一种非诺贝酸的制备方法与流程

本发明属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及一种非诺贝酸的制备方法。
背景技术：
：非诺贝特是目前临床使用较多的苯氧酸酯类降血脂药物之一，相比于非诺贝特，非诺贝酸为其体内代谢的活性物质，其在小肠区内有着极高的溶解度，因此增加了生物利用度，并且其生物利用度不受食物的影响。已公开的资料中对于非诺贝酸制备工艺的报道较少，基本上都是以4-羟基-4’-氯二苯甲酮作为起始物料缩合或者取代产生非诺贝酸。乔德阳，李敢(合成化学，2009)在teba催化合成非诺贝酸中描述了一种以50％氢氧化钾溶液为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在相转移催化剂teba的催化下发生缩合反应制备非诺贝酸。中国专利cn103360240a中公布了一种在上述乔德阳等人公布的条件上改进的方法，以四正丁基溴化铵为相转移催化剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在碱性条件下发生缩合反应制备非诺贝酸。综上两条路线，虽然均能获得比较满意的收率，但是也存在不少缺陷。缩合反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、使用到昂贵的相转移催化剂teba或者四正丁基溴化铵；2、反应时间长达25h；反应在相转移催化条件下进行，为多相反应，不利于大生产。romand.davis等(synthesis，2004)在improvedmethodforthesynthesisof2-methyl-2-aryloxypropaniocacidderivatives中描述了一种以丁酮为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、2-溴代异丁酸在氢氧化钠条件下发生取代反应制备非诺贝酸的方法。但是，该取代反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、反应时间长达16～24h；2、反应过程中会有一段时间体系极其粘稠，容易导致搅拌桨电机烧毁，使得大生产存在较大的难度。非诺贝酸具有良好的市场前景，同时目前的工艺报道又都不适合于工业化生产，因此，找到一条适合工业化生产非诺贝酸的工艺就显得非常迫切与必要。技术实现要素：本发明人凭借长期的研究经验与实验探索，找到了一条能够解决上述问题的工艺，既不使用昂贵的相转移催化剂，同时又大大降低了体系的粘稠度，缩短了反应时间，且收率与文献报道相当，更令人意外的是，经此方法制备出的非诺贝酸粗品经精制能够得到纯度不低于99.5％的高纯度非诺贝酸。本发明的目的是提供一种适于产业化的非诺贝酸的制备方法。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：(1)4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2-6小时；(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；(4)精制，得到非诺贝酸精品。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾，优选氢氧化钠。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱的摩尔比为1:2.5～1:8，优选为1:4.5；在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)的2-溴代异丁酸的摩尔比为1:1～1:2，优选摩尔比为1:1.4。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4，-羟基二苯甲酮与丁酮的重量比为1:10～1:20，优选1:15。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述加热的温度为40～70℃，优选45～60℃。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(2)所述质子溶剂为水、甲醇和乙醇的一种或多种混合溶液，优选水。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)所述的质子溶剂的重量比为1:0.1～1:0.3，优选1:0.2。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(2)所述保温的温度为40～70℃，优选45～60℃。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备工艺，其中，步骤(2)所述反应时间为3～5小时。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(3)所述后处理为：在步骤(2)结束后向体系中加入纯化水洗涤，收集有机相；然后向该有机相中加酸，过滤，水洗滤饼，收集滤饼在40～60℃下真空干燥得到非诺贝酸粗品。更优选地，在步骤(2)结束后向体系中加入纯化水洗涤，收集有机相；然后向该有机相中加酸至ph达到1～3，优选2～3，过滤，水洗滤饼至ph达到4～6，优选5～6，收集滤饼；在40～60℃下真空干燥得到非诺贝酸粗品。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(3)中所述加入纯化水的量为步骤(1)中所用的4-氯-4’-羟基二苯甲酮重量的4～8倍，优选6倍。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，所述步骤(4)是：将步骤(3)获得的非诺贝酸粗品溶解于c2～c4的烷醇中，溶解温度65～75℃；向所得溶液中加入活性炭脱色，过滤并收集滤液；将获得的滤液降温，过滤，40～60℃真空干燥得纯度较高的非诺贝酸。这里，优选地，非诺贝酸粗品与c2～c4烷醇的重量比为1:8～1:16，更优选1:9～1:12；所述c2～c4的烷醇为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的任意一种。进一步优选地，步骤(4)中加入活性炭的重量为步骤(3)中所得的非诺贝酸粗品重量的0.01～0.1倍，更优选0.05倍。进一步优选，将获得的滤液降温是指降温至-10～10℃，更优选5～10℃。与现有技术相比，本发明上述方法不使用相转移催化剂，体系粘稠度小，易于搅拌，反应时间短；制得的非诺贝酸具有99.5％以上的色谱纯度，样品稳定性好，符合要用要求。因此，本发明提供了一种新的非诺贝酸制备工艺，即便于工业生产操作的，产品纯度高、稳定性好的非诺贝酸的制备工艺。附图说明图1表示的是本发明实施例2中的非诺贝酸粗品的hplc图。图2表示的是本发明实施例3a中的非诺贝酸精品的hplc图。图3表示的是本发明实施例3b中的非诺贝酸精品的hplc图。图4表示的是本发明实施例3c中的非诺贝酸精品的hplc图。图5表示的是本发明实施例3d中的非诺贝酸精品的hplc图。图6表示的是本发明实施例3e中的非诺贝酸精品的hplc图。具体实施方式下面通过实施例来具体说明本发明。应该正确理解的是：本发明实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前体下，对本发明的简单改进均属于本发明的要求保护范围。在本发明中，hplc的分析仪器及方法为：液相色谱仪：agilent1260色谱柱：agilentzorbaxsb-aqc185um4.6*250mm流动相：流动相a为水(用磷酸调节ph值至2.5)，流动相b为乙腈。检测波长：286nm。流速：1.0ml/min。柱温：30℃。进样量：10ul洗脱程序：梯度洗脱时间(％)流动相a(％)流动相b(％)05050155050202080302080315050405050实施例1a(非诺贝酸的合成)称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg纯化水，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应3～5小时。实施例1b(非诺贝酸的合成)称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg甲醇，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应5～6小时。实施例1c(非诺贝酸的合成)称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg乙醇，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应5～6小时。实施例2(后处理，分离得到非诺贝酸粗品)在实施例1a的反应结束后，向其中加入6kg纯化水，搅拌，洗涤，分液收集有机相，用1mol/l盐酸调节ph至2～3(室温)，析出大量固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤至ph至5～6(室温)，过滤，收集滤饼，在40～60℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.16kg非诺贝酸粗品，hplc检测纯度97％(见附图1)。实施例3a(非诺贝酸粗品的精制)将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20l干燥的反应釜中，加入12kg乙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.98kg非诺贝酸精品，hplc检测纯度99.89％(见附图2)。实施例3b(非诺贝酸粗品的精制)将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20l干燥的反应釜中，加入12kg正丙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.01kg非诺贝酸精品，hplc检测纯度99.91％(见附图3)。实施例3c(非诺贝酸粗品的精制)将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20l干燥的反应釜中，加入12kg异丙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.04kg非诺贝酸精品，hplc检测纯度99.90％(见附图4)。实施例3d(非诺贝酸粗品的精制)将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20l干燥的反应釜中，加入12kg正丁醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.02kg非诺贝酸精品，hplc检测纯度99.97％(见附图5)。实施例3e(非诺贝酸粗品的精制)将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20l干燥的反应釜中，加入12kg异丁醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.02kg非诺贝酸精品，hplc检测纯度99.78％(见附图6)。对比例称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，保持45～60℃搅拌反应，随着反应时间的延长，体系粘度越来越大，当反应反应时间在12小时时，由于体系粘度过大，此时电机被烧毁，取样检测，4-氯-4’-羟基二苯甲酮剩余约20％。无法满足要求。当前第1页12