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2卤代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2卤代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基；并且

z³是cn或c(＝s)nh2。

本发明还涉及式1c的化合物：

其中

m是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、羟基、c1–c4烷氧基、c1–c2卤代烷氧基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基；并且

j¹是下述展示a中所示的j-29-1至j-29-58。

更具体地，本发明涉及式1a、1b和1c的化合物，包括它们所有的几何和立体异构体、n-氧化物或盐(只是本发明式1c的化合物限于以上发明概述中关于j¹描述的那些立体异构体实施方案)。

本发明还涉及杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的式1化合物和选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种附加组分。

本发明还涉及杀真菌组合物，其包含式1化合物(包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物或盐)和至少一种其它杀真菌剂(例如至少一种具有不同作用部位的其它杀真菌剂)的混合物。

本发明还涉及用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，所述方法包括向所述植物或其部分或者向植物种子施用杀真菌有效量的式1(包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物或盐)(例如作为本文所述的组合物)。

本发明还涉及上述杀真菌组合物和防治植物病害的方法，只是从式1的定义范围内除去条件(a)。

发明详述

如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”或“具有(having)”或它们的任何其他变体意在涵盖非排他性的包含内容。例如，包含一系列元素的组合物、过程、方法、物品或装置不一定仅限于那些元素，而是可能包含其他未明确列出的元素或这样的组合物、过程、方法、物品或装置所固有的元素。此外，除非明确相反地说明，“或(者)”是指包含性的“或(者)”而不是排他性的“或(者)”。例如，条件a或b由以下任一情况满足：a为真(或存在)且b为假(或不存在)，a为假(或不存在)且b为真(或存在)，以及a和b都为真(或存在)。

此外，使用英文词“a”和“an”来描述本发明的元素和组分。这仅仅是出于方便和给出本发明的一般意义。这种描述应该被理解为包括一个或至少一个，并且单数也包括复数，除非它有明显相反的意思。

如在本发明内容和权利要求书中所指的，“植物”包括植物界的成员，特别是处于所有生命阶段的种子植物(spermatopsida)，包括幼年植物(例如长成幼苗的发芽的种子)和成熟的繁殖阶段(例如产生花和种子的植物)。植物的部分包括通常长在生长介质(例如土壤)表面以下的向地性部分，例如根、块茎、鳞茎和球茎，以及长在生长介质以上的部分，例如叶(包括茎和叶子)、花、果实和种子。

在上述叙述中，单独使用或在复合词例如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烯基”包括直链或支链烯，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”也可以包括含有多个三键的部分，如2,5-己二炔基。“亚烷基”指直链或支链烷烃二基(alkanediyl)。“亚烷基”的例子包括ch2、ch2ch2、ch(ch3)、ch2ch2ch2、ch2ch(ch3)和不同的亚丁基异构体。“亚烯基”指包含一个烯键的直链或支链烯烃二基(alkenediyl)。“亚烯基”的例子包括ch＝ch、ch2ch＝ch、ch＝c(ch3)、ch2ch＝ch和ch2ch＝chch2。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”指在烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的例子包括ch3och2、ch3och2ch2、ch3ch2och2、ch3ch2ch2ch2och2和ch3ch2och2ch2。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基部分如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的例子包括ch3s(o)、ch3ch2s(o)、ch3ch2ch2s(o)、(ch3)2chs(o)和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的例子包括ch3s(o)2、ch3ch2s(o)2、ch3ch2ch2s(o)2、(ch3)2chs(o)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基羰基”的例子包括c(o)ch3、c(o)ch2ch2ch3和c(o)ch(ch3)2。“烷氧羰基”的例子包括ch3oc(＝o)、ch3ch2oc(＝o)、ch3ch2ch2oc(＝o)、(ch3)2choc(＝o)和不同的丁氧羰基或戊氧羰基异构体。“烷基氨基羰基”的例子包括ch3nhc(＝o)-、ch3ch2nhc(＝o)-、ch3ch2ch2nhc(＝o)-、(ch3)2chnhc(＝o)-和不同的丁基氨基羰基或戊基氨基羰基异构体。“二烷基氨基羰基”的例子包括(ch3)2nc(＝o)-、(ch3ch2)2nc(＝o)-、ch3ch2(ch3)nc(＝o)-、(ch3)2chn(ch3)c(＝o)-和ch3ch2ch2(ch3)nc(＝o)-。“烷基氨基”、“二烷基氨基”等与上述例子类似地定义。“三烷基甲硅烷基”包括连接到硅原子并通过硅原子连接的3个支链和/或直链烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烷基烷基”的例子包括环丙基甲基、环戊基乙基和键合到直链或支链烷基上的其它环烷基部分。“烷基环烷基”指在环烷基部分上的烷基取代。例子包括4-甲基环己基和3-乙基环戊基。

除非另有说明，作为式1组分的“环”或“环体系”(例如取代基j和q)是碳环或杂环。术语“环体系”指两个或更多个相连的环。术语“螺环体系”指由在单个原子上相连的两个环组成的环体系(因此所述环共用单个原子)。螺环体系j¹部分的示例是式1c定义中所示的j-29-28。术语“双环体系”指由共用两个或更多个公共原子的两个环组成的环体系。在“稠合双环体系”中，所述公共原子是相邻的，因此所述环共用两个相邻的原子和连接它们的键。在“桥连双环体系”中，所述公共原子是不相邻的(即桥头原子之间没有键)。“桥连双环体系”在概念上是通过将一个或多个原子的片段键合到环的不相邻环成员上而形成的。

环、双环体系或螺环体系可以是包含多于两个环的扩展环体系的部分，其中所述环、双环体系或螺环体系上的取代基结合到一起以形成额外的环，所述额外的环与所述扩展环体系内的其它环可以是双环和/或螺环关系。例如，式1c定义中所示的具体j¹部分j-29-26由具有作为z²q的一个r⁵取代基的二氢异噁唑啉环组成，所述z²q是用作为r⁷的两个甲基取代的环丁基环，而且一个r⁷基团与所述二氢异噁唑环上的另一个r⁵取代基结合到一起作为-ch2ch2-以形成所述环体系中的额外六元环组分。

术语“环成员”指形成环或环体系的骨架的原子(例如c、o、n或s)或者其它部分(例如c(＝o)、c(＝s)、s(o)或s(o)2)。术语“碳环”指其中形成环骨架的原子只选自碳的环。术语“碳环体系”指其中形成环骨架的原子只选自碳的两个或更多个稠合的环。术语“杂环”指其中形成环骨架的至少一个原子不是碳的环。术语“杂环体系”指其中形成环骨架的至少一个原子不是碳的两个或更多个稠合的环。“芳香性”指每个环原子本质上处于同一平面并且具有与所述环平面垂直的p-轨道，并且其中(4n+2)个π电子(其中n是正整数)与环缔合以符合hückel’s规则。术语“杂芳环”指芳香性的杂环。术语“饱和的杂环”指环成员之间只含单键的杂环。术语“部分饱和的杂环”指包含至少一个双键但不是芳香性的杂环。

式1和本说明书所示的其它环(例如展示3的j-44、j-45、j-48和j-49)中的虚线表示所示的键可以是单键或双键。除非另有说明，杂环和环体系由任何可用的碳或氮通过代替所述碳或氮上的氢与式1的剩余部分相连，并且所述杂环和环体系上的所有取代基都由任何可用的碳或氮通过代替所述碳或氮上的氢相连。

正如已经描述的，j是5-、6-或7-元环、8-至11-元双环体系或7-至11-元螺环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多2个o、至多2个s和至多4个n的任选存在的1-4个杂原子的环成员，并且任选包括选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代。由于所述杂原子是任选的，所以可以存在0-4个杂原子。在本说明书中，选自至多2个s的杂原子是原子而不是s(o)或s(o)2部分。选自至多4个n的杂原子可以氧化成n-氧化物，因为本发明已经涉及式1化合物的n-氧化物衍生物。因此选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的任选存在的1-3个环成员是选自至多2个o、至多2个s和至多4个n的任选存在的1-4个杂原子之外的。要注意当未氧化的硫原子(即s)和氧化的硫部分(即s(o)和s(o)2)的总数不超过2时，则所述环或环体系中最多存在两个选自s、s(o)和s(o)2的环成员。当不存在所述任选杂原子和选自s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的所述任选环成员时，则所述环或环体系是碳环。所述r⁵取代基可以连接到具有可用连接点的碳原子环成员和氮原子环成员上。碳系环成员c(＝o)和c(＝s)没有可用的连接点。此外在sir¹⁷r¹⁸环成员中，所述取代基r¹⁷和r¹⁸是另外独立定义的，并且这些环成员不能再用r⁵取代。由于r⁵取代基是任选的，所以受可用连接点的数目的限制，可以存在0-5个取代基。

同样，r⁵和r⁷可以与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员。由于所述杂原子是任选的，所以可以存在0-3个杂原子。在本说明书中，选自至多1个s的杂原子是原子而不是s(o)或s(o)2部分。选自至多1个n的杂原子可以氧化成n-氧化物，因为本发明还涉及式1化合物的n-氧化物衍生物。因此选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的任选存在的1-3个环成员是选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子之外的。要注意当未氧化的硫原子(即s)和氧化的硫部分(即s(o)和s(o)2)的总数不超过1时，则所述环或环体系中最多一个存在选自s、s(o)和s(o)2的环成员。当不存在所述任选杂原子和选自s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的所述任选环成员时，则所述环是碳环。所述5-至7-元环是任选取代的。连接r⁵和r⁷的原子上的取代基描述于连接r⁵和r⁷的组分的定义中。例如，当连接组分z²是chr²⁰时，则取代基r²⁰被定义为h、c1–c4烷基或c1–c4卤代烷基。考虑到与由结合到一起的r⁵和r⁷组成的环的部分相连的任选取代基，任选取代基是不会消除杀真菌活性的非氢取代基。任选取代基可以连接到具有可用连接点的碳原子环成员和氮原子环成员上。碳系环成员c(＝o)和c(＝s)没有可用的连接点。此外在sir¹⁷r¹⁸环成员中，所述取代基r¹⁷和r¹⁸是另外独立定义的，并且这些环成员不能再被取代。

在单独或在复合词如“卤代烷基”中，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”时，所述烷基可以是用相同或不同的卤素原子部分或完全取代的。“卤代烷基”的例子包括f3c、clch2、cf3ch2和cf3ccl2。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”等与术语“卤代烷基”类似地定义。“卤代烯基”的例子包括(cl)2c＝chch2和cf3ch2ch＝chch2。“卤代炔基”的例子包括hc≡cchcl、cf3c≡c、ccl3c≡c和fch2c≡cch2。“卤代烷氧基”的例子包括cf3o、ccl3ch2o、hcf2ch2ch2o和cf3ch2o。“卤代烷硫基”的例子包括ccl3s、cf3s、ccl3ch2s和clch2ch2ch2s。“卤代烷基亚磺酰基”的例子包括cf3s(o)、ccl3s(o)、cf3ch2s(o)和cf3cf2s(o)。“卤代烷基磺酰基”的例子包括cf3s(o)2、ccl3s(o)2、cf3ch2s(o)2和cf3cf2s(o)2。

取代基中的碳原子总数由前缀“ci-cj”表示，其中i和j是1-10的数字。例如c1-c4烷基磺酰基是指甲基磺酰基至丁基磺酰基；c2烷氧基烷基是指ch3och2；c3烷氧基烷基是指例如ch3ch(och3)、ch3och2ch2或ch3ch2och2；而c4烷氧基烷基是指含有总共四个碳原子的被烷氧基取代的烷基的各种异构体，例子包括ch3ch2ch2och2和ch3ch2och2ch2。

当化合物被带有表示取代基的数目可以变化的下标的所述取代基取代时，则当所述取代基的数目大于1时，所述取代基独立地选自所定义的一组取代基。此外，当指示了范围(例如i–j个取代基)时，则取代基的数目可以选自i-j之间的整数(含端值)。当基团(例如j)包含可以是氢的取代基(例如r⁵)时，则当该取代基为氢时，要认识到这相当于所述基团未被取代。当显示可变的基团任选连接到一个位置上时，例如展示1中的(r²)n(其中n可以为0)，或者另一个例子(r⁴)k(其中k可以为0)，则氢可以处于所述位置上，即使所述可变基团(r²和r⁴)的定义中没有指出。当基团上的位置被描述成“没有取代的”或“未取代的”，则可以连接氢原子以占据任何自由价。结合r¹、r²、r⁵、r⁷、g、j和q所列的基团，术语“任选取代的”指未取代的或具有至少一个非氢取代基的基团。除非另有说明，这些基团可以用通过在任何可用碳或氮原子上用非氢取代基代替氢原子所能容纳的那么多任选取代基取代。通常，任选取代基的数目(当存在时)为1-3。当取代基数目的明示范围(例如在展示3中，x为0-5的整数)超过环上取代基可用位置的数目时(例如在展示3的j-1上，(r⁵)x可用的位置有2个)，则认为所述范围的实际高端是可用位置的数目。术语“任选取代的”表示取代基的数目可以为零。例如，短语“用选自碳环成员上的r³和选自氮环成员上的r¹¹的至多2个取代基任选取代”表示可以存在0个、1个或2个取代基(如果潜在连接点的数目允许)，因此r³和r¹¹取代基的数目可以为零。同样，短语“用1-5个取代基任选取代”表示如果可用连接点的数目允许，则可以存在0个、1个、2个、3个、4个或5个取代基。结合基团如环或环体系，术语“未取代的”表示除了其与式1剩余部分的一个或多个连接，所述基团没有任何取代基。术语“间位取代的苯基”表示在相对于苯环与式1剩余部分连接的间位用非氢取代基取代的所述苯环。

如上所述，r¹是任选取代的苯基、萘基或者5-或6-元杂芳环；g是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；并且r⁵和r⁷可以与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员。结合r¹、g、r⁵和r⁷的定义，术语“取代的”指具有不会消除杀真菌活性的至少一个非氢取代基的基团。由于这些基团是任选取代的，所以它们无需具有任何非氢取代基。由于这些基团是“任选取代的”而没有指出取代基的数目，所以这些基团可以用通过在任何可用碳或氮原子上用非氢取代基代替氢原子所能容纳的那么多任选取代基取代。

在本发明内容中，取代基的命名采用公认的科学术语，从而为本领域技术人员精确传达简明的化学结构。为了简明起见，可以省略位次描述符；根据化学文摘命名法系统，“吡唑-1-基”表示“1h-吡唑-1-基”。术语“吡啶基(pyridyl)”与“吡啶基(pyridinyl)”同义。排列取代基的顺序可以不同于化学文摘系统，只要所述差异不影响含义。

本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员会理解，当一种立体异构体相对于其他立体异构体富集时，或者当其与其他立体异构体分离时，可能更具活性和/或可能表现出有利的效果。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体或作为旋光活性形式存在。例如，当j为在3-位键合至式1剩余部分的j-29(参见展示3)并且j-29在5-位具有一个不是h的r⁵取代基时，则式1在r⁵键合的碳原子上具有手性中心。两种对映异构体被示为式1'和式1"，其中所述手性中心用星号(*)标出。

本发明包括外消旋混合物，例如等量的式1'和1"对映异构体。此外，本发明包括与所述外消旋混合物相比富集的式1的对映异构体的化合物。还包括式1化合物的基本上纯的对映异构体，例如式1'和式1"。

当富集对映异构体时，一种对映异构体的存在量大于其它对映异构体，富集程度可以通过表述“对映异构体过量”(“ee”)来定义，该表述的定义为(2x–1)·100％，其中x是混合物中主要对映异构体的摩尔分数(例如20ee％对应于60:40的对映异构体比率)。

优选地，本发明的组合物具有至少50％对映异构体过量；更优选至少75％对映异构体过量；还更优选至少90％对映异构体过量；最优选至少94％对映异构体过量的活性更高的异构体。特别要注意活性更高的异构体的对映异构体纯的实施方案。

式1的化合物可以包含额外的手性中心。例如，取代基和其它分子成分如r⁴、r⁵、r⁷、g、j、q和x¹至x⁹本身可以包含手性中心。本发明包括在这些额外手性中心的外消旋混合物以及富集的和基本上纯的立体构型。

由于围绕式1中酰胺键(例如c(w)–n)的旋转受限，因此本发明的化合物可以作为一种或多种构象异构体存在。本发明包括构象异构体的混合物。此外，本发明包括相对于其它构象异构体富集的一种构象异构体的化合物。

展示1、2、3和4所示的一些不饱和环和环体系可以具有与所示的不同的环成员之间的单键和双键排列。这样对于特定的环原子排列的键的不同排列对应于不同的互变异构体。对于这些不饱和的环和环体系，所示的特定互变异构体被认为是所示环原子排列的所有可能的互变异构体的代表。列举包括上述展示中所示的环和环体系的特定化合物的表格可以包括与上述展示中所示互变异构体不同的互变异构体。

本发明的化合物包括n-氧化物衍生物。本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成n-氧化物；本领域技术人员会识别那些能够形成n-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成n-氧化物。用于制备杂环和叔胺的n-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，其包括用过氧酸如过乙酸和间氯过苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备n-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensiveorganicsynthesis,vol.7,pp748-750；s.v.ley,ed.,pergamonpress；m.tisler和b.stanovnik，comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.3,pp18-20；a.j.boulton和a.mckillop,eds.,pergamonpress；m.r.grimmett和b.r.t.keene，advancesinheterocyclicchemistry,vol.43,pp149-161,a.r.katritzky,ed.,academicpress；m.tisler和b.stanovnik，advancesinheterocyclicchemistry,vol.9,pp285-291；a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advancesinheterocyclicchemistry,vol.22,pp390-392,a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress。

本发明的式1化合物可以是农业上合适的盐的形式。本领域技术人员公识，由于在环境中和在生理学条件下，化合物的盐与它们相应的非盐形式是平衡的，因此盐共有非盐形式的生物学效用。因此式1化合物的相当多种盐可以用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害(即是农业上合适的)。式1化合物的盐包括与无机或有机酸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸形成的酸加成盐。当式1化合物含有酸性部分例如羧酸或酚时，盐还包括与有机或无机碱如吡啶、三乙胺、或氨、或酰胺、钠、钾、锂、钙、镁或钡的氢化物、氢氧化物或碳酸盐形成的那些盐。因此，本发明包括选自式1、1a、1b和1c的化合物、它们的n-氧化物和盐。

本发明的实施方案包括：

实施方案1：式1的化合物，其中a是chr¹⁵。

实施方案1a：实施方案1的化合物，其中r¹⁵是h、卤素、氰基、羟基、-cho、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基或c2–c5烷氧羰基。

实施方案1b：实施方案1a的化合物，其中r¹⁵是h、氰基、羟基、甲基或甲氧羰基。

实施方案1c：实施方案1b的化合物，其中r¹⁵是h。

实施方案2：式1的化合物，其中a是nr¹⁶。

实施方案2a：实施方案2的化合物，其中r¹⁶是h、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4卤代烷基羰基或c2–c4烷氧羰基。

实施方案2b：实施方案2a的化合物，其中r¹⁶是h、甲基、甲基羰基或甲氧羰基。

实施方案2c：实施方案2b的化合物，其中r¹⁶是h。

实施方案3：式1的化合物，其中w是o。

实施方案4：式1的化合物，其中w是s。

实施方案5：式1的化合物，其中每个r²独立地是c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基、c1–c2烷氧基、卤素、氰基或羟基。

实施方案5a：实施方案5的化合物，其中每个r²独立地是甲基、甲氧基、氰基或羟基。

实施方案5b：实施方案5a的化合物，其中每个r²是甲基。

实施方案6：式1的化合物，其中n是0或1。

实施方案7：实施方案6的化合物，其中n是0。

实施方案7a：实施方案6的化合物，其中n是1。

实施方案8：式1的化合物，其中x是x¹、x²或x³。

实施方案9：实施方案8的化合物，其中x是x¹或x²。

实施方案10：实施方案9的化合物，其中x是x¹。

实施方案11：式1的化合物，其中包含x的环是饱和的(即只含单键)。

实施方案12：式1的化合物，其中r¹是用取代基任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环，所述取代基没有连接到一起以使r¹成为稠合的环体系。

实施方案12a：实施方案12的化合物，其中r¹是用独立选自碳环成员上的r^4a和氮环成员上的r^4b的1-3个取代基任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；

每个r^4a独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；并且

每个r^4b独立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6环烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c6卤代烯基、c3–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基或c2–c4烷氧基烷基。

实施方案12b：实施方案12a的化合物，其中r¹是用独立选自碳环成员上的r^4a和氮环成员上的r^4b的1-2个取代基任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环。

实施方案13：实施方案12b的化合物，其中r¹是展示1所示的u-1至u-50之一；

展示1

其中

当r⁴连接到碳环成员时，所述r⁴选自r^4a，并且当r⁴连接到氮环成员时(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，所述r⁴选自r^4b；并且

k是0、1或2。

实施方案14：实施方案13的化合物，其中r¹选自u-1至u-5、u-8、u-11、u-13、u-15、u-20至u-28、u-31、u-36至u-39和u-50。

实施方案15：实施方案14的化合物，其中r¹选自u-1至u-3、u-5、u-8、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-25至u-28、u-36至u-39和u-50。

实施方案16：实施方案15的化合物，其中r¹选自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50。

实施方案17：实施方案16的化合物，其中r¹是u-1或u-50。

实施方案18：实施方案17的化合物，其中r¹是u-1。

实施方案19：实施方案17的化合物，其中r¹是u-50。

实施方案20：实施方案12和13中任一项的化合物，其中每个r^4a独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、c2–c3卤代烯基、c2–c3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基、c1–c2卤代烷氧基、c1–c2烷硫基、c1–c2卤代烷硫基、c2–c3烷氧基烷基、c2–c3烷基羰基、c2–c3烷氧羰基、c2–c3烷基氨基羰基或c3–c4二烷基氨基羰基。

实施方案21：实施方案20的化合物，其中每个r^4a独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、c2–c3卤代烯基、c2–c3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案22：实施方案21的化合物，其中每个r^4a独立地是卤素、c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案23：实施方案21的化合物，其中每个r^4a独立地是卤素、c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基或c1–c2烷氧基。

实施方案24：实施方案23的化合物，其中每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基。

实施方案25：实施方案24的化合物，其中每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl或br。

实施方案26：实施方案12和13中任一项的化合物，其中每个r^4b独立地是c1–c3烷基、c3烯基(例如烯丙基)、c3炔基(例如炔丙基)、环丙基、c1–c3卤代烷基、c3卤代烯基、c3卤代炔基、卤代环丙基或c2–c3烷氧基烷基。

实施方案27：实施方案26的化合物，其中每个r^4b独立地是c1–c3烷基、c3烯基、c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、c3卤代烯基或卤代环丙基。

实施方案28：实施方案27的化合物，其中每个r^4b独立地是c1–c2烷基或c1–c2卤代烷基。

实施方案29：实施方案28的化合物，其中每个r^4b独立地是c1–c2烷基或三氟甲基。

实施方案30：实施方案29的化合物，其中每个r^4b独立地是c1–c2烷基。

实施方案31：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是cl。

实施方案32：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是br。

实施方案33：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是甲基。

实施方案34：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是乙基。

实施方案35：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是三氟甲基。

实施方案36：实施方案13的化合物，其中k是1或2并且至少一个r⁴是甲氧基。

实施方案37：实施方案18的化合物，其中k是1并且r⁴连接到u-1的3-或5-位。

实施方案38：实施方案18的化合物，其中k是2，并且一个r⁴连接到u-1的3-位，另一个r⁴连接到u-1的5-位。

实施方案39：实施方案19的化合物，其中k是1并且r⁴连接到u-50的2-或3-位。

实施方案40：实施方案19的化合物，其中k是2，并且一个r⁴连接到u-50的2-位，另一个r⁴连接到u-50的5-位。

实施方案41：式1的化合物，其中g是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环，每个环均用选自碳环成员上的r³和选自氮环成员上的r¹¹的至多2个取代基任选取代；

每个r³独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基或卤素；并且

每个r¹¹独立地是c1–c3烷基。

实施方案42：实施方案41的化合物，其中g是展示2所示的g-1至g-59之一；

展示2

其中向左伸出的键与x键合，并且向右伸出的键与z¹键合；每个r^3a独立地选自h或r³；并且r^11a选自h或r¹¹。

条件是：

当g是g-6、g-16或g-42，并且每个r^3a不是h时，则r^11a是h；

当g是g-25或g-31时，则至少一个r^3a是h；并且

当g是g-31至g-35之一时，则z¹是直接的键或chr²⁰。

实施方案43：实施方案42的化合物，其中g选自g-1至g-3、g-7、g-8、g-10、g-11、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26至g-28、g-30、g-36至g-38和g-49至g-55。

实施方案44：实施方案43的化合物，其中g选自g-1、g-2、g-7、g-8、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26、g-27、g-36、g-37、g-38、g-49、g-50和g-55。

实施方案45：实施方案44的化合物，其中g选自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38。

实施方案46：实施方案45的化合物，其中g选自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36。

实施方案47：实施方案46的化合物，其中g是g-1。要注意实施方案1-40、实施方案52-83、和实施方案a1至a5中的这些化合物的实施方案。

实施方案48：实施方案46化合物，其中g是g-2。要注意实施方案1至40、实施方案52-83和实施方案a1至a5中的这些化合物的实施方案。

实施方案49：实施方案46化合物，其中g是g-15。要注意实施方案1-40、实施方案52-83和实施方案a1至a5中的这些化合物的实施方案。

实施方案50：实施方案46化合物，其中g是g-26。要注意实施方案1-40、实施方案52-83和实施方案a1至a5中的这些化合物的实施方案。

实施方案51：实施方案46化合物，其中g是g-36。要注意实施方案1-40、实施方案52-83和实施方案a1至a5中的这些化合物的实施方案。

实施方案52：实施方案41-51中任一项的化合物，其中r^3a是h、c1–c3烷基或卤素。

实施方案53：实施方案52的化合物，其中r^3a是h或甲基。

实施方案54：实施方案41-51中任一项的化合物，其中r^3a是h并且r^11a是h或甲基。

实施方案55：式1和实施方案41-51中任一项的化合物，其中g是未取代的。

实施方案56：式1的化合物，其中j是展示3所示的j-1至j-82之一；

展示3

其中显示向左伸出的键与z¹键合；并且x是0-5的整数。

实施方案56a：实施方案56的化合物，其中j是展示a所示的j-29-1至j-29-58之一；

展示a

实施方案57：实施方案56的化合物，其中j选自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-37、j-38、j-45和j-69。

实施方案58：实施方案57的化合物，其中j选自j-4、j-5、j-8、j-11、j-15、j-16、j-20、j-29、j-30、j-37、j-38和j-69。

实施方案59：实施方案58的化合物，其中j选自j-4、j-5、j-11、j-20、j-29、j-37、j-38和j-69。

实施方案60：实施方案59的化合物，其中j是j-11。

实施方案61：实施方案59的化合物，其中j是j-29。

实施方案61a：实施方案61的化合物，其中j是j-29-1至j-29-58(显示于展示a中)中的任何一个。

实施方案62：实施方案59的化合物，其中j是j-69。

实施方案63：实施方案60的化合物，其中j-11的3-位与z¹相连并且j-11的5-位与不是h的r⁵相连。

实施方案63a：实施方案63的化合物，其中j-11的3-位与z¹相连并且j-11的5-位与z²q相连。

实施方案64：实施方案61的化合物，其中j-29的3-位与z¹相连并且j-29的5-位与不是h的r⁵相连。

实施方案64a：实施方案65的化合物，其中j-29的3-位与z¹相连并且j-29的5-位与z²q相连。

实施方案65：式1或实施方案56的化合物，其中每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c4–c10烷基环烷基、c4–c10环烷基烷基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10环烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷氧羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c3–c8卤代环烷氧基、c4–c10环烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6卤代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c4–c8环烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c8环烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

实施方案66：实施方案65的化合物，其中每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

实施方案67：实施方案66的化合物，其中每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

实施方案68：式1或实施方案56的化合物，其中一个r⁵是z²q，其它r⁵独立地选自h、氰基、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷基羰基和卤素。

实施方案69：实施方案68的化合物，其中所述其它r⁵独立地选自h和c1–c3烷基。

实施方案70：实施方案56的化合物，其中x是1或2。

实施方案71：实施方案70的化合物，其中x是1。

实施方案72：实施方案71的化合物，其中r⁵是z²q。

实施方案73：式1的化合物，其中z¹是直接的键。

实施方案74：式1的化合物，其中z²是直接的键。

实施方案75：式1的化合物，其中q是展示4所示的q-1至q-102之一；

展示4

其中p是0、1、2、3、4或5。

实施方案76：实施方案75的化合物，其中q选自q-1、q-20、q-32至q-34、q-45至q-47、q-60至q-73、q-76至q-79、q-84至q-94和q-98至q-102。

实施方案77：实施方案76的化合物，其中q是q-1、q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72、q-73、q-76、q-78、q-79、q-84、q-85、q-98、q-99、q-100、q-101或q-102。

实施方案78：实施方案77的化合物，其中q是q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72或q-85。

实施方案78a：实施方案78的化合物，其中q是q-45、q-63、q-65、q-70、q-71、q-72或q-85。

实施方案78b：实施方案78的化合物，其中q是q-45、q-63、q-65或q-70。

实施方案79：式1或实施方案75的化合物，其中每个r⁷独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案80：实施方案79的化合物，其中每个r⁷独立地是c1–c3烷基、卤素、羟基、氰基或c1–c2烷氧基。

实施方案81：实施方案80的化合物，其中每个r⁷独立地是甲基、f、cl、br、羟基、氰基或甲氧基。

实施方案82：式1的化合物，其中r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环成员选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员。

实施方案82a：实施方案82的化合物，其中当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，并且任选用选自r⁸的至多2个取代基取代；并且每个r⁸独立地是c1–c3烷基。

实施方案82b：式1的化合物，其中当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的取代基任选取代；并且每个r⁸独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基。

实施方案82c：式1的化合物，其中当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员并任选包含选自sir¹⁷r¹⁸的1个环成员，所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的取代基任选取代；并且每个r⁸独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基。

实施方案82d：实施方案82b或82c的化合物，其中所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的至多4个取代基任选取代。

实施方案82e：实施方案82d的化合物，其中所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的至多2个取代基任选取代。

实施方案82f：实施方案82b或82c的化合物，其中每个r⁸独立地是c1–c3烷基。

实施方案82g：实施方案82b的化合物，其中当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，并且用选自r⁸的至多2个取代基任选取代；并且每个r⁸是c1–c3烷基。

实施方案82h：实施方案82c的化合物，其中当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员，并且用选自r⁸的至多2个取代基任选取代；并且每个r⁸是c1–c3烷基。

实施方案83：式1或实施方案75的化合物，其中p是0、1、2或3。

实施方案84：式1的化合物，其中r¹是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环。

实施方案85：式1的化合物，其中a是ch2或nh。

实施方案86：式1的化合物，其中x选自x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸。

实施方案87：式1的化合物，其中j是5-或6-元环、8-至11-元双环体系或者7-至11-元螺环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多3个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)和s(o)2的1-3个环成员，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代。

实施方案88：式1的化合物，其中j是苯基或者5-或6-元杂芳环或者萘基或者8-至11-元杂芳族双环体系，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代；或者j是5-、6-或7-元非芳族环、8-至11-元非芳族双环或7-至11-元螺环体系，每个环或环体系均任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，并用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代。

实施方案89：式1的化合物，其中每个r⁵独立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷硫基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6卤代烷氧基烷基、c1–c6羟基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员。

实施方案90：式1的化合物，其中每个q独立地是任选取代的苯基、苄基、萘基、c3–c6环烷基、c3–c6环烯基或者5-或6-元杂芳环，它们各自用选自碳环成员上的r⁷和氮环成员上的r¹²的1-3个取代基任选取代。

实施方案90a：式1的化合物，其中每个q独立地是3-至7-元非芳族碳环、5-、6-或7-元非芳族杂环或8-至11-元非芳族双环体系，它们各自包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的环成员，并且用独立选自碳原子环成员上的r⁷和氮原子环成员上的r¹²的1-5个取代基任选取代。

实施方案91：式1的化合物，其中z¹和z²各自独立地是直接的键、o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

实施方案92：式1的化合物，其中r²¹是h、c1–c3烷基、c1–c3烷基羰基或c2–c3烷氧羰基。

实施方案93：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，a是chr¹⁵，并且j是在其4-位连接到z¹的任选取代的异噁唑环时，则z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

实施方案94：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，并且j是在其4-位连接到z¹的任选取代的异噁唑环时，则z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

实施方案95：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，a是chr¹⁵，z¹是直接的键，并且j是任选取代的异噁唑环时，则j在所述异噁唑环的3-或5-位连接到式1的剩余部分。

实施方案96：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，a是chr¹⁵，z¹是直接的键，并且j是任选取代的异噁唑环时，则j在所述异噁唑环的3-位连接到式1的剩余部分。

实施方案97：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，z¹是直接的键，并且j是任选取代的异噁唑环时，则j在所述异噁唑环的3-位连接到式1的剩余部分。

实施方案98：式1的化合物，其中当x是x²并且包含x的环是饱和的，a是chr¹⁵，g是任选取代的5-元杂芳环，z¹是直接的键，并且j是苯基或者5-或6-元杂芳环或萘基或者8-至11-元杂芳族双环体系时，则j环或环体系用不是h的至少一个r⁵取代。

实施方案99：式1的化合物，其中当x是x²并且包含x的环是饱和的，a是chr¹⁵，g是任选取代的5-元杂芳环，z¹是直接的键，并且j是苯基或者5-或6-元杂芳环或者萘基或者8-至11-元杂芳族双环体系时，则j环或环体系用作为z²q的至少一个r⁵取代。

实施方案100：式1的化合物，其中当x是x¹并且包含x的环是饱和的，a是nh，g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，并且j是在其2-位连接到式1剩余部分的任选取代的咪唑环时，则z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

实施方案101：式1的化合物，其中当x是x¹并且包含x的环是饱和的，a是nr¹⁶，g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环，并且j是在其2-位连接到式1剩余部分的任选取代的咪唑环时，则z¹是o、c(＝o)、s(o)m、chr²⁰或nr²¹。

实施方案102：式1的化合物，其中当g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式1中的z¹的任选取代的噻唑环时，则j不是任选取代的咪唑基。

实施方案103：式1的化合物，其中每个z⁴独立地是c(＝o)或s(o)2。

实施方案104：实施方案103的化合物，其中每个z⁴是c(＝o)。

实施方案105：式1的化合物，其中

每个r²独立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、卤素、氰基或羟基；或者

两个r²结合到一起作为c1–c3亚烷基或c2–c3亚烯基以形成桥连双环体系；或者

连接到通过双键结合的相邻环碳原子上的两个r²结合到一起作为–ch＝ch–ch＝ch–，其用选自c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的1-3个取代基任选取代。

由以下实施方案例示实施方案1-105的组合：

实施方案a1：式1的化合物，其中

g是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环，每个环均用选自碳环成员上的r³和选自氮环成员上的r¹¹的至多2个取代基任选取代；

r¹是用独立选自碳环成员上的r^4a和氮环成员上的r^4b的1-2个取代基任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；

每个r²独立地是c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基、c1–c2烷氧基、卤素、氰基或羟基；

每个r³独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基或卤素；

每个r^4a独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

每个r^4b独立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6环烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c6卤代烯基、c3–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基或c2–c4烷氧基烷基；

每个r¹¹独立地是c1–c3烷基；

r¹⁵是h、卤素、氰基、羟基、-cho、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基或c2–c5烷氧羰基；

r¹⁶是h、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c4卤代烷基羰基或c2–c4烷氧羰基；

当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含选自碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并且任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)、s(o)2和sir¹⁷r¹⁸的1-3个环成员，所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的至多4个取代基任选取代；

每个r⁸独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；并且

每个z⁴独立地是c(＝o)或s(o)2。

实施方案a2：实施方案a1的化合物，其中

g是g-1至g-59之一(如展示2所示)，其中向左伸出的键与x键合，并且向右伸出的键与z¹键合；

j是j-1至j-82之一(如展示3所示)，其中显示向左伸出的键与z¹键合；

q是q-1至q-102之一(如展示4所示)；

r¹是u-1至u-50之一(如展示1所示)；

每个r²独立地是甲基、甲氧基、氰基或羟基；

每个r^3a独立地选自h和r³；

每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c4–c10烷基环烷基、c4–c10环烷基烷基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10环烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷氧羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c3–c8卤代环烷氧基、c4–c10环烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6卤代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c4–c8环烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c8环烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q；

r^11a选自h和r¹¹；

r¹⁵是h、氰基、羟基、甲基或甲氧羰基；

r¹⁶是h、甲基、甲基羰基或甲氧羰基；

每个z⁴是c(＝o)；

k是0、1或2；

p是0、1、2或3；并且

x是0-5的整数；

条件是：

(a)当r⁴与碳环成员相连时，则所述r⁴选自r^4a；

(b)当r⁴与氮环成员相连时(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，则所述r⁴选自r^4b；

(c)当g是g-6、g-16或g-42，并且每个r^3a不是h时，则r^11a是h；

(d)当g是g-25或g-31时，则至少一个r^3a是h；并且

(e)当g是g-31至g-35之一时，则z¹是直接的键或chr²⁰。

实施方案a3：实施方案a2的化合物，其中

g选自g-1、g-2、g-7、g-8、g-14、g-15、g-23、g-24、g-26、g-27、g-36、g-37、g-38、g-49、g-50和g-55；

j选自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-37、j-38、j-45和j-69；

每个q独立地是q-1、q-20、q-32至q-34、q-45至q-47、q-60至q-73、q-76至q-79、q-84至q-94和q-98至q-102；

a是ch2或nh；

w是o；

x是x¹、x²或x³；

每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基、-nr²⁵r²⁶或z²q；

z¹是直接的键；

z²是直接的键或nr²¹；

r¹选自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50；

每个r³独立地是甲基或卤素；

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基、卤素、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基；

每个r^4b独立地是c1–c2烷基或c1–c2卤代烷基；

每个r⁷独立地是卤素、氰基、c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、羟基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基；

k是1或2；并且

n是0。

要注意实施方案a3的化合物，其中一个r⁵是z²q并且任何其它r⁵取代基独立地选自h、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基和-nr²⁵r²⁶。还要注意实施方案a3的化合物，其中所有r⁵取代基均不是z²q(例如，每个r⁵独立地选自h、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c2–c6烷氧基烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c10三烷基甲硅烷基和-nr²⁵r²⁶)。

实施方案a4：实施方案a3的化合物，其中

a是ch2；

g选自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38；并且g是未取代的；

j选自j-4、j-5、j-8、j-11、j-15、j-16、j-20、j-29、j-30、j-37、j-38和j-69；

q选自q-1、q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72、q-73、q-76、q-78、q-79、q-84、q-85、q-98、q-99、q-100、q-101和q-102；

x是x¹或x²；并且包含x的环是饱和的；

r¹是u-1或u-50；

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；

每个r^4b独立地是c1–c2烷基或三氟甲基；并且

每个r⁵独立地是h、氰基、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、-nr²⁵r²⁶或z²q。

实施方案a5：实施方案a4的化合物，其中

g选自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36；

j选自j-4、j-5、j-11、j-20、j-29、j-37、j-38和j-69；

q选自q-45、q-63、q-64、q-65、q-68、q-69、q-70、q-71、q-72和q-85；并且

x是x¹。

实施方案a6：式1的化合物，其中

r¹是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；

a是ch2或nh；

x是x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷或x⁸；

每个r²独立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、卤素、氰基或羟基；或者

两个r²结合到一起作为c1–c3亚烷基或c2–c3亚烯基以形成桥连双环体系；或者

连接到通过双键结合的相邻环碳原子上的两个r²结合到一起作为–ch＝ch–ch＝ch–，其用选自c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的1-3个取代基任选取代；

g是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；

j是5-或6-元环或者8-至11-元双环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多3个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)或s(o)2的1-3个环成员，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代；

每个r⁵独立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷硫基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6卤代烷氧基烷基、c1–c6羟基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；

每个q独立地是任选取代的苯基、苄基、萘基、c3–c6环烷基、c3–c6环烯基或者5-或6-元杂芳环，它们各自用选自碳环成员上的r⁷和氮环成员上的r¹²的1-3个取代基任选取代；

每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自独立地是直接的键、o、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；并且

r²¹是h或c1–c3烷基。

实施方案a7：实施方案a6的化合物，其中

g是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和杂环，每个环用选自碳环成员上的r³和选自氮环成员上的r¹¹的至多2个取代基任选取代；

r¹是用独立选自碳环成员上的r^4a和氮环成员上的r^4b的1-2个取代基任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；

每个r³独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基或卤素；

每个r^4a独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

每个r^4b独立地是c1–c6烷基、c3–c6烯基、c3–c6炔基、c3–c6环烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c6卤代烯基、c3–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基或c2–c4烷氧基烷基；

每个r¹¹独立地是c1–c3烷基；并且

当r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环时，则r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员，并且任选用选自r⁸的至多2个取代基取代；并且每个r⁸独立地是c1–c3烷基。

实施方案a8：实施方案a7的化合物，其中

g是g-1至g-55之一(如展示2所示)，其中向左伸出的键与x键合，并且向右伸出的键与z¹键合；

j是j-1至j-82之一(如展示3所示)，其中显示向左伸出的键与z¹键合；

q是q-1至q-55之一(如展示4所示)；

r¹是u-1至u-50之一(如展示1所示)；

每个r^3a独立地选自h和r³；

r^11a选自h和r¹¹；

k是0、1或2；

p是0、1或2；并且

x是0-5的整数；

条件是：

(a)当r⁴与碳环成员相连时，则所述r⁴选自r^4a；

(b)当r⁴与氮环成员相连时(例如在u-4、u-11至u-15、u-24至u-26、u-31或u-35中)，则所述r⁴选自r^4b；

(c)当g是g-6、g-16或g-42，并且每个r^3a不是h时，则r^11a是h；

(d)当g是g-25或g-31时，则至少一个r^3a是h；并且

(e)当g是g-31至g-35之一时，则z¹是直接的键或chr²⁰。

实施方案a9：实施方案a8的化合物，其中

g选自g-1、g-2、g-15、g-26、g-27、g-36、g-37和g-38；

j选自j-1、j-2、j-3、j-4、j-5、j-7、j-8、j-9、j-10、j-11、j-12、j-14、j-15、j-16、j-20、j-24、j-25、j-26、j-29、j-30、j-45和j-69；

每个q独立地是q-1、q-20、q-32至34、q-45q-46或q-47；

w是o；

x是x¹、x²或x³；

z¹和z²各自是直接的键；

r¹选自u-1至u-3、u-11、u-13、u-20、u-22、u-23、u-36至u-39和u-50；

每个r³独立地是甲基或卤素；

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基、卤素或c1–c2烷氧基；

每个r^4b独立地是c1–c2烷基或c1–c2卤代烷基；

一个r⁵是z²q，其它r⁵独立地选自h、c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基和卤素；

每个r⁷独立地是卤素、c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、羟基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基；

k是1或2；并且

n是0。

实施方案a10：实施方案a9的化合物，其中

a是ch2；

g选自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36；并且g是未取代的；

j选自j-11、j-25、j-26、j-29和j-30；

q选自q-1和q-45；

x是x¹或x²；并且包含x的环是饱和的；

r¹是u-1或u-50；

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；并且

每个r^4b独立地是c1–c2烷基或三氟甲基。

实施方案a11：实施方案a10的化合物，其中

j选自j-11和j-29；

x是x¹；并且

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基或cl。

实施方案a12：式1的化合物，其中

r¹是u-1或u-50(如展示1所示)，其中当r⁴与碳环成员相连时，则所述r⁴选自r^4a，并且当r⁴与氮环成员相连时，则所述r⁴选自r^4b；

每个r^4a独立地是c1–c2烷基、三氟甲基、cl、br、i或甲氧基；

每个r^4b独立地是c1–c2烷基或三氟甲基；

a是ch2；

w是o；

x是x¹或x²并且包含x的环是饱和的；

每个r²独立地是乙基、甲氧基、氰基或羟基；

g选自g-1、g-2、g-15、g-26和g-36(如展示2所示)，其中向左伸出的键与x键合，并且向右伸出的键与z¹键合；并且g是未取代的；

每个r^3a独立地选自h和r³；

每个r³独立地是甲基或卤素；

j选自j-11、j-25、j-26、j-29和j-30(如展示3所示)；其中显示向左伸出的键与z¹键合；

每个r⁵独立地是h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c4–c10烷基环烷基、c4–c10环烷基烷基、c6–c14环烷基环烷基、c4–c10卤代环烷基烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c3–c8环烯基、c3–c8卤代环烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10环烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亚磺酰基烷基、c2–c6烷基磺酰基烷基、c2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6卤代烷基氨基烷基、c4–c10环烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c4–c8环烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8环烷氧基羰基、c5–c10环烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8环烷基氨基羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c3–c8卤代环烷氧基、c4–c10环烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6卤代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c4–c8环烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c8环烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c3–c8环烷基磺酰基、c3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6卤代烷基磺酰氨基或-z²q；

r²⁵是h、c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基或c2–c6卤代烷氧羰基；

r²⁶是c1–c6烷基、c1–c6卤代烷基、c3–c8环烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6卤代烷氧羰基或-z⁴q；

每个q选自q-1、q-45和q-63(如展示4所示)；

每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员并任选包含选自sir¹⁷r¹⁸的1个环成员，所述环在除连接r⁵和r⁷的原子以外的环成员上用选自r⁸的至多4个取代基任选取代；

每个r⁸独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自是直接的键；

每个z⁴独立地是c(＝o)或s(o)2；

n是0、1或2；

k是0、1或2；

p是0、1或2；并且

x是0-5的整数；

条件是当r¹是未取代的噻吩基，x是x¹，g是在其2-位连接到式1中的x并在其4-位连接到式中1的z¹的未取代噻唑环，并且j是在其4-位连接到z¹并在其5-位用甲基取代的异噁唑环时，则j的3-位未被间位取代的苯基取代。

本发明的实施方案还包括：

实施方案b1：式1a的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案b2：实施方案b1的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、卤素、氰基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案b3：实施方案b2的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基或卤素。

实施方案b4：式1a的化合物，其中a^a是h。

实施方案b5：式1a的化合物，其中a^a是ch2co2h。

实施方案b6：式1a的化合物，其中a^a是ch2co2r³⁰。

实施方案b7：式1a的化合物，其中a^a是ch2c(＝o)cl。

实施方案b8：式1b的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c2–c3烯基、c2–c3炔基、环丙基、c1–c3卤代烷基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案b9：实施方案b8的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基、卤素、氰基、c1–c2烷氧基或c1–c2卤代烷氧基。

实施方案b10：实施方案b9的化合物，其中r^4a1和r^4a2各自独立地是c1–c3烷基、c1–c3卤代烷基或卤素。

实施方案b11：式1b的化合物，其中z³是cn。

实施方案b12：式1b的化合物，其中z³是c(＝s)nh2。

考虑到本发明式1c的化合物，要注意j-29的各种实施方案可以以两种或更多种对映异构体的形式存在。对于本发明式1c的化合物，j-29实施方案的对映异构体形式是上面展示a中所示的那些。对于其中没有展示具体的j-29对映异构体形式(例如基于甲基位置的j-29-33对映异构体和j-29-22对映异构体)的实施方案，j-29的所有对映异构体均包括在本发明式1c的化合物中。

实施方案b13：式1c的化合物，其中m是c1–c2烷基、c1–c2卤代烷基、羟基、c1–c4烷氧基、c1–c2卤代烷氧基、c1–c3烷基氨基、c2–c6二烷基氨基、1-哌啶基,1-吡咯烷基或4-吗啉基。

具体实施方案包括选自下列的式1化合物：

4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶及其对映异构体(化合物1),

1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]哌啶(化合物2),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-甲基-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物15),

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(3as,9br),3a,4,5,9b-四氢化萘[2,1-d]异噁唑-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物16),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-乙基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物19),

2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物22),

1-[4-[4-[(5r)-3',4'-二氢螺[异噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物37),

1-[4-[4-[(5r)-2,3-二氢螺[1h-茚-1,5'(4'h)-异噁唑]-3'-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物44),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物107),

2-[(5r)-4,5-二氢-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-异噁唑基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮及其对映异构体(化合物129),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氢螺[1h-茚-1,5’(4’h)-异噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物232),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氢螺[异噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物230),

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(3r)-螺[苯并呋喃-3(2h),5’(4’h)-异噁唑]-3’-基-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物185),

1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氢螺[1h-茚-1,5’(4’h)-异噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙酮及其对映异构体(化合物165),

2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氢螺[异噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物229),

2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(1r)-2,3-二氢螺[1h-茚-1,5’(4’h)-异噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物231),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物135),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-(2-氟苯基)-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物79),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-(2-甲基苯基)-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物161),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二甲基苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物178),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-(2,4,6-三甲基苯基)-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物179),

1-[4-[4-[(1’r)-3’,4’-二氢螺[异噁唑-5(4h),1’(2’h)-萘]-3-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙酮及其对映异构体(化合物164),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-(2,4,6-三甲氧基苯基)-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物155),

3-[(5r)-4,5-二氢-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-异噁唑基]-2(3h)-苯并噁唑酮及其对映异构体(化合物225),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物214),

2-[(5r)-4,5-二氢-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-异噁唑基]苄腈及其对映异构体(化合物220),

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-甲基-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物261),

2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-甲基-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮及其对映异构体(化合物260),

1-[4-[4-[(5r)-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物8),

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物128),

1-[4-[4-[(4s)-2,3-二氢螺[4h-1-苯并吡喃-4,5’(4’h)-异噁唑]-3’-基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮及其对映异构体(化合物137),和

(5r)-4,5-二氢-3-[2-[1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑基]-5-苯基-5-异噁唑腈及其对映异构体(化合物265)。

具体实施方案还包括选自下列的式1b的化合物：

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺，

1-[2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺，

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈，和

1-[2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈。

要注意式1的化合物，包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和农业上合适的盐、包含它们的农业组合物和它们作为杀真菌剂的用途，其中

r¹是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；

a是ch2或nh；

x是x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷或x⁸；

每个r²独立地是c1–c4烷基、c1–c4烯基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、卤素、氰基或羟基；或者

两个r²结合到一起作为c1–c3亚烷基或c2–c3亚烯基以形成桥连双环体系；或者

连接到通过双键结合的相邻环碳原子上的两个r²结合到一起作为–ch＝ch–ch＝ch–，其用选自c1–c4烷基、c1–c4卤代烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的1-3个取代基任选取代；

j是5-或6-元环或者8-至11-元双环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多1个o、至多1个s和至多3个n的任选存在的1-3个杂原子的环成员，并任选包含选自c(＝o)、c(＝s)、s(o)和s(o)2的1-3个环成员，每个环或环体系均用独立选自r⁵的1-5个取代基任选取代；

每个r⁵独立地是h、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷硫基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c1–c6烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c6烷氧基烷基、c2–c6卤代烷氧基烷基、c1–c6羟基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c3–c6三烷基甲硅烷基、或-z²q；

每个q独立地是任选取代的苯基、苄基、萘基、c3–c6环烷基、c3–c6环烯基或者5-或6-元杂芳环，它们各自用选自碳环成员上的r⁷和氮环成员上的r¹²的1-3个取代基任选取代；

每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员；

r¹²是c1–c3烷基；

z¹和z²各自独立地是直接的键、o、s(o)m、chr²⁰或nr²¹；

m是0、1或2(这理解为表示每个m独立地是0、1或2)；并且

r²¹是h或c1–c3烷基(适用时受条件(b)和/或条件(c)约束)。

还要注意式1的化合物，包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和农业上合适的盐、包括它们的农业组合物和它们作为杀真菌剂的用途，其中：

每个r⁵独立地是h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-cho、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nr²⁵r²⁶、c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c8环烷基、c3–c8卤代环烷基、c4–c10烷基环烷基、c4–c10环烷基烷基、c6–c14环烷基环烷基、c4–c10卤代环烷基烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c3–c8环烯基、c3–c8卤代环烯基、c2–c6烷氧基烷基、c4–c10环烷氧基烷基、c3–c8烷氧基烷氧基烷基、c2–c6烷硫基烷基、c2–c6烷基亚磺酰基烷基、c2–c6烷基磺酰基烷基、c2–c6烷基氨基烷基、c3–c8二烷基氨基烷基、c2–c6卤代烷基氨基烷基、c4–c10环烷基氨基烷基、c2–c6烷基羰基、c2–c6卤代烷基羰基、c4–c8环烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c4–c8环烷氧基羰基、c5–c10环烷基烷氧羰基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基、c4–c8环烷基氨基羰基、c1–c6烷氧基、c1–c6卤代烷氧基、c3–c8环烷氧基、c3–c8卤代环烷氧基、c4–c10环烷基烷氧基、c2–c6烯氧基、c2–c6卤代烯氧基、c2–c6炔氧基、c2–c6卤代炔氧基、c2–c6烷氧基烷氧基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6卤代烷基羰氧基、c4–c8环烷基羰氧基、c3–c6烷基羰基烷氧基、c1–c6烷硫基、c1–c6卤代烷硫基、c3–c8环烷硫基、c1–c6烷基亚磺酰基、c1–c6卤代烷基亚磺酰基、c1–c6烷基磺酰基、c1–c6卤代烷基磺酰基、c3–c8环烷基磺酰基、c3–c10三烷基甲硅烷基、c1–c6烷基磺酰氨基、c1–c6卤代烷基磺酰氨基或-z²q；

每个r⁷独立地是c1–c6烷基、c2–c6烯基、c2–c6炔基、c3–c6环烷基、c4–c10环烷基烷基、c4–c10烷基环烷基、c5–c10烷基环烷基烷基、c1–c6卤代烷基、c2–c6卤代烯基、c2–c6卤代炔基、c3–c6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1–c4烷氧基、c1–c4卤代烷氧基、c1–c4烷硫基、c1–c4烷基亚磺酰基、c1–c4烷基磺酰基、c1–c4卤代烷硫基、c1–c4卤代烷基亚磺酰基、c1–c4卤代烷基磺酰基、c1–c4烷基氨基、c2–c8二烷基氨基、c3–c6环烷基氨基、c2–c4烷氧基烷基、c1–c4羟基烷基、c2–c4烷基羰基、c2–c6烷氧羰基、c2–c6烷基羰氧基、c2–c6烷基羰硫基、c2–c6烷基氨基羰基、c3–c8二烷基氨基羰基或c3–c6三烷基甲硅烷基；或者

r⁵和r⁷与连接r⁵和r⁷的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含2-7个碳原子和选自至多1个o、至多1个s、至多1个si和至多1个n的任选存在的1-3个杂原子作为环成员；并且

r¹²是c1–c3烷基(适用时受条件(b)和/或条件(c)约束)。

本发明提供包含式1化合物(包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和盐)和至少一种其它杀真菌剂的杀真菌组合物。要注意的是，包含对应于上述任何化合物实施方案的化合物的组合物作为这种组合物的实施方案。

本发明提供包含杀真菌有效量的式1化合物(包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和农业上合适的盐)和选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种其它组分的杀真菌组合物。要注意的是，包含对应于上述任何化合物实施方案的化合物的组合物作为这种组合物的实施方案。

本发明提供防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，所述方法包括所述植物或其部分、或向植物种子施用杀真菌有效量的式1化合物(包括其所有的几何和立体异构体、n-氧化物和农业上合适的盐)。要注意的是，包括施用杀真菌有效量的对应于上述任何化合物实施方案的化合物的方法作为这种方法的实施方案。特别要注意其中所述化合物作为本发明组合物施用的实施方案。

可以通过下列方法和路线1-20所述的变体中的一种或多种制备式1、1a、1b和1c的化合物。除非另有说明，下面式1-38化合物中a、g、j、w、x、q、z¹、r¹、r²、r¹⁵、r¹⁶和n的定义如上面发明概述中所定义。式1a-1e和式1ba和1bb分别是式1和1b的各种子集。

如路线1所示，可以在酸清除剂的存在下，通过使式2的酰基氯与式3的胺偶联制备其中w为o的式1a化合物(式1，其中a为chr¹⁵)。典型的酸清除剂包括胺碱如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和吡啶。其它清除剂包括氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾。在某些情况下，使用聚合物负载的酸清除剂如聚合物结合的n,n-二异丙基乙胺和聚合物结合的4-(二甲基氨基)吡啶是有用的。式3胺的酸式盐也可以用于该反应，条件是存在至少2当量的酸清除剂。用于与胺形成盐的典型酸包括盐酸、草酸和三氟乙酸。在后续步骤中，可以使用各种标准硫杂化试剂如五硫化二磷或2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂庚烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide)(lawesson’s试剂)，将其中w为o的式1a酰胺转化为其中w为s的式1a硫代酰胺。

路线1

用于制备其中w为o的式1a化合物的替代方法示于路线2，并涉及在脱水偶联剂如二环己基碳二亚胺(dcc)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)或o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)的存在下，使式4的酸与式3的胺(或其酸式盐)偶联。聚合物负载的试剂例如聚合物结合的环己基碳二亚胺在这里也是有用的。这些反应通常在0-40℃，在溶剂如二氯甲烷或乙腈中，在碱如三乙胺或n,n-二异丙基乙胺的存在下进行。式4的酸是已知的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，r¹ch2cooh(其中r¹是通过氮连接的杂芳环)可以在碱的存在下，通过使相应的r¹h化合物与卤代乙酸或酯反应来制备；参见例如美国专利4084955。r¹ch2cooh(其中r¹是通过碳连接的苯基或杂芳环)可以由相应的r¹ch2-卤素化合物通过用氰化物代替所述卤素然后水解来制备；参见例如k.adachi,yukigoseikagakukyokaishi1969,27,875–876；其可以由r¹c(＝o)ch3通过willgerodt-kindler反应来制备；参见例如h.r.darabi等,tetrahedronletters1999,40,7549–7552和m.m.alam和s.r.adapa,syntheticcommunications2003,33,59–63和其中引用的参考文献；或者其可由r¹br或r¹i通过与乙酸叔丁酯或丙二酸二乙酯的钯催化偶联然后酯水解来制备；参见例如w.a.moradi和s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2001,123,7996–8002和j.f.hartwig等,j.am.chem.soc.2002,124,12557–12565。

路线2

由于合成的文献包括许多形成酰胺的方法，所以路线1和2的合成方法仅仅是用于制备式1化合物的很多种方法的代表性例子。本领域技术人员还意识到，可以通过许多公知的方法由式4的酸制备式2的酰基氯。

如路线3所示，通过使式5的母体杂环与式6的卤代乙酰胺反应，可以制备某些式1b的化合物(式1，其中a是chr¹⁵并且w是o)，其中r¹是通过氮原子连接的5-元含氮杂芳环。所述反应在0-80℃，在溶剂如四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下运行。分别与路线1和2所述的酰胺形成反应类似，通过式3的胺与α-卤代羧酸卤化物或α-卤代羧酸或其酸酐反应，可以制备式6的卤代乙酰胺。

路线3

其中r¹是在n上未取代的5-元含氮杂芳环；并且y¹是cl、br或i。

如路线4所示通过式3的胺分别与式7的异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应，可以制备式1c的化合物(式1，其中a是nh)，其中r¹是苯基、萘基或者5-或6-元杂芳环，并且w是o或s。所述反应通常在环境温度下，在非质子溶剂如二氯甲烷或乙腈中进行。

路线4

如路线5所示，通过式8的胺与式9的氨基甲酰氯(或氨基甲酰咪唑)或硫代氨基甲酰氯(或硫代氨基甲酰咪唑)的反应，也可以制备式1c的化合物。当y是氯时，所述反应通常在酸清除剂的存在下进行。典型的酸清除剂包括胺碱如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和吡啶。其它清除剂包括氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾。根据本领域技术人员已知的常规方法，可以式9的氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯(其中y是cl)可以由式3的胺通过分别用光气或硫光气、或它们的等价物处理来制备，而式9的氨基甲酰咪唑或硫代氨基甲酰咪唑(其中y是咪唑-1-基)可以由式3的胺通过分别用1,1'-羰基二咪唑或1,1'-硫代羰基二咪唑处理来制备。

路线5

其中w是o或s；并且y是cl或咪唑-1-基。

如路线6所示，某些式1d的化合物(即式1，其中包含x的环是饱和的)可以由式1e的化合物(其中包含x的环是不饱和的)通过催化氢化来制备。典型的条件包括在环境温度下，在惰性载体如活性炭上负载的金属催化剂如钯的存在(金属与载体的重量比为5-20％)并悬浮于溶剂如乙醇中，在70-700kpa、优选270-350kpa的压力下，将式1e的化合物暴露于氢气。这类还原是非常熟知的；参见例如catalytichydrogenation,l.cerveny,ed.,elsevierscience,amsterdam,1986。本领域技术人员会意识到，在催化氢化条件下，式1e化合物中可能存在的某些其它官能团也可能被还原，因此需要适当选择催化剂和条件。

路线6

其中x是x¹、x²、x⁵、x⁸或x⁹。

如路线7所示，可以在碱的存在下，通过用式11的含氮杂环代替式10的含x的环上的适当离去基团y²来制备某些式1的化合物，其中x是x¹、x⁵、x⁷或x⁹，并且g通过氮原子与含x的环连接。合适的碱包括氢化钠或碳酸钾，并且所述反应在0-80℃在溶剂如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。式10化合物中的合适的离去基团包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等，并且可以使用本领域已知的常用方法，由其中y²是oh的相应化合物制备式10的化合物。

路线7

其中w是o或s；x是x¹、x⁵、x⁷或x⁹；并且y²是离去基团如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3。

如路线8所示，可以通过式12的化合物与式13的杂环卤化物或三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)的反应来制备其中x是x²或x⁸的式1化合物。所述反应在0-80℃，在溶剂如二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸钾的存在下进行。可以通过本领域技术人员已知的方法，由其中y²是oh的相应化合物来制备其中y²是三氟甲磺酸酯的式13化合物。

路线8

其中w是o或s；x是x²或x⁸；并且y²是离去基团如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3。

如路线9所示，可以由其中y³是胺保护基团的式14的受保护的胺化合物制备式3的胺化合物。可以使用很多种胺保护基团(参见例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,2nded.；wiley:newyork,1991)，而且适当保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员会是显而易见的。可以通过本领域已知的常用方法除去所述保护基团并将所述胺分离成其酸式盐或游离胺。本领域技术人员还会意识到，式14的受保护的胺可以通过与以上路线6、7和8所述的那些方法相似的方法制备，其中基团r¹ac(＝w)被y³代替，以得到式14的有用中间体来制备式1的化合物。

路线9

如路线10所示，式14的化合物也可以通过适当官能化的式15化合物与适当官能化的式16化合物的反应来制备。官能团y⁴和y⁵选自但不限于以下部分：例如醛、酮、酯、酸、酰胺、硫代酰胺、腈、胺、醇、硫醇、肼、肟、脒、酰胺肟(amideoximes)、烯烃、炔(acetylenes)、卤化物、烷基卤、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、硼酸、硼酸酯等，它们在适当的反应条件下会允许构建各种杂环g。作为例子，其中y⁴是硫代酰胺基团的式15化合物与其中y⁵是溴乙酰基的式16化合物的反应会得到其中g是噻唑环的式14化合物。合成的文献描述了用于形成5-元杂芳环和5-元部分饱和杂环(例如g-1至g-59)的许多常用方法；参见例如comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.4–6,a.r.katritzky和c.w.rees编辑,pergamonpress,newyork,1984；comprehensiveheterocyclicchemistryii,vol.2–4,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.scriven编辑,pergamonpress,newyork,1996；和thechemistryofheterocycliccompounds系列,e.c.taylor编辑,wiley,newyork。已经描述了其中x是x¹并且y⁴是br、i、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯的式15中间体制备用于与芳环交叉偶联反应的有机锌试剂的用途；参见例如s.bellotte,synlett1998,379–380,和m.nakamura等,synlett2005,1794–1798。本领域技术人员知道如何选择适当的官能团来构建期望的杂环如g。式15和16的化合物是已知的或者可以由本领域技术人员制备。

路线10

其中y⁴和y⁵是适合构建期望的杂环g的官能团。

如路线11所示，可以在碱的存在下，通过用式18的化合物代替式17的g上的适当离去基团y²来制备其中z¹是o、s、或nr²¹的某些式14的化合物。合适的碱包括氢化钠或碳酸钾，所述反应在0-80℃，在溶剂如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。式17化合物中的合适离去基团包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等。可以通过本领域已知的常用方法，由其中y²是oh的相应化合物制备式17的化合物。许多式18的化合物是已知的或者可以通过本领域已知的常用方法制备。

路线11

其中y²是离去基团如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3；并且z¹是o、s或nr²¹。

如路线12所示，也可以在碱的存在下，通过用式19的化合物代替式20的j上的适当离去基团y²来制备其中z¹是o、s、或nr²¹的某些式14的化合物。合适的碱包括氢化钠或碳酸钾，所述反应在0-80℃，在溶剂如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。式20化合物中的合适离去基团包括溴化物、碘化物、甲磺酸酯(os(o)2ch3)、三氟甲磺酸酯(os(o)2cf3)等。可以使用本领域已知的常用方法，由其中y²是oh的相应化合物制备式20的化合物。

路线12

其中y²是离去基团如br、i、os(o)2me或os(o)2cf3；并且z¹是o、s或nr²¹。

如路线13所示，也可以通过适当官能化的式21化合物与适当官能化的式22化合物的反应来制备式14的化合物。官能团y⁶和y⁷选自但不限于以下部分：例如醛、酮、酯、酸、酰胺、硫代酰胺、腈、胺、醇、硫醇、肼、肟、脒、酰胺肟、烯烃、炔、卤化物、烷基卤、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、硼酸、硼酸酯等，它们在适当的反应条件下会允许构建各种杂环j。作为例子，其中y⁶是卤代肟部分的式21化合物与其中y⁷是乙烯基或乙炔基的式22化合物在碱存在下的反应会得到其中j分别是异噁唑啉或异噁唑的式14化合物。合成的文献包括用于形成碳环和杂环以及环体系(例如j-1至j-82)的许多常用方法；参见例如comprehensiveheterocyclicchemistry,vol.4–6,a.r.katritzky和c.w.rees编辑,pergamonpress,newyork,1984；comprehensiveheterocyclicchemistryii,vol.2–4,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.scriven编辑,pergamonpress,newyork,1996；和thechemistryofheterocycliccompounds系列,e.c.taylor编辑,wiley,newyork。使用烯烃将氧化腈环加成的常用方法在化学文献中有充分记载。关于相关的参考文献，参见lee,synthesis1982,6,508–509和kanemasa等,tetrahedron2000,56,1057–1064以及其中引用的参考文献。本领域技术人员知道如何选择适当的官能团来构建期望的杂环j。式22的化合物是已知的或者可以通过本领域已知的常用方法制备。

路线13

其中y⁶和y⁷是适合构建期望的杂环j的官能团。

如路线14所示，用于制备其中z¹是直接的键的式14化合物的替代方法包括公知的suzuki反应，其包括式23或26的碘化物或溴化物分别与式24或25的硼酸的钯催化交叉偶联。许多催化剂都适用于这类转换；典型的催化剂是四(三苯基膦)钯。溶剂如四氢呋喃、乙腈、乙醚和二噁烷是合适的。suzuki反应和相关的偶联方法提供了用于产生g-j键的许多替代方法。关于主要的参考文献，参见例如c.a.zificsak和d.j.hlasta,tetrahedron2004,60,8991–9016。关于适用于合成g-j键的钯化学的充分综述，参见j.j.li和g.w.gribble编辑,palladiuminheterocyclicchemistry:aguideforthesyntheticchemist,elsevier:oxford,uk,2000。在这类常用方法的领域中，催化剂类型、碱和反应条件的许多变化是已知的。

路线14

本领域技术人员会意识到，可以通过与以上路线10-14所述那些方法相似的方法直接制备许多式1化合物，其中基团y³被r¹ac(＝w)代替。因此，与其中y³被r¹ac(＝w)代替的式15、17、19、21、23和25对应的化合物是用于制备式1化合物的有用中间体。

式1bb的硫代酰胺是用于制备其中x是x¹的式1化合物的特别有用的中间体。如路线15所示，式1bb的硫代酰胺可以通过将硫化氢加成到式1ba的相应腈上来制备。

路线15

其中r¹如式1所定义。

路线15的方法可以在胺如吡啶、二乙胺或二乙醇胺的存在下，通过使式1ba的化合物与硫化氢接触来进行。或者，硫化氢可以以其与碱金属或氨的二硫化物盐的形式使用。这类反应在文献中有充分记载(例如a.jackson等,ep696581(1996))。

如路线16所示，可以通过使式5的母体杂环与式27的卤代乙酰胺反应来制备某些式1ba的化合物，其中r¹是通过氮原子连接的5-元含氮杂芳环。所述反应在0-80℃，在溶剂如四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下进行。

路线16

其中r¹是在n上未取代的5-元含氮杂芳环(即包含式-(nh)-的环成员的5-元杂芳环)；并且y¹是cl、br或i。

式27的卤代乙酰胺可以通过路线17所示的两种方法制备。

路线17

其中y¹是cl、br或i；并且r³¹是叔烷基基团如-c(me)3。

在一种方法中，根据标准方法，通常在碱的存在下，通过与适当的卤代乙酰氯接触将式29的4-氰基哌啶卤代乙酰化(haloacetylated)。优选的条件包括使用无机碱如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的水溶液和水不混溶的有机溶剂如甲苯、乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷。在路线17所示的第二种方法中，在适当的溶剂中，使用标准酰胺脱水剂如亚硫酰氯或磷酰氯，将式28的1-(卤代乙酰基)-n-取代的4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)衍生物(其中r³¹是叔烷基如c(me)3)脱水。用于该转换的特别优选的溶剂是n,n-二烷基酰胺如n,n-二甲基甲酰胺。所述反应通常通过向式28化合物与0.5-10重量份溶剂的混合物中添加0.9-2当量、优选1.1当量的磷酰氯或亚硫酰氯，于在该添加过程中所述反应快速进展的温度下进行。该反应的添加时间通常为大约20-90分钟，典型温度为大约35-55℃。

如路线18所示，式28的化合物可以由式30的化合物通过与路线17所述的卤代乙酰化反应类似的方法来制备。

路线18

式30的化合物是已知的或者可以使用本领域公知的方法由4-氰基吡啶或异烟酸制备；关于由氰基吡啶和叔丁醇制备n-叔丁基吡啶甲酰胺，参见例如g.marzolph等,de3537762(1986)，关于用铂催化剂氢化n-甲基异烟酰胺，参见例如s.f.nelsen等,j.org.chem.,1990,55,3825。

式35的卤甲基异噁唑酮是用于制备其中j例如选自如展示a所示的j-29-1至j-29-12的式1的某些手性化合物的特别有用的中间体。式35的卤甲基异噁唑酮可以通过路线19所示的多步反应顺序制备。

路线19

其中r³²是c2–c8二烷基氨基、c2–c6卤代烷基氨基、1-哌啶基,1-吡咯烷基或4-吗啉基；并且r⁵如上面发明概述中所定义。

可以根据式31相应化合物的公知的碱性或酸性水解方法，优选使用稍微过量的氢氧化钠在水混溶的共溶剂如甲醇或四氢呋喃中，在约25-45℃制备式32的外消旋羧酸。可以任选在通过蒸发除去有机溶剂后，通过将ph调整至约1-3然后过滤或萃取将产物分离。式32的外消旋羧酸可以通过适当的手性胺碱如辛可宁、二氢辛可宁或它们的混合物的非对映盐的经典分级结晶来拆分。比率为约85:15的辛可宁-二氢辛可宁混合物是特别有用的，因为它提供例如式33的(r)-构型的羧酸(其中r⁵是取代的苯基)作为较不易溶解的盐。此外，这些手性胺碱可以在商业规模下方便地获得。在与式1bb的硫代酰胺偶联后，式35的(r)-构型卤甲基酮中间体提供更具杀真菌活性的式1终产物。式35的卤甲基酮可以通过如下制备：首先在约0-20℃，在合适的溶剂或溶剂混合物如四氢呋喃和甲苯中，使式31的相应酰胺(作为纯对映异构体(即式31a)或对映异构体富集的混合物或外消旋混合物)与一摩尔当量的甲基卤化镁(格氏试剂)反应，并且式34的粗酮产物可以通过用酸水溶液终止反应、萃取和浓缩来分离。然后用试剂如氯化硫将式34的粗酮卤化以提供其中y¹是cl的式35的氯甲基酮，或者用试剂如分子溴将式34的粗酮卤化以提供其中y¹是br的式35的溴甲基酮。式35的卤甲基酮可以通过从溶剂如己烷或甲醇中结晶来纯化，或者可以不经进一步纯化而用于与硫代酰胺的缩合反应。

如路线20所示，式31的异噁唑甲酰胺可以通过使式36的相应异羟肟酰氯(hydroxamoylchlorides)与式37的烯烃衍生物环加成来制备。

路线20

在该方法中，使所有三种反应组分(式36和37的化合物和碱)接触，以使式36的异羟肟酰氯的水解或二聚作用最小化。在一种典型的方法中，所述碱可以是叔胺碱如三乙胺或无机碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐，将其与式37的烯烃衍生物混合，并在环加成进展相对迅速的温度、通常为5-25℃，逐渐添加式36的异羟肟酰氯。或者，可以将所述碱逐渐添加到另两种组分(式36和37的化合物)中。当式36的异羟肟酰氯基本上不溶于反应介质时，这种替代方法是优选的。反应介质中的溶剂可以是水或惰性有机溶剂如甲苯、己烷或甚至是过量使用的烯烃衍生物。可以通过过滤或用水洗涤、然后蒸发溶剂来从盐共产物中分离所述产物。粗产物可以通过结晶纯化，或者粗产物可以直接用于路线19的方法。式31的化合物对于式34的相应甲基酮和式35的卤甲基酮是有用的前体，它们还可以用于通过水解、拆分、甲基酮合成和卤化来制备式34和35化合物的拆分的对映异构体，如路线19所示。

应认识到，上面所述关于制备式1、1a、1b和1c的化合物的一些试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，在合成中引入保护/脱保护步骤或官能团互变会有助于获得期望的产物。保护基的使用和选择对于化学合成领域的技术人员而言会是显而易见的(参见例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,2nded.；wiley:newyork,1991)。本领域技术人员会认识到，在某些情况下，如任何单独的路线所示，在引入给定的试剂后，可能必须进行未详细描述的额外的常规合成步骤以完成式1、1a、1b和1c的化合物的合成。本领域技术人员还会认识到，可能必须以不同于制备式1、1a、1b和1c的化合物所示的具体顺序所暗示的顺序进行上述路线中所述步骤的组合。

本领域技术人员还会认识到，可以对本文描述的式1、1a、1b和1c的化合物和中间体进行各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以添加取代基或修饰已有的取代基。

无需进一步详细说明，相信本领域技术人员利用以上描述可以最大限度地利用本发明。因此以下实施例应理解为仅是举例说明，而无论如何都不是以任何方式限制本发明内容。下列实施例中例示在整个合成转换中用于各步骤的方法的步骤，以及用于各步骤的原料可以不必通过其它实施例或步骤所述的方法的具体制备操作来制备。除了色谱溶剂混合物或另有说明，百分比为按重量计。除非另有说明，色谱溶剂混合物的份数和百分比为按体积计。¹hnmr谱报告为自四甲基硅烷向低场方向位移的ppm值；“s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“m”指多重峰，“q”指四重峰，“dd”指双重双峰(doubletofdoublet)，“brs”指宽单峰，“brd”指宽双峰，“brt”指宽三重峰，“brm”指宽多重峰。

实施例1

4-[4-[4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(化合物1)的制备

步骤a：4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯的制备

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.0g,3.4mmol)的乙醇(5ml)悬浮液中添加羟胺(50wt.％,0.25ml,4.0mmol)的水溶液。将反应混合物在60℃加热1h，其间反应混合物变得均匀。将所得溶液冷却到室温并用四氢呋喃(10ml)稀释。向反应混合物中添加苯乙烯(0.57ml,5mmol)，然后在3h内分批添加次氯酸钠水溶液(10.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，将所得固体过滤，用水和乙醚洗涤并风干，得到标题化合物，为白色粉末(610mg)。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙醚萃取。将萃取物干燥(mgso4)并减压浓缩，得到850mg标题化合物，为黄色油。将所述油用乙醚(4ml)稀释并静置，得到另外233mg产物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)1.47(s,9h),1.7(m,2h),2.1(m,2h),2.85(m,2h),3.2(m,1h),3.45(m,1h),3.84(m,1h)4.2(brs,2h),5.75(m,1h),7.25–7.40(m,5h),7.61(s,1h)。

步骤b：4-[4-[4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶的制备

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向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即实施例1步骤a的产物)(0.815g,1.97mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加氯化氢的乙醚溶液(2m,10ml,20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，得到胶状沉淀物。添加甲醇以溶解所述沉淀物，并将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层干燥(mgso4)并浓缩，得到游离胺，为清澈的油(0.31g)，将其静置固化。将所得游离胺(0.31g,1.0mmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.208g,1.0mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g,1.3mmol)、三乙胺(150μl,1.08mmol)和催化量的1-羟基苯并三唑水合物(～1mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物回荡以形成涡旋并在室温下保持16h。反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并用1n盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(mgso4)并减压浓缩，得到0.47g标题产物，即本发明的化合物，为白色泡沫。

¹hnmr(cdcl3)1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.32(s,3h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,1h)4.05(m,1h),4.55(m,1h),4.98(m,2h),5.75(m,1h),6.33(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

通过与实施例1步骤b类似的方法制备下列化合物：

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物128)；¹hnmr(cdcl3)δ1.7–1.9(m,2h),2.16(m,1h),2.24(m,1h),2.29(s,3h),2.84–2.92(brt,1h),3.30(m,2h),3.43(m,1h),3.86(m,2h),4.59(brd,1h),5.04(s,2h),5.75(m,1h),6.47(s,1h),7.29–7.39(m,5h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-乙基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物19)；熔点128–133℃(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.28(t,3h),1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.62(q,2h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,1h)4.05(m,1h),4.55(m,1h),4.98(m,2h),5.75(m,1h),6.33(s,1h),7.25-7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

2-[3,5-双(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物22)；熔点130–133℃(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(m,1h),3.85(m,2h),4.55(m,1h),5.10(s,2h),5.77(m,1h),6.95(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氢螺[4h-1-苯并吡喃-4,5'(4'h)-异噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物137)；¹hnmr(cdcl3)δ1.83(m,2h),2.18(m,3h),2.33(s,3h),2.42(m,1h),2.90(m,1h),3.31(m,2h),3.47(d,1h),3.83(d,1h),4.05(m,1h),4.27(m,1h),4.40(m,1h),4.58(d,1h),4.97(m,2h),6.33(s,1h),6.87(d,1h),6.95(dd,1h),7.21(dd,1h),7.38(d,1h),7.67(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氢螺[4h-1-苯并噻喃-4,5'(4'h)-异噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物102)；¹hnmr(cdcl3)δ1.82(m,2h),2.23(m,2h),2.31(s,3h),2.37(m,1h),2.50(m,1h),2.90(m,1h),3.14(m,1h),3.17(m,1h),3.27(m,2h),3.48(d,1h),3.66(d,1h),4.05(m,1h),4.57(d,1h),4.97(m,2h),6.33(s,1h),7.06(m,3h),7.45(d,1h),7.65(s,1h)。

实施例2

1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]哌啶(化合物2)的制备

步骤a：2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲醛一盐酸盐的制备

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.0g,3.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加氯化氢的乙醚溶液(2.0ml,15ml,30mmol)。将反应混合物在氮下在室温下搅拌2h，然后减压蒸发，得到1.2g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)2.31–2.38(m,2h),2.44–2.50(m,2h),3.11–3.20(m,2h),3.36–3.44(m,1h),3.57–3.65(m,2h),8.14(s,1h),10.01(s,1h)。

步骤b：4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶的制备

________________________________________________

向5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.8g,3.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加草酰氯(2.4g,19.2mmol)和两滴n,n-二甲基甲酰胺，导致轻微放热。然后将反应混合物回流加热15分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物悬浮于四氢呋喃(10ml)中并用2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲醛一盐酸盐(即实施例2步骤a的产物)(1.1g,5.1mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液处理，然后滴加三乙胺(1.2g,11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在1n盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，水层再用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的有机层用1n盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(mgso4)并减压蒸发，得到0.8g标题化合物，为黄色的油。

¹hnmr(cdcl3)1.79–1.90(m,2h),2.18–2.29(m,2h),2.33(s,3h),2.87–2.94(m,1h),3.28–3.40(m,2h),4.05–4.15(m,1h),4.56–4.64(m,1h),4.99–5.02(m,2h),6.35(s,1h),8.12(s,1h),10.01(s,1h)。

步骤c：4-[4-[(羟基亚氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶的制备

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例2步骤b的产物)(0.8g,2.07mmol)的乙醇(15ml)溶液中添加羟胺(50％水溶液,0.136g,4.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，得到黄色的油，将其通过硅胶上的快速柱色谱法(flashcolumnchromatography)纯化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到0.7g标题化合物，为白色的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.72–1.85(m,2h),2.17–2.27(m,2h),2.32(s,3h),2.82–2.91(m,1h),3.25–3.37(m,2h),4.02–4.09(m,1h),4.58–4.63(m,1h),4.95–5.03(m,2h),6.35(s,1h),7.43(s,1h),7.71(s,1h),8.19(s,1h)。

步骤d：1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]哌啶的制备

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将4-[4-[(羟基亚氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例2步骤c的产物)(0.2g,0.5mmol)悬浮于四氢呋喃(20ml)中，并添加苯乙炔(1.1ml,1mmol)，然后在1h内缓慢滴加漂白溶液(6.15wt.％次氯酸钠，10ml)。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到油，将其通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，使用10％的甲醇乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到70mg标题产物，即本发明的化合物，为清澈的黄色油。

¹hnmr(cdcl3)1.80–1.92(m,2h),2.22–2.32(m,2h),2.34(s,3h),2.90–2.98(m,1h),3.31–3.41(m,2h),4.05–4.11(m,1h),4.58–4.65(m,1h),4.97–5.07(m,2h),6.36(s,1h),6.98(s,1h),7.47–7.53(m,3h),7.84(s,2h),7.88(m,1h)。

实施例3

4-[4-(4,5-二氢-1-甲基-5-苯基-1h-咪唑-2-基)-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(化合物7)的制备

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向4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例2步骤b的产物)(0.8g,2.07mmol)的叔丁醇(5ml)溶液中添加n¹-甲基-1-苯基-1,2-乙二胺(43.57mg,0.29mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌30分钟，然后添加碳酸钾(107.8mg,0.78mmol)和碘(43.57mg,0.33mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液终止反应，直到碘颜色几乎消失为止。反应混合物用氯仿萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶上的制备薄层色谱法纯化，使用94％乙酸乙酯、5％甲醇和1％三乙胺的混合物作为洗脱液，得到64mg标题产物，即本发明的化合物，为油。

¹hnmr(cdcl3)1.72–1.87(m,2h),2.15–2.28(m,2h),2.31(s,3h),2.86–2.92(m,1h),2.97(s,3h),3.26–3.37(m,2h),3.62–4.39(m,2h),4.0–4.6(m,2h),4.93–5.05(m,2h),6.31(s,1h),7.30–7.41(m,5h),7.88(s,1h)。

实施例4

4-[4-(4,5-二氢-3-苯基-5-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-[(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基]哌啶(化合物6)的制备

步骤a：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯的制备

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向溴化甲基三苯基鏻(1.2g,3.3mmol)的四氢呋喃(5ml)冷(–50℃)悬浮液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的溶液(3.4ml,3.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得的混浊黄色溶液再冷却到–30℃，并添加4-(4-甲酰基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(0.5g,1.68mmol)。将所得淡黄色溶液在室温下搅拌3h，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用15–30％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到471mg标题化合物，为无色的油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.47(s,9h),1.68(m,2h),2.10(m,2h),2.88(m,2h),3.15(m,1h),4.18(m,2h),5.34(d,1h),6.02(d,1h),6.68(dd,1h),6.99(s,1h)。

步骤b：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)哌啶的制备

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向4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即实施例4步骤a的产物)(471mg,1.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加氯化氢的乙醚溶液(2.0m,7ml,14mmol)。将反应混合物在氮下在室温下搅拌4h，然后添加1n氢氧化钠水溶液，直到反应混合物的ph上升到约10为止。将所得混合物用二氯甲烷萃取(2x)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩，得到302mg标题化合物，为油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.70(m,2h),1.82(brs,1h),2.12(brd,2h),2.76(brt,2h),3.11(m,1h),3.18(m,2h),5.32(d,1h),6.02(d,1h),6.70(dd,1h),6.99(s,1h)。

步骤c：4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶的制备

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向5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.5g,2.4mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中添加草酰氯(0.3ml,3.6mmol)和一滴n,n-二甲基甲酰胺，导致轻微放热。然后将反应混合物回流加热15分钟。将反应混合物蒸发，将残余物悬浮于二氯甲烷(4ml)中并用4-(4-乙烯基-2-噻唑基)哌啶(即实施例4步骤b的产物)(302mg,1.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液处理，然后添加三乙胺(0.32ml,2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，并通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用30–40％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到414mg标题化合物，为白色的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.78(m,2h),2.18(m,2h),2.32(s,3h),2.90(brt,1h),3.30(m,2h),4.03(d,1h),4.55(d,1h),5.00(m,2h),5.35(d,1h),6.02(d,1h),6.33(s,1h),6.68(dd,1h),7.01(s,1h)。

步骤d：4-[4-(4,5-二氢-3-苯基-5-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-[(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基]哌啶的制备

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向苯甲醛肟(49mg,0.4mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加n-氯代琥珀酰亚胺(54mg,0.4mmol)，然后添加4-(4-乙烯基-2-噻唑基)-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例4步骤c的产物)(103mg,0.27mmol)和三乙胺(41mg,0.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h，然后用水稀释，用二氯甲烷萃取(2x)。将有机层合并，干燥(mgso4)并过滤。将滤液浓缩，残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用55–70％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到90mg标题产物，即本发明的化合物，为白色的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.76(m,2h),2.17(m,2h),2.31(s,3h),2.88(brt,1h),3.25(m,2h),3.65(m,1h),3.78(m,1h),4.02(brd,1h),4.56(brd,1h),4.99(m,2h),5.84(dd,1h),6.32(s,1h),7.28(s,1h),7.40–7.42(m,3h),7.69–7.71(m,2h)。

实施例5

1-[4-[4-[5-(2-氯苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物8)的制备

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在1h内，在0℃，向1-氯-2-乙烯苯(0.035g,0.25mmol)、三乙胺(2.5mg,0.025mmol)和次氯酸钠水溶液(1ml,16.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4-[4-[(羟基亚氨基)甲基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例2步骤c的产物)(0.10g,0.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应混合物搅拌1h，然后通过硅藻土助滤剂过滤，并减压浓缩，得到油，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到73mg标题化合物，为在115–122℃熔化的白色泡沫(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)。

¹hnmr(cdcl3)δ1.74–1.80(m,2h),2.14–2.22(m,2h),2.32(s,3h),2.85–2.91(m,1h),3.26–3.30(m,2h),3.31–3.32(m,1h),4.05–4.07(m,1h),4.55–4.58(m,1h),4.93–5.03(q,2h),6.01–6.06(m,1h),6.331(s,1h),7.25–7.29(m,2h),7.38-7.40(m,1h),7.56–7.58(m,1h),7.62(s,1h)。

实施例6

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]硫代乙酮(ethanethione)(化合物130)的制备

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将4-[4-[4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]哌啶(即实施例1步骤b的产物)(235mg,0.47mmol)和五硫化二磷(104.5mg,0.235mmol)的吡啶(5ml)溶液回流加热2h。然后将反应混合物减压浓缩，并将残余物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。有机层用1n盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到240mg标题产物，即本发明的化合物，为白色泡沫。

¹hnmr(cdcl3)δ1.80–2.00(m,2h),2.20–2.28(m,2h),2.45(s,3h),3.35–3.46(3h、m),3.50–3.61(m,1h),3.80–3.88(m,1h),4.70–4.80(m,1h),5.30–5.33(m,2h),5.35–5.40(m,1h),5.74–5.80(m,1h),6.32(s,1h),7.30–7.40(m,5h),7.65(s,1h)。

实施例7

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物154)的制备

步骤a：4-(氨基硫代甲基)-1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯的制备

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在室温下，向硫羰基二咪唑(2.1g,11.8mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯(2g,10.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加热到55℃再保持2h。将反应混合物冷却到室温，并减压浓缩直到剩下大约20ml四氢呋喃。然后将残余物用2m氨的甲醇溶液(10ml)处理并在室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，并用乙醚(25ml)研磨残余物，得到白色沉淀物。将所述沉淀物过滤并干燥，得到1.5g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.39(s,9h),3.32(m,4h),3.73(m,4h),7.49(brs,2h)。

步骤b：3-氯-n-羟基-2-氧代-丙亚胺酰氯(propanimidoylchloride)的制备

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在15℃，在10分钟内，向1,3-二氯丙酮(100g,0.79mol)在2m氯化氢的乙醚(400ml)溶液中的溶液添加亚硝酸叔丁酯(55g,0.534mol)。通过¹hnmr监测反应进程，以获得～85％转化，同时二硝基化副产物不超过3％。将反应混合物减压浓缩以剩下半固体，然后将其用n-bucl充分漂洗。过滤收集所得固体，得到77g标题化合物，为白色固体。将滤液进一步减压浓缩，得到半固体残余物，将其再用n-bucl漂洗。过滤收集所得固体，得到另外15g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(dmso-d6)δ4.96(s,2h),13.76(s,1h)。

步骤c：2-氯-1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮的制备

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在20分钟内，向苯乙烯(6.79g,65.3mmol)和碳酸氢钠(32.1g,粉末)在乙腈(100ml)中的混合物分10批添加3-氯-n-羟基-2-氧代-丙亚胺酰氯(即实施例7步骤b的产物)(10g,64.1mmol)。然后将反应混合物再搅拌1h并过滤。将过滤的固体用乙腈漂洗，并将合并的滤液减压浓缩以剩下油，将其先用己烷然后用1-氯丁烷研磨，得到13.6g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ3.13(m,1h),3.66(m,1h),4.96(s,2h),5.83(m,1h),7.34–7.44(m,5h)。

步骤d：4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪乙酸1,1-二甲基乙酯的制备

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向2-氯-1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮(即实施例7步骤c的产物)(0.450g,2.018mmol)和4-(氨基硫代甲基)-1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙酯(即实施例7步骤a的产物)(0.5g,2.04mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加三乙胺(0.204g,2.013mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并使残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。将有机层分离并用盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化，使用20％的乙酸乙酯石油醚溶液作为洗脱液，得到700mg标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.48(s,9h),3.30(m,1h),3.54(m,8h),3.74(m,1h),5.71(m,1h),6.91(s,1h),7.40–7.29(m,5h)。

步骤e：1-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-哌嗪盐酸的制备

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在室温下，向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪乙酸1,1-二甲基乙酯(即实施例7步骤d的产物)(0.7g,1.686mmol)的乙醚(10ml)溶液中添加2m的氯化氢甲醇(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌8h。将所得白色沉淀过滤并干燥，得到500mg标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ3.21(m,4h),3.27(m,1h),3.68(m,4h),3.79(m,1h),5.68(m,1h),7.41–7.29(m,6h),9.49(brs,2h)。

步骤f：1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制备

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在室温下，向1-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]哌嗪盐酸(即实施例7步骤e的产物)(200mg,0.57mmol)和5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.120g,0.57mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.110g,0.57mmol)、三乙胺(0.086g,0.85mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.020g,0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(na2so4)并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化，使用3％的甲醇氯仿溶液作为洗脱液，得到180mg标题产物，即本发明的化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ2.32(s,3h),3.29(m,1h),3.52(m,2h),3.61(m,2h),3.79–3.72(m,5h),4.98(m,2h),5.69(m,1h),6.33(s,1h),6.93(s,1h),7.38–7.28(m,5h)。

质谱位于505.5(m+1)。

实施例8

1-[4-[4-(3',4'-二氢螺[异噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物37)的制备

步骤a：1-(2-氯乙酰基)-4-哌啶腈的制备

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将4-哌啶腈(200g,1.80mol)和40％碳酸钾水溶液(342g,0.99mol)在二氯甲烷(1l)中的混合物冷却到–10℃，并在约75分钟内添加氯乙酰氯(210g,1.86mol)的二氯甲烷(300ml)溶液，同时将反应混合物保持在–10℃至0℃。在添加完成后，将反应混合物分离，上层水相用二氯甲烷萃取(2×300ml)，并将合并的有机相减压浓缩，得到312g标题化合物，为液体，其在静置后缓慢结晶。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ1.8–2.1(m,4h),2.95(m,1h),3.5–3.8(m,4h),4.08(q,2h)。

步骤a1：1-(2-氯乙酰基)-4-哌啶腈的替代制备

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在氮下，将n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(201g,1.0mol)的二氯甲烷(1l)溶液冷却到–5℃，并在30分钟内滴加氯乙酰氯(124g,1.1mol)的300ml二氯甲烷溶液，同时将反应混合物保持在0-5℃。然后在30分钟内滴加20％的碳酸钾水溶液(450g,0.65mol)，同时将反应温度保持在0-5℃。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟，然后使其温热到室温。分离各层，并用二氯甲烷(200ml)萃取水层。将合并的二氯甲烷层减压浓缩，获得固体，将其用400ml己烷研磨。过滤浆料，滤饼用100ml己烷洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到185.5g1-(2-氯乙酰基)-n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺，为在140.5–141.5℃熔化的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.35(s,9h),1.6–2.0(m,4h),2.25(m,1h),2.8(t,1h),3.2(t,1h),3.9(d,1h),4.07(s,2h),4.5(d,1h),5.3(brs,1h)。

在30分钟内，向1-(2-氯乙酰基)-n-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(26.1g,0.10mol)的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中滴加磷酰氯(18.8g,0.123mol)，同时使反应混合物的温度升至37℃。将反应混合物在55℃加热1h，然后缓慢添加到用冰冷却的水(约150g)中，以将温度保持在约10℃。用50％naoh水溶液将反应混合物的ph调整到5.5。混合物用二氯甲烷萃取(4×100ml)，并将合并的萃取液减压浓缩以得到18.1g标题化合物，为固体。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

步骤b：1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈的制备

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将3-甲基-5-三氟甲基吡唑(9.3g,62mmol)和45％的氢氧化钾水溶液(7.79g,62mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)溶液冷却到5℃，并添加1-(2-氯乙酰基)-4-哌啶腈(即实施例8步骤a或a1的产物)(11.2g,60mmol)。将反应混合物在5–10℃搅拌8h，然后用水(100ml)稀释，并过滤。滤饼用水洗涤并在50℃真空烘箱中干燥，得到15g标题化合物，为固体，其包含3％的区域异构体、即1-[2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈。

¹hnmr(cdcl3)δ1.88(m,4h),2.32(s,3h),2.95(m,1h),3.7(m,4h),5.0(q,2h),6.34(s,1h)。

步骤c：1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺的制备

________________________________________________

在50℃，在配有干冰冷凝器的烧瓶中，使硫化氢气体通过1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶腈(即实施例8,步骤b的产物)(9.0g,30mmol)和二乙醇胺(3.15g,30mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液。以指形冷凝器上的冷凝为指示，当反应混合物变成硫化氢饱和的，即终止硫化氢供应。将反应混合物在50℃再搅拌30分钟。然后通过液面下的氮流将过剩的硫化氢气体冲洗到涤气器内，并逐渐添加水(70ml)。将反应混合物冷却到5℃，过滤，并用水洗涤(2×30ml)。滤饼在50℃真空烘箱中干燥，得到8.0g标题化合物，为在185–186℃熔化的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.7(m,2h),2.0(m,2h),2.29(m,3h),2.65(t,1h),3.0(m,3h),3.2(t,1h),4.0(d,1h),4.6(d,1h),4.96(d,1h),5.4(d,1h),6.35(s,1h),7.4(brs,1h),7.5(brs,1h)。

步骤d:1-[4-[4-(3',4'-二氢螺[异噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制备

________________________________________________

将1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺(即实施例8步骤c的产物)(0.5g,1.5mmol)、2-氯-1-(3',4'-二氢螺[异噁唑-5(4h),1',(2'h)-萘]-3-基)乙酮(通过与实施例7步骤c相似的方法制备)(0.4g,1.5mmol)和溴化四丁基铵(0.030g,0.10mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液在室温下搅拌过夜，然后在55–60℃加热3h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)，并减压浓缩。粗产物再通过中压液相色谱法纯化，使用50％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到260mg标题产物，即本发明的化合物，为在81–84℃熔化的浅白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.76–1.86(m,3h),2.04–2.08(m,2h),2.16–2.26(m,2h),2.32(s,3h),2.83–2.87(m,2h),2.88–2.93(m,1h),3.27–3.35(m,2h),3.48–3.65(m,2h),4.02–4.06(m,1h),4.55–4.59(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.33(s,1h),7.10–7.12(m,1h),7.19–7.21(m,2h),7.40–7.43(m,1h),7.62(s,1h)。

通过与实施例8步骤d相似的方法制备下列化合物：

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-甲基-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物15)；熔点97–100℃(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.74–1.80(m,1h),1.81(s,3h),2.14–2.20(m,2h),2.32(s,3h),2.85–2.91(m,1h),3.26–3.32(m,2h),3.52–3.62(m,2h),4.01–4.05(m,1h),4.54–4.58(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.33(s,1h),7.26–7.29(m,1h),7.35–7.38(m,2h),7.48–7.50(m,2h),7.58(s,1h)。

2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(3a,4,5,9b-四氢化萘[2,1-d]异噁唑-3-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物16)；熔点162–165℃(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.79–1.85(m,2h),2.00–2.05(m,2h),2.20–2.26(m,2h),2.33(s,3h),2.68–2.72(m,2h),2.88–2.94(m,1h),3.30–3.35(m,2h),3.92–3.98(m,1h),4.06–4.10(m,1h),4.58–4.60(m,1h),4.94–5.06(m,2h),5.58–5.60(d,1h),6.34(s,1h),7.17–7.20(m,1h),7.28–7.30(m,2h),7.47–7.49(m,1h),7.72(s,1h)。

1-[4-[4-(2,3-二氢螺[1h-茚-1,5'(4'h)-异噁唑]-3'-基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物44)；¹hnmr(cdcl3)δ1.77–1.84(m,2h),2.17–2.25(m,2h),2.33(s,3h),2.61–2.68(m,1h),2.90–2.96(m,2h),3.12–3.20(m,1h),3.31–3.35(m,2h),3.54–3.75(m,2h),4.04–4.10(m,1h),4.56–4.60(m,1h),4.94–5.04(q,2h),6.34(s,1h),7.28–7.30(m,3h),7.37–7.38(m,1h),7.64(s,1h)。

1-[4-[4-[4,5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物18)；熔点119–124℃(从乙酸甲酯/石油醚中结晶)；¹hnmr(cdcl3)δ1.76–1.82(m,2h),2.16–2.24(m,2h),2.32(s,3h),2.86–2.92(m,1h),3.28–3.34(m,2h),3.37–3.43(m,1h),3.76–3.83(m,1h),3.81(s,3h),4.03–4.06(m,1h),4.56–459(m,1h),4.94–5.04(q,2h),5.67–5.72(m,1h),6.33(s,1h),6.89–6.91(d,2h),7.31–7.33(d,2h),7.62(s,1h)。

实施例9

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-(2-吡啶基)-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物98)的制备

________________________________________________

向1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺(即实施例8步骤c的产物)(200mg,0.6mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中添加3-氯-n-羟基-2-氧代丙亚胺酰氯(即实施例7步骤b的产物)(93mg,0.6mmol)，然后添加溴化四丁基铵(15mg,0.05mmol)。将反应混合物在50℃加热4h。将反应混合物冷却并减压浓缩。向所得残余物中添加乙腈(8ml)和碳酸氢钠细粉(151mg,1.0mmol)，然后添加2-乙烯基吡啶(63mg,0.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并通过在硅胶(20g)、varianbondelute柱上的快速色谱法纯化，使用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，以得到80mg标题产物，即本发明的化合物，为黄色半固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.47–1.62(m,1h),1.70–1.85(m,1h),2.01–2.18(m,2h),2.49(s.3h),2.82(t,1h),3.20–3.42(m,2h),3.73(dd,1h),3.82(dd,1h),3.98(d,1h),4.38(d,1h),5.26(m,2h),5.80(dd,1h),6.50(s,1h),7.38(dd,1h),7.50(d,1h),7.82(t,1h),8.05(s,1h),8.60(d,1h)。

实施例10

2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物107)的制备

步骤a:n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制备

________________________________________________

向3-三氟甲基吡唑(5.0g,36mmol)、三乙胺(7.0ml,50mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中添加二甲基氨磺酰氯(5.5ml,51mmol)，并将反应混合物回流加热2天。将所得混合物冷却到环境温度并通过硅胶垫过滤，使用二氯甲烷作为洗脱液。然后将滤液减压浓缩，得到琥珀色残余物。将所得残余物溶于乙醚。将所述醚溶液用水洗涤，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到8.71g标题化合物。

¹hnmr(cdcl3)δ3.01(s,6h),6.65(s,1h),8.03(s,1h)。

步骤b：5-氯-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制备

________________________________________________

将n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即实施例10步骤a的产物)(4.0g,16mmol)的四氢呋喃(25ml)搅拌溶液冷却到–78°，然后滴加2m的正丁基锂环己烷溶液(8.6ml,17.2mmol)处理。将反应混合物再搅拌30分钟，然后滴加六氯乙烷(4.2g,18mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将反应混合物搅拌1h，温热到室温，并用水(50ml)终止反应。将所得溶液用二氯甲烷萃取，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到4.38g标题化合物。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ3.15(s,6h),6.58(s,1h)。

步骤c：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑的制备

________________________________________________

将5-氯-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即实施例10步骤b的产物)(4.38g,15.8mmol)和三氟乙酸(2.7ml,35mmol)的溶液在0℃搅拌1.5h。将反应混合物用水(15ml)稀释，并添加碳酸钠以使ph升至12。溶液用乙醚萃取，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到2.1g标题化合物。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ6.57(m,1h)。

步骤d：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的制备

________________________________________________

向5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(即实施例10步骤c的产物)(2.1g,12.3mmol)和碳酸钾(3.6g,26.0mmol)的20mln,n-二甲基甲酰胺的悬浮液中添加溴乙酸乙酯(2.1ml,18.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12h。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并干燥(mgso4)。将反应混合物真空浓缩，再通过中压液相色谱法纯化，使用0–50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到940mg标题化合物，为油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(m,3h),4.27(q,2h),4.96(m,2h),6.55(s,1h)。

步骤d1：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的替代制备

________________________________________________

向氯化铝(3.0g,22.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加三氟乙酰氯(3g,22.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，同时将反应混合物的温度保持在低于–30℃。将反应混合物在–50℃搅拌15分钟。然后在2h内向反应混合物中滴加亚乙烯基二氯(2.2g,22.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物在–50℃再搅拌2h，然后逐渐温热到室温。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到4,4-二氯-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，为油，将其不经进一步纯化直接用于下一步。

¹hnmr(cdcl3)δ5.30(s,1h)。

¹⁹fnmr(cdcl3)δ–63.6。

向肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.8g,18.1mmol)和三乙胺(9.2g,91mmol)在乙醇(20ml)和n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中的混合物内滴加粗4,4-二氯-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的二氯甲烷(20ml)溶液，同时将反应混合物的温度保持在低于10℃。在低于10℃再搅拌2h后，将反应混合物减压浓缩。残余物用乙醚稀释，并将混合物过滤。将所得滤液浓缩，得到4.34g标题化合物，为固体。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(t,3h),4.27(q,2h),4.97(s,1h),6.55(s,1h)。

¹⁹fnmr(cdcl3)–63.4。

步骤e：5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸的制备

________________________________________________

用50wt.％的氢氧化钠(0.2ml)水(0.6ml)溶液处理5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯(即实施例10步骤d或d1的产物)(218mg,0.85mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用浓盐酸水溶液处理以将ph降至1，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(mgso4)并在压力下浓缩，得到140mg标题化合物。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(dmso-d6)δ5.41(s,2h),7.09(s,1h)。

步骤f：2-[5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮的制备

________________________________________________

向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(即实施例1步骤a的产物)(1.026g,2.48mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加2m的氯化氢乙醚(4.2ml,12.6mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在60℃加热2h。将反应混合物冷却到室温并减压浓缩，得到0.710g4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶盐酸盐，为白色固体。

在室温下向5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(即实施例10步骤e的产物)(0.14g,0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加草酰氯(0.07ml,0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将所得粗5-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酰氯溶于5ml二氯甲烷，并将所得溶液在0℃滴加到上面制备的4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶盐酸盐(0.20g,0.57mmol)和三乙胺(0.40ml,2.85mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物内。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1.0n盐酸水溶液稀释。将有机层分离，用水洗涤，干燥(mgso4)，减压浓缩，并通过中压液相色谱法纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到40mg标题产物，即本发明的化合物，为在128–131℃熔化的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.81(m,2h),2.20(m,2h),2.89(m,1h),3.31(m,2h),3.46(m,1h),3.87(m,2h),4.55(m,1h),5.08(m,2h),5.75(m,1h),6.54(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.63(s,1h)。

实施例11

2-[5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮(化合物126)的制备

步骤a：5-溴-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺的制备

________________________________________________

将n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即实施例10步骤a的产物)(4.25g,17.5mmol)的四氢呋喃(50ml)搅拌溶液冷却到–78℃，然后滴加2m的正丁基锂环己烷(10.0ml,20.0mmol)溶液。将反应混合物再搅拌30分钟，然后滴加溴(1.0ml,3.1g,18.7mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，温热到室温，并用盐水(50ml)终止反应。所得溶液用乙醚萃取，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到6.77g标题化合物，为浅黄色油。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ3.15(s,6h),6.69(s,1h)。

步骤b：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑的制备

________________________________________________

将5-溴-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-磺酰胺(即实施例11步骤a的产物)(4.50g,14.0mmol)和三氟乙酸(2.0ml,26mmol)的溶液在25℃搅拌4h。反应混合物用水(20ml)稀释，并添加氢氧化钠以将ph升至12。溶液用氯仿萃取，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到2.73g标题化合物，为浅黄色油。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ6.63(m,1h)。

步骤c：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯的制备

________________________________________________

用碘乙酸乙酯(3.0ml,25.3mmol)处理5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(即实施例11,步骤b的产物)(2.73g,12.7mmol)和碳酸钾(2.0g,14.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液，并将所得混合物在95℃搅拌3h。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥(mgso4)。将反应混合物真空浓缩，再通过中压液相色谱法纯化，使用0–50％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱液，得到2.84g标题化合物，为棕色油。

¹hnmr(cdcl3)δ1.29(m,3h),4.26(q,2h),5.00(m,2h),6.64(s,1h)。

步骤d：5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸的制备

________________________________________________

用50wt.％的氢氧化钠水溶液(1.0ml)处理5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸乙酯(即实施例11步骤c的产物)(2.84g,9.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用浓盐酸水溶液处理以将ph降至1，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(mgso4)并减压浓缩，得到2.26g标题化合物，为浅棕色固体。从1-氯丁烷(20ml)中重结晶，得到0.68g标题化合物，为有光泽的浅粉色片。

¹hnmr(cdcl3)δ5.08(s,2h),6.65(s,1h)。

步骤e：2-[5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶基]乙酮的制备

________________________________________________

向5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(即实施例11步骤d的产物)(0.12g,0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加草酰氯(0.25ml,2.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将包含粗酰基氯的残余物溶于二氯甲烷(5ml)，并将所述溶液在0℃滴加到4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1-哌啶盐酸盐(即实施例10步骤f的中间体产物)(0.15g,0.43mmol)和三乙胺(0.25ml,1.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。将反应混合物温热到室温，然后在室温下搅拌过夜。然后将混合物在1.0n盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用水洗涤，干燥(mgso4，减压浓缩，并通过中压液相色谱法纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到90mg标题产物，即本发明的化合物，为无定形的固体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.84(m,2h),2.20(m,2h),2.89(m,1h),3.31(m,2h),3.46(m,1h),3.89(m,2h),4.58(m,1h),5.11(m,2h),5.75(m,1h),6.63(s,1h),7.25–7.42(m,5h),7.66(s,1h)。

实施例12

1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物3)的制备

步骤a：4,5-二氢-n,n-二甲基-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺的制备

_________________________________________________

在1h内，向2-(二甲基氨基)-n-羟基-2-氧代乙亚胺酰氯(oxoethanimidoylchloride)(根据e.raleigh,美国专利3557089的方法制备)(6.0g,40mmol)、苯乙烯(6.0g,60mmol)的甲苯(15ml)溶液中添加碳酸氢钾(5.0g,50mmol)的水(25ml)溶液，同时将反应温度保持在7-10℃。反应混合物用10ml甲苯稀释，再搅拌10分钟。将有机层分离并用水洗涤。将有机层减压浓缩，直到没有剩下苯乙烯为止，得到8.7g标题化合物，为浅黄色油。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

¹hnmr(cdcl3)δ3.08(s,3h),3.32(s,3h),3.35(dd,1h),3.71(dd,1h),5.65(dd,1h),7.35(m,5h)。

步骤b：4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑甲酸的制备

________________________________________________

在30分钟内，向4,5-二氢-n,n-二甲基-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺(即实施例12步骤a的产物)(60.0g,275mmol)的甲醇(300ml)溶液中滴加氢氧化钠水溶液(44g50wt.％的naoh在50ml水中的水溶液)，同时将反应混合物的温度保持在45℃。将反应混合物冷却到室温并搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，并用200ml水处理。使用浓盐酸将反应混合物的ph调整到约1.0。将粗产物萃取到乙酸乙酯(200ml)中。将乙酸乙酯溶液减压浓缩，并用己烷研磨残余物。将所得沉淀物过滤，用己烷洗涤(2×20ml)，并真空干燥，得到46.5g标题化合物，为固体。

¹hnmr(cdcl3)δ3.25(dd,1h),3.75(dd,1h),5.85(dd,1h),7.35(m,5h),8.1(brs,1h)。

步骤c：(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑甲酸的辛可宁盐的制备

________________________________________________

将外消旋4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑甲酸(即实施例12步骤b的产物)(9.5g,50mmol)在甲醇(70ml)中的混合物加热到55℃，并在20分钟内添加辛可宁(包含约15％二氢辛可宁,14.5g,50mmol)，同时将反应混合物的温度保持在53-57℃。将反应混合物在60分钟内冷却到室温，然后在30分钟内滴加水(35ml)。将所得浆料冷却到10℃并过滤。滤饼用10ml25％的甲醇水溶液洗涤两次并风干，得到8.52g标题化合物，为固体。在daicelodhplc柱上使用手性高效液相色谱法(hplc)分析，测定产物的非对映异构体比率为约99:1。

¹hnmr(cdcl3)δ3.25(dd,1h),3.75(dd,1h),5.85(dd,1h),7.35(m,5h),8.1(brs,1h)。

步骤d：(5r)-4,5-二氢-n,n-二甲基-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺的制备

________________________________________________

将(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑甲酸的辛可宁盐(即实施例12步骤c的产物)(98％非对映异构体过量，16.5g,34.3mmol)在1n盐酸(90ml)、环己烷(100ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中制浆。在所有固体溶解后，分离各相，有机层用盐水(20ml)洗涤并减压浓缩，得到5.6g白色固体。在室温下，向所得游离酸(5.0g,26.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中添加n,n-二甲基甲酰胺(1滴)，然后添加亚硫酰氯(4.25g,35.7mmol)。然后将反应混合物回流加热3h。将所得混合物冷却并减压浓缩。将包含粗酰基氯的残余物溶于乙酸乙酯(25ml)，并将该溶液分批添加到二甲胺在四氢呋喃中的预冷(5℃)混合物(29ml的2.0m溶液)内，同时将混合物的温度保持在5–10℃。当添加完成时，将反应混合物减压浓缩，并用水(50ml)稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并抽干过夜，得到4.1g标题化合物，为在59–61℃熔化的浅褐色固体。该化合物具有足够的纯度以用于后续反应。

步骤e：2-溴-1-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]乙酮的制备

_______________________________________________

将(5r)-4,5-二氢-n,n-二甲基-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺(即实施例12步骤d的产物)(3.5g,16.0mmol)在四氢呋喃(5ml)和甲苯(10ml)的混合物中的溶液冷却到–15℃，并在–15℃，在1h内添加溴化甲基镁(3.0m的四氢呋喃溶液，8.8ml,26.4mmol)。然后将反应混合物倒在20g浓盐酸和80g冰的混合物上，并分离有机相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并的萃取物用盐水(40ml)洗涤并减压浓缩，得到3.2g1-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]乙酮。

¹hnmr(cdcl3)δ2.55(s,3h),3.17(dd,1h),3.54(dd,1h),5.75(dd,1h),7.35(m,5h)。

将1-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]乙酮(3.2g,16.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)，并在30分钟内添加溴(2.13g,13.3mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液，同时将反应混合物的温度保持在约30℃。用水(10ml)稀释反应混合物，将有机层减压浓缩并通过中压液相色谱法纯化，使用35％的二氯甲烷己烷溶液作为洗脱液，得到2.6g标题化合物，为在31–33℃熔化的白色固体。

¹hnmr(cdcl3)δ3.20(dd,1h),3.60(dd,1h),4.49(s,2h),5.80(dd,1h),7.35(m,5h)。

步骤e1：2-溴-1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮的替代制备

_______________________________________________

在1h内，向4,5-二氢-n,n-二甲基-5-苯基-3-异噁甲唑酰胺(即实施例12步骤a的产物)(17g,78.0mmol)在四氢呋喃(20ml)和甲苯(80ml)的混合物中的溶液添加溴化甲基镁(3.0m的甲氢呋喃溶液，28ml,84mmol)，同时将反应温度保持在–10至–15℃。将反应混合物倒在浓盐酸(20g)和冰(80g)的混合物上，并分离有机相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(40ml)洗涤并减压浓缩，得到14.4g1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮，为浅黄色的油。

¹hnmr(cdcl3)δ2.55(s,3h),3.17(dd,1h),3.54(dd,1h),5.75(dd,1h),7.35(m,5h)。

将1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮(11.5g,60mmol)溶于乙酸乙酯(45ml)，并在30分钟内添加溴(9.6g,60.0mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液，同时将反应混合物的温度保持在约30℃。在1h后，将反应混合物用水(10ml)稀释，并将有机层减压浓缩，得到16.7g微红色的油，其包含约10％的起始甲基酮和～10％的二溴化的酮。

¹hnmr(cdcl3)δ3.20(dd,1h),3.60(dd,1h),4.49(s,2h),5.80(dd,1h),7.35(m,5h)。

步骤f：1-[4-[4-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制备

_______________________________________________

将1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代酰胺(即实施例8步骤c的产物)(1.7g,5.0mmol)和2-溴-1-[(5r)-4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基]乙酮(即实施例12步骤e或e1的产物)(1.35g,5mmol)在乙醇(15ml)中的混合物在50℃加热30分钟。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到标题产物，即本发明的化合物，为浅黄色的胶。高效液相色谱法(hplc)分析显示所述标题产物为约95％纯并包含约98％对映异构体过量的(r)-对映异构体。

¹hnmr(cdcl3)δ1.8(m,2h),2.2(m,2h),2.32(s,3h),2.9(m,1h),3.3(m,2h),3.42(dd,1h),3.82(dd,1h),4.05(m,1h),4.6(m,1h),5.0(q,2h),5.78(dd,1h),6.35(s,1h),7.4(m,5h),7.62(s,1h)。

实施例13

1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-3,6-二氢-1(2h)-吡啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮(化合物217)的制备

步骤a；4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]吡啶的制备

________________________________________________

在室温下向硫代异烟酰胺(0.5g,3.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)溶液中添加2-氯-1-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)乙酮(0.807g,3.6mmol)。然后将反应混合物加热到100℃保持3h。然后将反应混合物冷却到室温，用水(100ml)终止反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。反应混合物用水(50ml)和盐水(50ml)稀释，将有机层减压浓缩并通过中压液相色谱法纯化，使用2％的甲醇氯仿溶液作为洗脱液，得到0.7g标题化合物，为棕色固体。

¹hnmr(cdcl3)3.5(m,1h),3.9(m,1h),5.8(m,1h),7.35(m,5h),8.16(s,1h),8.3(d,2h),8.8(d,2h)。

步骤b：4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氢-1-(苯甲基)吡啶的制备

_______________________________________________

向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]吡啶(即实施例13步骤a的产物)(0.60g,1.95mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加苄基溴(0.670g,3.90mmol)，并将反应混合物加热到100℃保持12h。然后将反应混合物冷却到室温。将沉淀出来的固体过滤并干燥。将所述固体溶于甲醇(10ml)，并分批添加硼氢化钠(0.072g,1.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水(50ml)稀释，用1.5n盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层分离，用盐水(25ml)洗涤并减压浓缩。残余物通过中压液相色谱法纯化，使用3％甲的醇氯仿溶液作为洗脱液，得到0.4g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)3.03–3.1(m,2h),3.4–3.6(m,4h),3.8–4.0(m,2h),4.25–4.32(m,2h),5.76–5.79(m,1h),6.47(s,1h),7.34–7.48(m,10h),7.72(s,1h)。

步骤c：4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备

________________________________________________

向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氢-1-(苯甲基)吡啶(即实施例13步骤b的产物)(0.400g,0.99mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.286g,1.99mmol)，并将反应混合物加热到80℃保持5h。将反应混合物冷却到室温并减压浓缩。向残余物中添加甲醇(10ml)，将所得混合物加热到60℃保持1h，冷却到室温，并减压浓缩。残余物用50％石油醚的乙酸乙酯溶液研磨，将形成的固体过滤并干燥，得到0.25g标题化合物，为白色固体。

¹hnmr(dmso-d6)2.50–2.55(m,2h),3.31–3.39(m,3h),3.86–3.91(m,3h),5.73–5.78(m,1h),6.67(s,1h),7.34–7.39(m,5h),7.68(s,1h),9.47(s,2h)。

步骤d：1-[4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-3,6-二氢-1(2h)-吡啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙酮的制备

________________________________________________

在室温下向4-[4-(4,5-二氢-5-苯基-3-异噁唑基)-2-噻唑基]-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(即实施例13步骤c的产物)(0.250g,0.720mmol)和5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-乙酸(0.150g,0.720mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加n-(3-二甲基氨基丙基l)-n’-乙基碳二亚胺(0.138g,0.720mmol)、1-羟基苯并三唑(0.024g,0.177mmol)和三乙胺(0.145g,1.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层分离，用水洗涤，干燥(na2so4)，减压浓缩并通过中压液相色谱法纯化，使用3％的甲醇氯仿溶液作为洗脱液，得到200mg标题产物，即本发明的化合物，为白色固体。

¹hnmr(cdcl3)2.3(s,3h),2.71–2.75(m,2h),3.42–3.46(m,1h),3.74–3.88(m,3h),4.24–4.27(m,2h),5.02(s,2h),5.71–5.76(m,1h),6.32(s,1h),6.57(s,1h),7.3–7.38(m,5h),7.64(s,1h)。

通过本文上述方法，连同本领域已知的方法，可以制备下列表1a至8的化合物。在下表中使用下列简写：t指叔，s指仲，n指正，i指异，c指环，ac指乙酰基，me指甲基，et指乙基，pr指丙基(即正丙基)，i-pr指异丙基，c-pr指环丙基，bu指丁基，pen指戊基(pentyl)，hex指己基，am指戊基(amyl)，cn指氰基。破折号(–)指没有取代基。

本发明包括但不限于下列示例种类。

表1a

表1b

表2*

*该表化合物中j、r⁵、q、r⁷和r¹²的定义如上面实施方案中展示3和4中所定义。(r⁵)x栏的破折号“–”指j上没有取代。每个z²和q栏中的破折号指没有z²q取代基作为r⁵与j相连。(r⁷)p和/或r¹²栏中的破折号指q上没有取代。

**j取向指z¹和z²(或者当z²不存在时，为另一个r⁵)在环j上的连接点。第一个数字指z¹连接到j上的环位置，第二个数字指z²连接到j上的环位置，或者当z²不存在时，指(r⁵)x下所列取代基连接到j上的环位置。

[注释1]：r⁵和r⁷结合起来以形成j-29的4位与q-45的2位之间的ch2ch2桥。

[注释2]：r⁵和r⁷结合起来以形成j-29的4位与q-45的2位之间的ch2桥。

[注释3]：r⁵和r⁷结合起来以形成j-26的4位与q-45的2位之间的ch2ch2桥。

[注释4]：r⁵和r⁷结合起来以形成j-3的1位与q-45的2位之间的ch2ch2桥。

表3*

*该表的化合物中x、g、r^3a和r^11a的定义如发明概述和上面实施方案的展示2中所定义。

(r²)n栏的破折号“-”表示没有取代基。

表4*

*该表化合物中g和j的定义如上面实施方案的展示2和3中所定义。(r⁵)y栏指展示3中j基团上所示的取代基(r⁵)x，而不是该表前面的结构中所示的由r^7a取代的苯环。r^7a可以选自h(指苯环上没有取代)以及r⁷定义的取代基。(r⁵)y栏的破折号“-”指除了由r^7a取代的苯环外j上没有取代。

**g中的r^3a取代基是h。***括号内的数字指环j上的连接点。第一个数字是环g的连接点；第二个数字是苯环的连接点。

表5

其中j是j-29-1至j-29-57之一(如上面展示a所示)。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2,5-二氯苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2-氯-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2,5-二甲基苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-1。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3，5-二甲基吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-二甲基吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-二氯吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-二溴吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-氯-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3,5-双(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3,5-双(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3,5-双(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3,5-双(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-氯-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是3-溴-5-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-1。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-1。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x¹；g*是g-2。

r¹是5-二氟甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基；x是x²；g*是g-2。

上面的表5鉴别了包含选自j-29-1至j-29-57的j基团的特定化合物(即j-29的具体例子)。由于j-29-1至j-29-57中许多包含手性中心，因此这些j基团以特定的对映异构体构型例示，它们在某些情况下可以提供最大的杀真菌活性。本领域技术人员立即意识到所列的各个化合物的对映体(即相反的对映异构体)，而且还理解所述对映异构体可以作为纯对映异构体存在或存在于富集了一种对映异构体的混合物中或存在于外消旋混合物中。

**g中的r^3a取代基是h。

表6

表7

表8

其中j¹是j-29-1至j-29-58之一(如上面展示a所示)。

上面的表8鉴定了包含选自j-29-1至j-29-58的j¹基团的特定化合物。由于j-29-1至j-29-58的许多包含手性中心，因此这些j¹基团以特定的对映异构体构型例示，它们在某些情况下可以为式1的化合物提供最大的杀真菌活性。本领域技术人员立刻意识到所列各个化合物的对映体(即相反的对映异构体)，而且还理解所述对映异构体可以作为纯对映异构体存在或者存在于富集了一种对映异构体的混合物中或者外消旋混合物中。

制剂/效用

本发明式1的化合物通常会作为杀真菌活性成分，与选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的用作载体的至少一种附加组分一起用在组合物(即制剂)中。还可以使用式1条件(a)范围以外的化合物。选择剂型或组合物成分要与活性成分的物理性质、施用方式和环境因素如土壤类型、湿度和温度相一致。

有用的制剂包括液体和固体组合物两者。液体组合物包括溶液剂(包括乳油(emulsifiableconcentrates))、混悬剂、乳剂(包括微乳剂和/或悬乳剂(suspoemulsions))等，它们可以任选地被稠化成凝胶。含水液体组合物的一般类型是可溶液剂、悬浮剂、微胶囊悬浮剂、浓乳剂(concentratedemulsion)、微乳剂和悬乳剂。非水液体组合物的一般类型是乳油、微乳油、可分散性浓液剂和可分散油剂(oildispersion)。

固体组合物的一般类型是粉剂、散剂、颗粒剂、小丸、丸剂、锭剂、片剂、填充膜剂(filledfilms)(包括种衣剂)等，它们可以是水可分散性的(“可湿性的”)或水溶性的。由成膜溶液或流动剂悬浮液成的膜和包衣对于种子处理特别有用。可以将活性成分(微)胶囊化并进一步形成混悬剂或固体制剂；或者可以将活性成分的整个制剂胶囊化(或“包衣”)。胶囊化可以控制或延迟所述活性成分的释放。可乳化颗粒剂结合了乳油制剂和干颗粒制剂两者的优点。高强度组合物主要用作进一步制剂的中间体。

可喷洒的制剂通常在喷洒之前在适宜的介质中分散(extend)。将这些液体和固体制剂配制成以易于在喷洒介质(通常为水)中稀释。喷洒体积可以为每公顷约一至几千升，但更通常为每公顷约十至几百升。可喷洒的制剂可以与水或其它适合的介质罐装混合，用于通过空中或地面施用进行叶处理，或者施用于植物的生长介质。液体和干制剂可以按计量直接加入滴灌系统中，或者在种植过程中按计量加入犁沟中。液体和固体制剂可以在种植前施用到植物种子上作为种子处理，以保护发育中的根和其它地下植物部分和/或通过全身摄取保护叶子。

制剂通常会含有有效量的活性成分、稀释剂和表面活性剂，它们在如下的大致范围内，其总和为100重量％。

固体稀释剂包括，例如，粘土如膨润土、蒙脱石、绿坡缕石和高岭土，石膏，纤维素，二氧化钛，氧化锌，淀粉，糊精，糖(如乳糖、蔗糖)，二氧化硅，滑石，云母，硅藻土，脲，碳酸钙，碳酸钠和碳酸氢钠，和硫酸钠。典型的固体稀释剂描述于watkins等人,handbookofinsecticidedustdiluentsandcarriers,2nded.,dorlandbooks,caldwell,newjersey中。

液体稀释剂包括，例如，水、n,n-二甲基烷酰胺(例如n,n-二甲基甲酰胺)、苧烯、二甲基亚砜、n-环烷基吡咯烷酮(例如n-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚丁酯、石蜡(例如石蜡油、正链烷、异链烷)、烷基苯、烷基萘、丙三醇、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、三醋精、芳烃、脱芳构化的脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮如环己酮、2-庚酮、异佛乐酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙酸酯如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三酯和乙酸异冰片酯、其它酯如烷基化的乳酸酯、二元酸酯和γ-丁内酯、和醇，所述醇可以是直链的、支链的、饱和的或不饱和的，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、正癸醇、异癸醇、异十八醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇。液体稀释剂还包括饱和和不饱和脂肪酸(通常为c6–c22)的甘油酯，例如植物种子和果实油(例如橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米(玉蜀黍)油、花生油、葵花油、葡萄籽油、红花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰子油和棕榈仁油)、动物来源的脂肪(例如牛油、猪油、猪脂、鱼肝油、鱼油)及它们的混合物。液体稀释剂还包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)的脂肪酸，其中脂肪酸可以通过水解植物和动物来源的甘油酯而获得，并可以通过蒸馏而纯化。典型的液体稀释剂描述于marsden,solventsguide,第2版,interscience,newyork,1950中。

本发明的固体和液体组合物通常包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以归类为非离子型、阴离子型或阳离子型。可用于本发明的非离子型表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基化物，例如基于天然和合成醇(其可以是支链或直链的)并由醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、链烷醇酰胺和乙氧基化的链烷醇酰胺；烷氧基化的甘油三酯，例如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基酚烷氧基化物，如辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、二壬基酚乙氧基化物和十二烷基酚乙氧基化物(由苯酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；由环氧乙烷或环氧丙烷制备的嵌段聚合物和其中末端嵌段由环氧丙烷制备的翻转嵌段聚合物；乙氧基化的脂肪酸；乙氧基化的脂肪酯和油；乙氧基化的甲酯；乙氧基化的三苯乙烯基酚(包括由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、聚乙氧基化物酯如聚乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化的山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙氧基化的甘油脂肪酸酯；其它脱水山梨糖醇衍生物如脱水山梨糖醇酯；聚合表面活性剂如无规共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳形聚合物和星形聚合物；聚乙二醇(pegs)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性剂；和糖衍生物如蔗糖酯、烷基聚糖苷和烷基多糖。

有用的阴离子型表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸及其盐；羧化的醇或烷基酚乙氧基化物；二苯基磺酸盐衍生物；木质素和木质素衍生物如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸盐；磷酸酯如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和苯乙烯基酚乙氧基化物的磷酸酯；基于蛋白质的表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基酚醚硫酸盐；油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化的烷基酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化的醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐，如n,n-烷基牛磺酸盐；苯、枯烯、甲苯、二甲苯、和十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；缩合萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；分馏石油的磺酸盐；磺化琥珀酰胺酸盐；和磺基琥珀酸盐及其衍生物，如二烷基磺基琥珀酸盐。

有用的阳离子型表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化的酰胺；胺，如n-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺、和乙氧基化的胺、乙氧基化的二胺和丙氧基化的胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；胺盐，如乙酸胺和二胺盐；季铵盐，如季盐、乙氧基化的季盐和二季盐；和胺氧化物，如烷基二甲基胺氧化物和双(2-羟乙基)-烷基胺氧化物。

本发明组合物还可以使用非离子型和阴离子型表面活性剂的混合物或非离子型和阳离子型表面活性剂的混合物。非离子型、阴离子型和阳离子型表面活性剂及其推荐用途公开于各种出版参考文献中，包括mccutcheon’semulsifiersanddetergents,annualamericanandinternationaleditionspublishedbymccutcheon’sdivision,themanufacturingconfectionerpublishingco.；siselyandwood,encyclopediaofsurfaceactiveagents,chemicalpubl.co.,inc.,newyork,1964；anda.s.davidsonandb.milwidsky,syntheticdetergents,seventhedition,johnwileyandsons,newyork,1987。

本发明的组合物还可含有本领域技术人员熟知的作为制剂助剂的制剂辅剂和添加剂(其中一些被认为也可以作为固体稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂)。这些制剂辅剂和添加剂可以控制：ph(缓冲剂)、在加工过程中起泡(消泡剂如聚有机硅氧烷(例如416))、活性成分的沉降(助悬剂)、粘度(触变增稠剂)、容器内的微生物生长(抗微生物剂)、产物冷冻(防冻剂)、颜色(染料/色素分散体(例如colorantred))、洗去(成膜剂或粘合剂)、蒸发(蒸发阻滞剂)、和其它制剂属性。成膜剂包括，例如，聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蜡。制剂辅剂和添加剂的实例包括在mccutcheon’svolume2:functionalmaterials,annualinternationalandnorthamericaneditionspublishedbymccutcheon’sdivision,themanufacturingconfectionerpublishingco.；和pct公布wo03/024222中所列的那些。

溶液剂(包括乳油)可通过简单地混合所述成分来制备。如果希望用作乳油的液体组合物的溶剂为水不混溶的，则通常添加乳化剂以在用水稀释时乳化所述包含活性成分的溶剂。可以使用介质研磨机湿法研磨粒径至多2000μm的活性成分浆料，以获得平均直径低于3μm的粒子。含水浆料可以被制成最终的悬浮浓缩物(参见例如u.s.3,060,084)或通过喷雾干燥进一步加工以形成水分散性颗粒剂。干制剂通常需要干法研磨加工，这产生2-10μm的平均粒径。粉剂和散剂可通过掺和且通常研磨(例如用锤磨或流能磨)来制备。颗粒剂和丸剂可通过将活性物质喷洒在预制的颗粒载体上或通过附聚技术制备。参见browning,“agglomeration”,chemicalengineering,december4,1967,pp147–48,perry’schemicalengineer’shandbook,4thed.,mcgraw-hill,newyork,1963,8–57页及其后各页，以及wo91/13546。丸剂可以如u.s.4,172,714中所述制备。水分散性颗粒剂和水溶性颗粒剂可以如u.s.4,144,050、u.s.3,920,442和de3,246,493中教导制备。片剂可以如u.s.5,180,587、u.s.5,232,701和u.s.5,208,030中教导制备。膜剂可以如gb2,095,558和u.s.3,299,566中教导制备。

关于制剂技术的更多信息参见t.s.woods,“theformulator’stoolbox–productformsformodernagriculture”,pesticidechemistryandbioscience,thefood–environmentchallenge,t.brooks和t.r.roberts,eds.,proceedingsofthe9^thinternationalcongressonpesticidechemistry,theroyalsocietyofchemistry,cambridge,1999,pp.120–133。还参见u.s.3,235,361第6栏第16行至第7栏第19行和实施例10-41；u.s.3,309,192第5列第43行至第7列第62行和实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；u.s.2,891,855第3列第66行至第5列第17行和实施例1-4；klingman,weedcontrolasascience,johnwiley和sons,inc.,newyork,1961,pp81-96；hance等人,weedcontrolhandbook,8thed.,blackwellscientificpublications,oxford,1989；和developmentsinformulationtechnology,pjbpublications,richmond,uk,2000。

在以下实施例中，全部百分比都是重量百分比，且全部制剂都以常规方式制备。化合物编号是指在索引表a中的化合物。

实施例a

高强度浓缩物

化合物198.5％

硅补强剂0.5％

合成无定形精制二氧化硅1.0％。

实施例b

可湿性散剂

实施例c

颗粒剂

化合物1610.0％

绿坡缕石颗粒(低挥发性物质，

0.71/0.30mm；u.s.s.25–50号筛)90.0％。

实施例d

水悬浮剂(aqueoussuspension)

实施例e

挤出丸剂

实施例f

微乳剂

实施例g

乳油

化合物110.0％

c8–c10脂肪酸甲酯70.0％

聚氧乙烯山梨糖醇六油酸酯20.0％。

本发明式1的化合物可用作植物病害防治剂。本发明因此还包括用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，所述方法包括向要保护的植物或其部分、或向要保护的植物种子施用有效量的本发明化合物或包含所述化合物的杀真菌组合物。根据本发明，式1条件(a)范围以外的化合物和包含它们的杀真菌组合物也可以用于防治植物病害。本发明的化合物和/或组合物为由担子菌纲、子囊菌门、卵菌纲和半知菌纲的广谱真菌植物病原体引起的病害提供防治。它们有效地防治广谱植物病害，尤其是观赏植物、草皮、蔬菜、大田、谷物和水果作物的叶病原体。这些病原体包括：卵菌纲，包括包括疫霉属(phytophthora)病害，例如马铃薯晚疫病菌(phytophthorainfestans)、大豆疫霉病菌(phytophthoramegasperma)、寄生疫霉(phytophthoraparasitica)、樟疫霉(phytophthoracinnamomi)和辣椒疫霉(phytophthoracapsici)，腐霉菌属病害例如瓜果腐霉菌(pythiumaphanidermatum)，和霜霉科病害例如葡萄霜霉菌(plasmoparaviticola)、霜霉属(peronosporaspp.)(包括烟草霜霉菌(peronosporatabacina)和寄生霜霉(peronosporaparasitica))、假霜霉属(pseudoperonosporaspp.)(包括黄瓜霜霉病菌(pseudoperonosporacubensis))和莴苣霜霉菌(bremialactucae)；子囊菌，包括链格孢属(alternaria)病害例如番茄早疫病菌(alternariasolani)和芸苔链格孢(alternariabrassicae)，球座菌属(guignardia)病害例如葡萄球座菌(guignardiabidwell)，黑星菌属(venturia)病害例如苹果黑星病菌(venturiainaequalis)，壳针孢属(septoria)病害例如颖枯壳针孢(septorianodorum)和小麦叶枯病病菌(septoriatritici),白粉菌病害例如白粉菌属(erysiphespp.)(包括禾布氏白粉菌(erysiphegraminis)和红三叶草白粉病菌(erysiphepolygoni))、葡萄白粉病菌(uncinulanecatur)、黄瓜白粉病菌(sphaerothecafuligena)和苹果白粉病菌(podosphaeraleucotricha)、小麦基腐病菌(pseudocercosporellaherpotrichoides)，葡萄孢属(botrytis)病害例如灰葡萄孢(botrytiscinerea)、桃褐腐病菌(moniliniafructicola)，核盘菌属(sclerotinia)病害例如油菜菌核病菌(sclerotiniasclerotiorum)、稻瘟菌(magnaporthegrisea)、葡萄拟茎点霉(phomopsisviticola)，长蠕孢属(helminthosporium)病害例如小麦黄斑病菌(helminthosporiumtriticirepentis)、大麦网斑病菌(pyrenophorateres)，炭疽病例如小丛壳属(glomerella)或毛盘孢属(colletotrichumspp.)(例如禾生炭疽菌(colletotrichumgraminicola)和黄瓜炭疽病菌(colletotrichumorbiculare))和禾项囊壳(gaeumannomycesgraminis)；担子菌,包括由柄锈菌属(pucciniaspp.)(例如小麦叶锈病菌(pucciniarecondite)、小麦条锈菌(pucciniastriiformis)、大麦柄锈菌(pucciniahordei)、禾柄锈菌(pucciniagraminis)和落花生柄锈菌(pucciniaarachidis))、咖啡驼孢锈菌(hemileiavastatrix)和大豆锈菌(phakopsorapachyrhizi)引起的锈病；其他病原体包括丝核菌属(rhizoctoniaspp.)(例如立枯丝核菌(rhizoctoniasolani))；镰刀菌属(fusarium)病害例如粉红镰刀菌(fusariumroseum)、禾谷镰刀菌(fusariumgraminearum)和禾谷镰刀菌(fusariumoxysporum)；黄萎病菌(verticilliumdahliae)；白绢病菌(sclerotiumrolfsii)；大麦云纹斑病菌(rynchosporiumsecalis)；落花生短胖孢(cercosporidiumpersonatum)、花生褐斑病菌(cercosporaarachidicola)和甜菜褐斑病菌(cercosporabeticola)；以及与这些病原体密切相关的其他属和种。除了它们的杀真菌活性之外，所述组合物或组合还具有抗细菌(如解淀粉欧文氏菌(erwiniaamylovora)、野油菜黄单胞菌(xanthomonascampestris)、丁香假单胞菌(pseudomonassyringae)和其他相关的种)的活性。值得注意的是所提供的对由子囊菌纲和卵菌纲引起的病害的防治。特别值得注意的是所提供的对由卵菌纲引起的病害的防治。

植物病害的防治通常这样实现：在感染前或者感染后，向要保护的植物部分如根、茎、叶、果实、种子、根茎或鳞茎、或者向要保护的植物生长的介质(土壤或沙土)施用有效量的本发明化合物。所述化合物也可以施用到种子上以保护种子和正从种子中长出的幼苗。所述化合物也可以通过灌溉水施用以治疗植物。

这些化合物的施用比率可受到许多环境因素的影响并应当在实际使用条件下确定。通常当以小于约1g/ha至约5000g/ha的活性成分比率治疗时，可以保护叶子。通常当以约0.1至约10g/千克种子的比率处理种子时，可以保护种子和幼苗。

本发明的化合物还可以与一种或多种其它杀虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、生长调节剂、化学绝育剂、化学信息素、驱虫剂、诱虫剂、信息素、取食刺激剂或其他生物活性化合物混合，以形成多组分农药，所述农药提供更广谱的农业保护。可以与本发明的化合物一起配制的这种农业保护剂的例子为：杀虫剂如阿维菌素、乙酰甲胺磷、啶虫脒、amidoflumet(s-1955)、齐墩螨素、印楝素、保棉磷、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole,dpx-e2y45)、虫螨腈、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、环虫酰肼、噻虫胺、丁氟螨酯(cyflumetofen)、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、狄氏剂、除虫脲、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、乐果、呋虫胺、苯虫醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、s-氰戊菊酯、乙虫腈(ethiprole)、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺(flonicamid)、氟虫双酰胺(flubendiamide)、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(ur-50701)、氟虫脲、地虫硫磷(fonophos)、氯虫酰肼、氟铃脲、伏蚁腙、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氰氟虫腙(metaflumizone)、四聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多威、烯虫酯、甲氧滴滴涕、甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、甲氧虫酰肼、久效磷、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、氟酰脲、多氟脲(noviflumuron,xde-007)、杀线威、对硫磷、甲基对硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯(profluthrin)、吡蚜酮、pyrafluprole、除虫菊素、三氟甲吡醚(pyridalyl)、pyrifluquinazon、pyriprole、吡丙醚、鱼藤酮、鱼尼汀、spinetoram、多杀菌素、螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen,bsn2060)、螺虫乙酯(spirotetramat)、硫丙磷、虫酰肼、氟苯脲、七氟菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、噻虫啉、噻虫嗪、硫双威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫和杀铃脲；杀真菌剂，例如活化酯、aldimorph、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、敌菌灵、阿扎康唑、腈嘧菌酯、苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、异丙基苯噻菌胺、乐杀螨、联苯、联苯三唑醇、bixafen、杀稻瘟菌素-s、波尔多液(三碱基硫酸铜)、啶酰菌胺(boscalid/nicobifen)、糠菌唑、磺嘧菌灵、丁硫丹、萎锈灵、环丙酰菌胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、百菌清、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、乙菌利、克霉唑、氧氯化铜、铜盐如硫酸铜和氢氧化铜、氰霜唑、环氟菌胺(cyflufenamid)、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺、苯氟磺胺、双氯氰菌胺、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、氟嘧菌胺、二甲嘧酚、n-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺、烯酰吗啉、醚菌胺(dimoxystrobin)、烯唑醇、烯唑醇-m、消螨普、discostrobin、二噻农、十二环吗啉、多果定、益康唑、敌瘟磷、烯肟菌酯(enestroburin)、氟环唑(epoxiconazole)、乙环唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、土菌灵(ethridiazole)、噁唑酮菌、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、异丙菌胺(fencaramid)、甲呋酰胺、环酰菌胺、氰菌胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、三苯基乙酸锡、毒菌锡、福美铁、ferfurazoate、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟吗啉、氟吡菌胺、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、麦穗宁、呋霜灵、呋吡唑灵(furametapyr)、己唑醇、恶霉灵、双胍辛胺、抑霉唑、亚胺唑、培福朗、iodicarb、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、异丙菌胺、异康唑、稻瘟灵、isotianil、春雷霉素、醚菌酯、代森锰锌、双炔酰菌胺、代森锰、mapanipyrin、精甲霜灵(mefenoxam)、灭锈胺、meptyldinocap、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、代森联、苯氧菌胺(metominostrobin)、嘧菌胺、代森联、苯菌酮(metrafenone)、咪康唑、腈菌唑、田安甲胂铁(甲基胂酸铁)、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺(orysastrobin)、恶霜灵、喹菌酮、恶咪唑、氧化萎锈灵、土霉素、多效唑、戊菌唑、戊菌隆、吡噻菌胺(penthiopyrad)、perfurazoate、膦酸、四氯苯酞、picobenzamid、啶氧菌酯(picoxystrobin)、病花灵、多抗菌素、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、腐霉利、霜霉威、霜霉威盐酸盐、丙环唑、丙森锌、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、定菌磷(pryazophos)、pyribencarb、啶斑肟、嘧霉胺、啶斑肟、吡咯尼群(pyrolnitrine)、咯喹酮、唑喹菌酮、苯氧喹啉、五氯硝基苯、硅噻菌胺(silthiofam)、硅氟唑、螺噁茂胺、链霉素、硫磺、戊唑醇、techrazene、叶枯酞、四氯硝基苯、特比萘芬、四氟醚唑、噻菌灵、噻氟菌胺、硫菌灵、甲基硫菌灵、福美双、噻酰菌胺(tiadinil)、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、咪唑嗪、三环唑、十三吗啉、氟菌唑、trimoprhamidetricyclazole、肟菌酯、嗪氨灵、灭菌唑、烯效唑、有效霉素、乙烯菌核利、代森锌、福美锌和苯酰菌胺；杀线虫剂如涕灭威、涕灭砜威、苯线磷、imicyafos和杀线威；杀菌剂如链霉素；杀螨剂如双甲脒、灭螨猛、乙酯杀螨醇、cyenopyrafen、三环锡、三氯杀螨醇、遍地克、乙螨唑、喹螨醚、苯丁锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、炔螨特、哒螨灵和吡螨胺；和生物制剂，如苏云金芽孢杆菌(bacillusthuringiensis)、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、杆状病毒以及昆虫致病性细菌、真菌和病毒。以上所列的各种商业上可获得的化合物可见于thepesticidemanual,thirteenthedition,c.d.s.thomlin,ed.,britishcropprotectioncouncil,2003。对于使用一种或多种这些不同混合组分的实施方案，这些不同混合组分(总计)与式1的化合物的重量比通常为约1:100至约3000:1。值得注意的是约1:30至约300:1的重量比(例如约1:1至约30:1的比例)。很明显，包含这些其他组分可能使病害防治谱扩大至超过单独的式1的化合物的防治谱。

在一种混合物实施方案中，包含式1化合物的固体组合物的颗粒与包含另一种农业保护剂的固体组合物的颗粒混合。这些颗粒混合物可以依照pct专利公布wo94/24861的常规颗粒混合物的公开或者更优选依照us专利6,022,552的均匀颗粒混合物的教导。

值得注意的是式1的化合物与至少一种其他杀真菌剂的组合(例如为组合物的形式)。特别值得注意的是其中所述其他杀真菌剂具有与式1的化合物不同的作用位点的组合。在某些情况下，与具有相似的防治谱但作用位点不同的其他杀真菌剂的组合对于耐药性治理特别有利。特别值得注意的是其中除式1化合物外还包含至少一种选自下列的化合物的组合物：(1)亚烷基双(二硫代氨基甲酸酯)杀真菌剂；(2)霜脲氰；(3)苯基酰胺(phenylamide)杀真菌剂；(4)嘧啶酮杀真菌剂；(5)百菌清；(6)作用于真菌线粒体呼吸电子传递位点的复合物ii的酰胺；(7)苯氧喹啉；(8)苯菌酮；(9)环氟菌胺；(10)嘧菌环胺；(11)铜化合物；(12)邻苯二甲酰胺杀真菌剂；(13)三乙膦酸铝；(14)苯并咪唑杀真菌剂；(15)氰霜唑；(16)氟啶胺；(17)异丙菌胺；(18)霜霉威；(19)有效霉素；(20)二氯苯基二羧酰亚胺杀真菌剂；(21)苯酰菌胺；(22)氟吡菌胺；(23)双炔酰菌胺；(24)作用于磷脂生物合成和细胞壁沉积的羧酸酰胺；(25)烯酰吗啉；(26)非dmi固醇生物合成抑制剂；(27)固醇生物合成中脱甲基酶的抑制剂；(28)bc1复合物杀真菌剂；以及化合物(1)至(28)的盐。

下面提供杀真菌化合物类别的进一步描述。

嘧啶酮杀真菌剂(组(4))包括式a1的化合物：

其中m形成稠合的苯环、噻吩环或吡啶环；r¹¹是c1–c6烷基；r¹²是c1–c6烷基或c1–c6烷氧基；r¹³是卤素；并且r¹⁴是氢或卤素。

嘧啶酮杀真菌剂描述于pct专利申请公布wo94/26722和u.s.专利6066638、6245770、6262058和6277858。值得注意的是选自下列的嘧啶酮杀真菌剂：6-溴-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮(quinazolinone)、6,8-二碘-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮、6-碘-3-丙基-2-丙基氧-4(3h)-喹唑啉酮(丙氧喹啉(proquinazid))、6-氯-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、6-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、7-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮、6-溴-2-丙氧基-3-丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮、6,7-二溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮和3-(环丙基甲基)-6-碘-2-(丙硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮。

固醇生物合成抑制剂(组(27))通过抑制固醇生物合成途径中的酶来防治真菌。抑制脱甲基酶的杀真菌剂在真菌固醇生物合成途径内具有共同的作用位点，涉及抑制作为真菌中固醇的前体的羊毛固醇或24-亚甲基二氢羊毛固醇的14位的脱甲基化。在该位点起作用的化合物通常被称为脱甲基酶抑制剂、dmi杀真菌剂或dmis。脱甲基酶有时在生化文献中被称为其它名字，包括细胞色素p-450(14dm)。脱甲基酶描述于例如j.biol.chem.1992,267,13175–79和其中引用的参考文献。dmi杀真菌剂分成几种化学类别：吡咯类(包括三唑和咪唑)、嘧啶类、哌嗪类和吡啶类。三唑类包括阿扎康唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇(包括烯唑醇-m)、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、唑喹菌酮、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑和烯效唑。咪唑类包括克霉唑、益康唑、抑霉唑、异康唑、咪康唑、恶咪唑、咪鲜胺和氟菌唑。嘧啶类包括氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇和嘧菌醇。哌嗪类包括嗪氨灵。吡啶类包括丁硫丹和啶斑肟。生化研究已经显示，上面提及的所有杀真菌剂都是由k.h.kuck等在modernselectivefungicides-properties,applicationsandmechanismsofaction,h.lyr(ed.),gustavfischerverlag:newyork,1995,205–258中描述的dmi杀真菌剂。

bc1复合物杀真菌剂(组28)具有抑制线粒体呼吸链中bc1复合物的杀真菌作用模式。bc1络合物有时在生化文献中被称为其它名字，包括电子传递链的复合物iii和辅酶q-h2:细胞色素c氧化还原酶。该复合物被唯一鉴定为酶委员会编号ec1.10.2.2。bc1复合物描述于例如j.biol.chem.1989,264,14543–48；methodsenzymol.1986,126,253–71；和其中引用的参考文献。已知嗜球果伞素(strobilurin)杀真菌剂如腈嘧菌酯、醚菌胺、烯肟菌酯(syp-z071)、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯和肟菌酯具有这种作用模式(h.sauter等,angew.chem.int.ed.1999,38,1328–1349)。抑制线料体呼吸链中的bc1复合物的其它杀真菌化合物包括噁唑酮菌和咪唑菌酮。

亚烷基双(二硫代氨基甲酸酯)杀真菌剂(组(1))包括化合物如代森锰锌、代森锰、丙森锌和代森锌。苯基酰胺杀真菌剂(组(3))包括化合物如甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵和恶霜灵。酰胺(组(6))包括化合物如：啶酰菌胺、萎锈灵、甲呋酰胺、氟酰胺、呋吡唑灵、灭锈胺、氧化萎锈灵、噻氟菌胺、吡噻菌胺和n-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(pct专利公布wo2003/010149)，并已知酰胺可通过中断呼吸电子传递链中的复合物ii(琥珀酸脱氢酶)来抑制线粒体功能。铜化合物(组(11))包括化合物如氧氯化铜、硫酸铜和氢氧化铜，包括组合物如波尔多液(三碱基硫酸铜)。邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂(组(12))包括化合物如灭菌丹和克菌丹。苯并咪唑杀真菌剂(组(14))包括苯菌灵和多菌灵。二氯苯基二羧酰亚胺杀真菌剂(组(20))包括乙菌利、菌核利、异菌脲、氯苯咪菌酮、甲菌利、腐霉利和乙烯菌核利。

非dmi固醇生物合成抑制剂(组(26))包括吗啉类和哌啶类杀真菌剂。吗啉类和哌啶类是这样的固醇生物合成抑制剂：已经显示，它们在比由dmi固醇生物合成(组(27)所获得的抑制较后的点处抑制固醇生物合成途径中的步骤。吗啉类包括aldimorph、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉和trimorphamide。哌啶类包括苯锈啶。

值得注意的是其中防治由卵菌纲真菌植物病原体引起的植物病害的方法。

上面关于在组合物(例如包含表面活性剂、固体稀释剂、液体稀释剂和/或生物活性化合物的某些组合物)中和在用于防治植物病害的方法(例如防治由卵菌纲真菌植物病原体引起的植物病害)中式1化合物的使用的讨论也适用于式1条件(a)的排除范围内的化合物。

下列试验证明本发明化合物对具体病原体的防治效力。然而，由所述化合物提供的病原体防治保护不限于这些种。关于化合物的描述，参见索引表a。标为“r”(右)和“s”(左)的立构中心是基于化学文摘所用的cahn-ingold-prelog系统；后面标有星号“**”的立构中心标记表示所述立体化学描述是相对于其它立构中心，并且所述化合物是外消旋的。简写“ex.”指“实施例”，后面的数字指所述化合物是在哪个实施例中制备的。索引表a列出了通过使用大气压化学电离(ap⁺)的质谱法观察到的最高同位素丰度母离子的分子量(m+1)，所述母离子通过向所述分子添加h⁺(分子量为1)而形成。使用包含涂有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶的制备ad-rh柱(chiraltechnologies,inc.,westchester,pa、u.s.a.)将化合物1手性分离成化合物3和4，并用水-甲醇梯度洗脱。在25℃，使用100mm光程池，在乙醇溶液中测量比旋光([α]d)。

索引表a

g如展示2中所定义；g中的r^3a是h。l基团如下所例示的定义。

[注释1]:使用甲醇水溶液作为洗脱液从ad-rh柱较快洗脱的对映异构体，比旋光＝–98.8°。使用分析ad-rh柱分析显示约100％光学纯度。

[注释2]:使用甲醇水溶液作为洗脱液从ad-rh反相柱较慢洗脱的对映异构体，比旋光＝+88°。使用分析ad-rh柱分析显示约93％光学纯度。

[注释3]:非对映异构体a。

[注释4]:非对映异构体b。

[注释5]:异构体的混合物。

本发明的生物学实验

用于制备试验a-c的试验混悬剂的常规方案：首先将试验化合物溶于其量等于3％最终体积的丙酮中，然后在丙酮和包含250ppm表面活性剂014(多元醇酯)的净化水(50/50体积比混合)中以期望的浓度(ppm)混悬。然后将所得混悬剂用于试验a-c。在试验植物上喷洒200ppm的试验混悬剂直到溢流为止相当于500g/ha的比率。

试验a

葡萄幼苗用葡萄霜霉菌(葡萄霜霉病的病原体)的孢子悬浮液接种并在饱和气氛中在20℃温育24h。在短暂的干燥期后，将试验混悬剂喷洒到所述葡萄幼苗上直到溢流为止，然后将其移入20℃的生长室中放置5天，之后将所述葡萄幼苗放回饱和气氛中在20℃保持24h。在取出时，进行视觉病害评价。

试验b

将试验混悬剂喷洒到番茄幼苗上直到溢流为止。第二天，所述幼苗用马铃薯晚疫病菌(番茄晚期枯疫病的病原体)的孢子混悬液接种并在饱和气氛中在20℃温育24h，然后移入20℃的生长室中放置5天，之后进行视觉病害评价。

试验c

番茄幼苗用马铃薯晚疫病菌(番茄晚期疫病的病原体)的孢子混悬液接种并在饱和气氛中在20℃温育17h。在短暂的干燥期后，将试验混悬剂喷洒到所述番茄幼苗上直到溢流为止，然后将其移入20℃的生长室中放置4天，之后进行视觉病害评价。

除了试验a-c，还将所述化合物喷洒到2套独立的番茄植物、早熟禾属植物(bluegrassplants)和3套独立的小麦植物，所述番茄植物在处理24h后接种灰葡萄孢或番茄早疫病菌，所述早熟禾属植物在处理24h后接种瓜果腐霉菌，所述小麦植物在处理24h后接种小麦白粉病菌(erysiphegraminisf.sp.tritici)、小麦叶锈病菌或颖枯壳针孢。在所述试验条件下，在所述受试施用比率下，试验化合物没有显示出对抗这些附加病原体的显著活性。

表a给出试验a-c的结果。在表中，评价为100指100％病害防治，评价为0指没有病害防治(相对于对照)。破折号(-)指没有试验结果。

表a

生物学试验结果

*指化合物以40ppm受试。

**指化合物以10ppm受试。