本发明涉及新的含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症，亦称恶性肿瘤，是一种严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，肿瘤的治疗方法很大程度上依赖于抗肿瘤药物的治疗。随着肿瘤学的发展，导致正常组织的癌变的主要原因是细胞周期的失控。恶性肿瘤细胞内的信号通路的转导，细胞生长、分化的调控，细胞凋亡的诱导，新血管的生成和转移，细胞外基质的相互作用等基本生命过程正在被逐步地阐明。以一些与肿瘤组织细胞分化增殖相关的信号转导通路的关键酶以及肿瘤细胞表面受体作为抗肿瘤药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性高的新型抗肿瘤药物已成为医药工作者从事抗肿瘤药物研究的热点方向。目前，已有吉非替尼、伊马替尼、索拉菲尼、卡博替尼等十多种蛋白激酶抑制剂被批准上市用于肿瘤的治疗，并取得了良好的临床效果和经济效益，市场份额每年达到数百亿美元。
肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,hgf)是一种多功能生长因子，能够参加如胚胎发生、创伤愈合、肿瘤浸润等病理生理活动。c-met是受体酪氨酸激酶家族ron亚族中的一员，是hgf的高亲和力受体，hgf/c-met通路在肿瘤的发生发展中具有重要作用。正常生理条件下，hgf主要在间质细胞表达，通过自分泌或旁分泌的形式作用到数种上皮源性细胞。c-met主要在各种上皮细胞表达，hgf/c-met系统在上皮与间质细胞的相互作用中具有重要的生理意义。hgf与c-met激酶结合后，可引起一系列生物效应，如：促进上皮细胞的分离，增强其运动性和侵袭力，促进胎盘的有丝分裂，促进神经系统和肌肉的发育，调节肺、肾和乳腺的发育和结构的形成等。然而，异常的hgf/c-met活性与肿瘤的发生、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等密切相关，它们在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变及活性改变，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。此外，c-met和hgf的高表达还与肿瘤的不良预后及转移过程有关。
近年来，各国学者已经陆续发现许多对hgf/c-met蛋白具有拮抗作用的化合物，这些化合物作用于hgf/c-met信号通路的各个环节。目前以hgf/c-met为靶点的肿瘤分子靶向治疗药物，包括hgf/c-met拮抗剂、c-met小分子抑制剂、c-met的反义核酸分子和c-met的抗体。
4-苯氧基喹啉类化合物是typeii类小分子c-met激酶抑制剂中研究较为广泛的一类。该类代表化合物foretinib是由葛兰素史克公司研发的一种可口服的c-met和vegfr/kdr激酶抑制剂，其对c-met激酶和kdr激酶的ic50值分别为0.4和0.8nm，目前已进入ⅲ期临床研究阶段。临床研究表明，foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含有喹喔啉酮结构的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
技术实现要素：
本发明涉及通式ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n为1-6之间的整数；
r1和r2相同或不同，分别独立地选自氢、c1-c10烷基，c3-c7环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的r3取代；
或r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的r3取代，且所述杂环基除了与r1和r2连接的氮原子外，还可以任选含有1-3个选自n、o或s的杂原子，或任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
r3为h、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、羧酸c1-c4酯基；
ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选1-3个相同或不同的r4取代；
r4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基、被单或二c1-c6烷基取代的氨基、c1-c6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、c1-c6烷基亚磺酰基、磺酸基、c1-c6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二c1-c6烷基取代的氨基甲酰基。
本发明优选涉及通式ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为3；
r1和r2相同或不同，分别独立地选自氢、c1-c4烷基、c3-c4环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的r3取代；
或r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的r3取代，且所述杂环基除了与r1和r2连接的氮原子外，还可以任选含有1-3个选自n、o或s的杂原子，或任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
r3为h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、羟基、氰基；
ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选1-3个相同或不同的r4取代。
r4为氢或为羟基、卤素、硝基、羧酸c1-c4酯基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、任选被卤代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基、c1-c6烷基酰氨基、磺酸基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明还优选涉及通式ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的r3取代，且所述杂环基除了与r1和r2连接的氮原子外，还可以任选含有1-3个选自n、o或s的杂原子，；
r3为h、c1-c4烷基、卤素；
ar为苯基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选1-3个相同或不同的r4取代；
本发明还特别优选涉及通式ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、吡咯烷-1-基；
ar为苯基，吡啶基，并且ar任选1-3个相同或不同的r4取代；
r4为氢或为卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基、甲氧基。
本发明非常特别优选的下列通式ⅰ的衍生物，包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-溴苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
n-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式ⅰ喹啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
通过体外抑制结肠癌细胞ht-29、肺癌细胞h460、人肺腺癌细胞细胞株a549和人胃癌细胞mkn-45活性试验，本发明化合物对结肠癌细胞、肺癌细胞以及人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防结肠癌、肺癌和胃癌的药物。
通过对c-met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-met激酶活性，对c-met高表达的肺癌、结肠癌细胞以及胃癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌的药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式ⅰ衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体q和相应的m通过缩合反应制备得到；
m的合成路线如路线2所示，其他取代基如权利要求中所定义；
按照本发明通式ⅰ化合物，中间体q通过如路线3所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
以上三条路线中所有中间体的取代基r1、r2、ar、n如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用brukerarx-400或者arx-600测定，质谱用agilent1100lc/msd测定；所用试剂均为分析纯或化学纯.
制备通法
步骤a1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(a)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250ml丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200ml)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15l冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末695.5g，收率92.5％，esi-ms[m+h](m/z):242.7。
步骤b1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(b)
将中间体a(200g，0.82mol)加入至ch2cl2(5v/w，1000ml)中，充分搅拌使中间体ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％，esi-ms[m+h](m/z):287.7。
步骤c(e)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(c)
将中间体b(200g，0.695mol)加入至甲苯(5v/w，1000ml)中，加热至110℃使中间体b完全溶解，再加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)(414.2g，3.476mol)，加热回流反应16h。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％，esi-ms[m+h](m/z):342.8。
步骤d7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1h)-喹啉酮(d)
将中间体c(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200ml)中，升温至40℃，待中间体c完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％，esi-ms[m+h](m/z):267.7。
步骤e6-(甲氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4(1h)-喹啉酮(e)
将中间体d(62g，0.232mol)、四氢吡咯(98.6g，1.38mol)加入至乙腈(620ml)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5％，esi-ms[m+h](m/z):302.4。
步骤f4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(f)
将中间体e(64g，0.19mol)、三氯氧磷(5v/w，315ml)加入至乙腈(5v/w，315ml)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调ph至10。用ch2cl2萃取(200ml*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87％，esi-ms[m+h](m/z):320.8。
步骤g4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(g)
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250ml)中，加热至145℃，向反应液中加入中间体f(62.5g，0.2mol)，此温度下反应20h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9％，esi-ms[m+h](m/z):441.5。
步骤h3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(m)
将铁粉(61.42g，1.1mol)、6ml浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w，1210.5ml)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体g(49.5g，0.11mol)，加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体44g，收率95％，esi-ms[m+h](m/z):411.4。
步骤i2-硝基-n-苯基苯胺(h)
取苯胺5.00g(53.7mmol)，溶解于40ml干燥n,n-二甲基甲酰胺中，该溶液冰盐浴冷却至0℃以下，慢慢加入60％氢化钠3.21g(64.4mmol)，保温搅拌0.5h，向上述溶液中滴加30mln,n-二甲基甲酰胺溶解的9.10g(64.4mmol)2-氟硝基苯溶液，滴加完毕，升至室温反应20h。将反应液慢慢倒入300ml氯化铵饱和水溶液中，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物9.2g，产率80％。ms(esi)m/z(％):213.3[m-h]—.。
步骤jn-苯基邻苯二胺(i)
取中间体h8.0g(37.3mmol)，溶于80ml乙酸乙酯中，向该溶液中加入水30ml，铁粉10.43g(186.7mmol)和冰乙酸22.4g(373.4mmol)，回流反应6h，趁热过滤，分出乙酸乙酯层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得棕色产物5.2g，产率76％。esi-ms[m+h](m/z):185.3。
步骤k3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯(j)
取中间体i5.60g(30.4mmol)、酮基丙二酸二乙酯单水合物6.4g(33.5mmol)，加入甲苯90ml，dean-stark分水器回流反应12h，反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残余物溶于150ml乙酸乙酯中，水洗两次后无水硫酸钠干燥，蒸干。柱层析分离得灰白色产物7.9g，产率78％。ms(esi)m/z(％):295.0[m+h]+.
步骤l3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸(q)
取中间体j5.00g(17.0mmol)，溶于60ml四氢呋喃中，加入水15ml，搅拌下加入一水合氢氧化锂1.44g(34.00mmol)，室温搅拌反应2h，反应完毕。减压蒸发除去thf，加入30ml水，乙酸乙酯萃取二次，水相用6mol/l盐酸调节ph2，析出类白色固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，得产物4.0g，产率88％。ms(esi)m/z(％):265.1[m-h]—。
步骤rn-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(取代氨基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-氧代-4-取代芳香基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺的合成通法
在反应瓶中加入中间体q(1.20mmol)，中间体m(1.00mmol)，hatu(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，15mldmf，室温搅拌3h反应完毕。反应液倒入100ml20％的碳酸钾水溶液，分别用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。
按照制备通法，分别制得实施例1–67化合物(见表一)。
表一：
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式ⅰ的含喹喔啉酮的喹啉类衍生物进行了体外抑制人结肠癌细胞ht-29、人肺癌细胞h460、人胃癌细胞mkn-45、人肺腺癌a549活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5ml培养液，吹打混匀细胞，吸取10μl细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除a1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μl细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μl二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/ml药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/ml。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(pbs)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入mtt(四氮唑)(0.5mg/ml)100μl放入培养箱中4h后，弃去mtt溶液，加入二甲基亚砜100μl。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与mtt反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过bliss法可求出药物ic50值。
化合物的抑制结肠癌细胞ht-29、肺癌细胞h460、人胃癌细胞mkn-45和人肺腺癌a549活性结果，以foretinib为阳性对照(见表二)。
表二
c-met酶活性试验
用于测量c-met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(elisa)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mlpgt包被的板上，将实施例化合物、50pmc-met(his-标记的重组人met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μmatp在试验缓冲液中(25mmmops,ph7.4,5mmmgcl2,0.5rammncl2,100μm原钒酸钠，0.01％tritonx-100，1mmdtt，最后dmso浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/ml缀合辣根过氧化物酶(hrp)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(py20)检测磷酸化聚合物底物。加入1m磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(tmb)的颜色。实施例化合物及阳性对照药(foretinib)对c-met激酶的抑制数据(见表三)。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式ⅰ的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于对照药foretinib。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。