该发明属于医药化工领域。
背景技术：
沙库比曲(sacubitril)是诺华研发的抗心衰药lcz696(scheme１)的重要组成部分。
scheme1:lcz696结构
在us5217996，j.med.chem.1995，38，1689-1700，wo2008083967，wo2011035569，wo2015024991，wo2014032627，cn105924355等文献中报道了合成沙库比曲的方法。
专利us5217996采用手性的d-酪氨酸衍生物为底物的制备方法，需要用到三氟乙酐、苯硼酸、三苯基膦钯、四氢铝锂等较为昂贵的原料，且四氢铝锂在工业大生产中也很不安全，而总收率也不高，最关键的是，工艺选择性不高，异构体杂质难以控制。
专利wo2014032427中，用到了偶氮二甲酸二乙酯、4-溴联苯等较为昂贵的原材料，且同样存在反应总收率不高，加氢还原选择性不好，异构体杂质难以有效控制的问题。
专利cn105924355报道的线路（scheme2）是以联苯乙腈为原料经过reformasky反应得到酮酸酯，后者再与(r)-氯代丙酸乙酯发生新核取代反应、水解反应、脱羧反应得到合成沙库比曲的重要中间体(r)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸乙酯。此线路比较新颖，但原料4-联苯乙腈不易获得，亲核取代反应时，难以避免o-烷基化的杂质的生成，给最终产品的分离纯化带来很大的困难。
scheme2
技术实现要素：
本发明公开了一种抗心衰药物的新的中间体，该中间体的制备原料易得、反应条件温和、成本低等优点，且反应的选择性好，产品易于分离纯化，适合放大生产。
式iv化合物或其立体异构体：
其中，r1，r2分别为h、c1-c10的烃基、芳香基。优选为，r1为甲基、乙基、c3-c6的烷基；r2为甲基、乙基、叔丁基、c3-c6的烷基。更优选为r1为甲基，r2为甲基、乙基或叔丁基。或者，其中r1为乙基，r2为甲基、乙基或叔丁基。
式iv化合物的制备，以丙二酸酯(式vi)为原料，与磺酰基保护的(r)-乳酸酯(式vii)进行亲核取代反应，得到式v化合物。
其中，r1和r2的定义与前述一致，r3为羟基保护基，如ts或ms。
式v化合物与4-联苯乙酰氯缩合，得到式iv化合物，其中r1和r2的定义与前述的一致。
式iv化合物是制备式i化合物的关键中间体。具体的，式iv化合物通过脱羧，得到式iii化合物：
式iii化合物经水解，再与有机胺成盐，纯化，最终得到式i化合物，其中，其中r1和r2的定义与前述的一致。r4，r5，r6分别为h、c1-c6烃基、α-苯乙基。上述有机胺，优选为叔丁胺、(s)-苯乙胺或(r)-苯乙胺。
具体实施方式
实施例1式v化合物的合成
式v化合物的合成参照文献synthesis，1991，p162-164．
实施例1.1式v-a化合物的合成
实施例1.1.1
将含有648g丙二酸二甲酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到含36g氢化钠的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，继续反应2h。然后，将182g（r）-甲磺酰氧基丙酸甲酯的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，升温反应至原料消失。将反应混和物转移到6m盐酸和冰水中淬灭反应，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得式v-a化合物。
实施例1.1.2
将216g丙二酸二甲酯滴加到含110g叔丁醇钾的n，n-二甲基甲酰胺的溶液中，滴加完毕后，继续反应24h。将250g（r）-对甲苯磺酰氧基丙酸甲酯滴加到反应瓶中，滴加完毕后，继续反应到原料消失。将反应体系转移到6m盐酸和冰水中淬灭反应，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得v-a化合物。
实施例1.2式v-b，v-c，v-d，v-e，v-f的合成
参照式v-a化合物的合成方法，以丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二叔丁酯为原料与分别与磺酰基保护的(r)-乳酸甲酯或乙酯反应可得到式v-b，式v-c，式v-d，式v-e，式v-f化合物。
实施例2式iv化合物的合成
式iv化合物的合成方法参考文献bioorganicandmedicinalchemistryletters，2002，p.1955–1958的方法。
实施例2.1化合物iv-a的合成
实施例2.1.1：
氮气保护下，反应瓶1中加入甲醇镁、甲苯、式v-a化合物，充分搅拌，然后将混和物加热至回流反应2h，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的n，n-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应至原料消失；加入1m盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式iv-a化合物粗品。
实施例2.1.2：
氮气保护下，反应瓶1中加入氢化钠、甲苯、式v-a化合物，室温下充分搅拌使其反应完全，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的n，n-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌，溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应到原料消失；加入1m盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式iv-a化合物粗品。
实施例2.1.3：
氮气保护下，反应瓶1中加入三乙胺、无水溴化镁、甲苯、式v-a化合物，升温到60度左右使其反应完全，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的n，n-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应到原料消失；加入1m盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式iv-a化合物粗品。纯化后的式iv-a化合物用核磁共振仪检测，其结构和目标物一致。
式iv-a化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.58(m，4h)，7.41-7.45(m，2h)，7.26-7.35(m，3h)，4.09-4.15(m，1h)，3.94(d，1h)，3.86(s，3h)，3.83(s，3h)，3.71(s，3h)，3.46-3.51(t，1h)，1.41(d，3h)。
ms(m+h):413.1598，理论值：413.1595
实施例2.2式iv-b化合物的合成
参照式iv-a化合物的合成方法，以式v-b化合物、乙醇镁、4-联苯乙酰氯为原料合成式iv-b化合物。式iv-b化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.58(m，4h)，7.41-7.45(m，2h)，7.26-7.36(m，3h)，4.10-4.19(m，3h)，3.94(d，1h)，3.85(s，3h)，3.82(s，3h)，3.44-3.49(t，1h)，1.40(d，3h)，1.26(t，3h)。
ms(m+h):427.1753，理论值:427.1751。
实施例2.3式iv-c化合物的合成
以式v-c化合物、4-联苯乙酰氯为原料，叔丁醇钾为碱，参照式iv-a化合物的合成方法合成式iv-c化合物。式iv-c化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.58(m，4h)，7.41-7.45(m，2h)，7.28-7.36(m，3h)，4.21(d，1h)，3.99(d，1h)，3.70(s，3h)，3.40-3.45(t，1h)1.54-1.56(m，18h)，1.43(d，3h)。
ms(m+na):519.2351，理论值:519.2353
实施例2.4式iv-d化合物的合成
以式v-d化合物、4-联苯乙酰氯为原料，甲醇镁为碱，参照式iv-a化合物的合成方法合成式iv-d化合物。式iv-d化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.58(m，4h)，7.41-7.45(m，2h)，7.27-7.36(m，3h)，4.22-4.37(m，4h)，4.12(d，1h)，3.96(d，1h)，3.71(s，3h)，3.46-3.51(t，1h)，1.42(d，3h)，1.28-1.34(m，6h)。
ms(m+na):463.1727，理论值:463.1727.
实施例2.5式iv-e化合物的合成
以式v-e化合物、4-联苯乙酰氯为原料，乙醇镁为碱，参照式iv-a化合物的合成方法合成式iv-e化合物。式iv-e化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.58(m，4h)，7.40-7.44(m，2h)，7.25-7.35(m，3h)，4.22-4.36(m，4h)，4.13-4.19(m，3h)，3.97(d，1h)，3.44-3.50(t，1h)，1.42(d，3h)，1.24-1.34(m，9h)
13c-nmr(cdcl3，100mhz):δppm198.71，173.45，167.11，166.95，140.93，140.00，132.86，130.16，128.75，127.23，127.15，127.09，72.27，62.59，62.30，61.16，47.12，43.16，14.29，14.07，13.94，13.89.
ms（m+h）：455.2064，理论值：455.2064.
实施例2.6式iv-f化合物的合成
以式v-f化合物、4-联苯乙酰氯为原料，叔丁醇镁为碱，参照式iv-a化合物的合成方法合成式iv-f化合物。式iv-f化合物的核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.53-7.59(m，4h)，7.40-7.44(m，2h)，7.28-7.34(m，3h)，4.24(d，1h)，4.12-4.19(m，2h)，4.00(d，1h)，3.38-3.44(t，1h)，1.54(d，18h)，1.44(d，3h)，1.26(t，3h)。
13c-nmr(cdcl3，100mhz):δppm199.54，173.67，166.38，165.84，141.05，139.79，133.18，130.30，128.67，127.08，83.80，83.34，73.29，60.79，47.30，43.44，27.88，27.83，14.40，14.10.
ms(m+h):533.2513，理论值：533.2510.
实施例3式iii和式i化合物的合成
实施例3.1
将式iv-c化合物，催化量的对甲苯磺酸，适量甲苯加入到反应瓶中，升温到70-110℃反应，无明显气体产生后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式iii-a化合物粗品，纯化后的式iii-a化合物用核磁共振法表征，检测结果和结构一致。式iii-a化合物核磁和质谱检测数据如下：
1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.43-7.59(m，4h)，7.32-7.35(m，2h)，7.25-7.28(m，3h)，3.75(s，2h)，3.65(s，3h)，2.92-2.99(m，2h)，2.48-2.56(m，2h)，1.15(d，3h).
ms(m+h):297.1476，理论值：297.1485
向式iii-a的化合物粗品中加入甲醇，加入20%naoh水溶液，室温搅拌到式iii-a化合物消失，用稀盐酸调节ph=2-4，然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中滴加叔丁胺，析出固体（式i化合物的叔丁胺盐），固体用异丙醇重结晶，将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中，充分搅拌后，静置分层，分出有机相，浓缩后得白色固体，为产品(r)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸（式i化合物）。纯度大于99%，ee值大于98%。式i化合物的核磁和质谱检测数据如下：1h-nmr(cdcl3，400mhz):δppm7.56-7.60(m，4h)，7.42-7.46(m，2h)，7.27-7.37(m，3h)，3.76(s，2h)，2.92-2.97(m，2h)，1.20(d，3h).
13c-nmr(cdcl3，100mhz):δppm206.28，181.56，140.71，140.10，132.83，129.92，128.80，127.51，127.34，127.08，49.74，44.80，34.65，16.84.
ms(m+h):283.1335，理论值:283.1329
实施例3.2
将式iv-a化合物、冰乙酸、少量浓硫酸加入到反应瓶中，升温反应，反应结束后，将反应液冷却到室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（r）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节ph=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品(r)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸（式i化合物），纯度大于98%，ee值大于98%。
实施例3.3
将式iv-d化合物、甲醇、氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（s）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节ph：2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式i化合物，纯度大于98%，ee值大于90%。
实施例3.4
将式iv-f化合物，催化量的对甲苯磺酸，甲苯加入到反应瓶中，升温到70-110℃反应，无明显气体产生后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式iii-b粗品，向iii-b的粗品中加入甲醇，20%naoh水溶液，室温搅拌到式iii-b消失，用稀盐酸调节ph=2-4，然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中滴加叔丁胺，析出固体（式i化合物的叔丁胺盐），固体用异丙醇重结晶，将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中，充分搅拌后，静置分层，分出有机相，浓缩后得白色固体，为产品式i化合物，纯度大于99%，ee值大于98%。
实施例3.5
将式iv-b化合物，冰乙酸，少量浓硫酸加入到反应瓶中，升温反应，反应结束后，将反应液冷却到室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（r）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节ph=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式i化合物，纯度大于98%，ee值大于98%。
实施例3.6
将式iv-e化合物，甲醇，氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（s）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节ph=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式i化合物，纯度大于95%，ee值大于85%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。