本发明属于医药化学技术领域，具体涉及红霉素a肟的新制备方法，该方法具有操作简单，收率高，纯度好的优点，适用于规模化工业生产。
背景技术：
红霉素是大环内酯类抗生素中最重要的药物之一，具有价格便宜，疗效确切等优点，但是红霉素具有在酸性条件下稳定性差，口服生物利用度低，对胃肠道有不良刺激作用等缺点。经科学家对红霉素酸性降解机制的研究，发现红霉素稳定性及抗菌活性等原因，并对红霉素分子加以修饰，，由此合成了很多新型红霉素的衍生物，例如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。
红霉素a肟是阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的重要中间体，其具有式i所示的化学结构。该中间体合成反应总体是一个有水生成的可逆的放热反应，现有技术和文献虽然公开了多种制备方法，但是普遍存在合成时间较长的问题，一般反应时间也为40-50h，反应周期长，反应温度高，产品纯度偏低，收率不高，既增加了生产成本，不符合绿色化学的理念，又影响最终产物的质量。因此如何获得一种操作简单，反应条件温和，产率高，纯度好，适于规模化工业生产的红霉素a肟制备方法仍然是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的上述不足，本申请提供一种红霉素a肟的新制备方法，该方法通过加入催化量的相转移催化剂大大缩短了反应时间，提高了产品收率和纯度。本申请基于此而完成。
本申请提供一种红霉素a肟的新制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将盐酸羟胺、碳酸氢盐、硫氰酸红霉素、催化剂加入到甲醇中，室温搅拌2-8小时，升温至56-60℃反应4-8h，反应完毕，减压蒸出溶剂，得到固体。
(2)将步骤(1)所得固体溶于有机溶剂i中，加入碱性水溶液调节反应液ph为10～12，弃去水层后，有机层用适量水洗涤、干燥，蒸出溶剂，得红霉素a肟；
其中，所述催化剂选自相转移催化剂、反应催化剂中的一种或两种；所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碳酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或多种，优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵；所述反应催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、以及其它碘化盐；所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；所述有机溶剂i选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；所述碱性水溶液是指碱金属或碱土金属的下列水溶液：氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液，优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钠钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；更优选质量分数为20％的naoh水溶液。
优选地，所述催化剂与硫氰酸红霉素的质量比为0.01～0.2：1，优选0.01～0.1：1。
优选地，所述盐酸羟胺与硫氰酸红霉素的质量比为0.4～0.8：1，优选0.4～0.6：1。
优选地，所述碳酸氢盐与硫氰酸红霉素的质量比为0.2～1.0：1，优选0.2～0.5：1。
优选地，所述甲醇与硫氰酸红霉素的体积质量比为0.8～1.5：1，优选1.0～1.3：1。单位ml/g；
优选地，所述催化剂的加入时间为硫氰酸红霉素加入前或加入后，更优选先加入硫氰酸红霉素后加入催化剂。
在本发明的一个技术方案中，本发明所述红霉素a肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、四丁基溴化铵加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟。
在本发明的另一技术方案中，本发明所述红霉素a肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、碘化钠(或碘化钾)加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢铵，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟。
在本发明的另一技术方案中，本发明所述红霉素a肟的制备方法包括以下步骤：将盐酸羟胺、硫氰酸红霉素、四丁基溴化铵、碘化钾加入甲醇中，然后缓慢加入碳酸氢铵，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，加入质氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟。
本发明具有如下技术效果：本申请通过加入适当和适量的催化剂，大大缩短了反应周期，既节约了能耗，又同时提高了产品的生产速度，降低了生产成本，所得产品纯度也有较大的提升，非常适合工业化规模生产。
附图说明
图1红霉素a肟的化学结构式。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。本发明中所用原料均可以通过市场购买或者根据现有文献制备得到。
实施例1：红霉素a肟的制备
将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100g、四丁基溴化铵4g加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟88g，hplc纯度97.1％，摩尔收率95％。
实施例2：红霉素a肟的制备
将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100g、碘化钠3克加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟89g，hplc纯度98.04％，摩尔收率96％。
实施例3：红霉素a肟的制备
将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100克、碘化钠2g、四丁基溴化铵2g加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟87g，hplc纯度97.1％，摩尔收率95％。
对比试验例：红霉素a肟的制备
将盐酸羟胺44g、硫氰酸红霉素100克加入110ml甲醇中，然后缓慢加入2g碳酸氢胺，升温至56-60℃反应8-10h，减压浓缩溶剂，加入400ml乙酸乙酯，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液调节反应液ph为10-11，弃去水层后，有机层用适量水洗涤2-3次，真空浓缩至干，得白色固体，干燥，得红霉素a肟83.7克，纯度87.04％，摩尔收率82.8％。