本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法。
背景技术：
异吲哚并喹唑啉衍生物作为一类重要的含有喹唑啉结构单元的杂环化合物，因其广泛存在于具有重要生物活性的天然产物和潜在药物分子中，近年来吸引了越来越多研究者的关注和研究。其中，6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物不仅可用作TNF-α的高效抑制剂，而且还展现出抑制肺癌和乳腺癌细胞增生的能力。此外，该类化合物还可作为稳定剂用来抑制由光、热以及氧化作用而引起的有机材料的降解。通常这类化合物是通过2-甲酰基苯甲酸和邻氨基苯甲酰胺或邻硝基苯甲酰胺的成环反应以及靛红酸酐、胺和2-甲酰基苯甲酸的三组份串联反应而制得的。尽管这些方法是有效的，但是它们都必须使用价格昂贵且较难获得的2-甲酰基苯甲酸为起始原料(尤其是苯环上有取代基时)，这在很大程度上限制了该类合成方法的应用范围。鉴于6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的重要性以及现有合成方法的不足，发展一种实用、高效的此类化合物的合成方法非常必要。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种起始原料易得、底物适用范围广、区域选择性高且不需要使用高压设备的高效合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法，其特征在于：以邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯甲醛类化合物和CO为起始原料，在催化剂、配体和碱的作用下，在有机溶剂中于120℃反应制得目标产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基，R2为氢、甲基、甲氧基或氯，R3为氢、苄基或-NHPh，催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3，配体为[(t-Bu)3PH]BF4、BuPAd2、X-Phos、TFP、TCHP或PPh3，碱为DABCO或Et3N，有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
本发明所述的合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在1atm的CO氛围下，依次将邻氨基苯甲酰胺类化合物、有机溶剂、邻溴苯甲醛类化合物、催化剂、配体和碱加到Schlenk反应管中，然后将该混合物于120℃加热搅拌反应10h，反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析分离得到目标产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物。
进一步限定，所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯甲醛类化合物、催化剂、配体和碱的投料摩尔比为1:1:0.02～0.05:0.06～0.15:3。
本发明克服了目前该类化合物合成方法中必须使用价格昂贵且较难获得的2-甲酰基苯甲酸为起始原料(尤其是苯环上有取代基时)的缺点，是一种一锅、三组份高效合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的新方法，该合成方法具有起始原料易得、底物适用范围广、区域选择性高和不需要使用高压设备等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(82mg,82％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ6.52(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.97-7.98(m,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),9.41(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.5,120.0,120.5,124.3,124.6,125.3,128.7,130.7,131.6,133.7,134.0,137.6,141.2,164.1,165.0.MS(ESI)m/z 251[M+H]+。
实施例2
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(63mg,63％)。
实施例3
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、BuPAd2(21.5mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(46mg,46％)。
实施例4
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、X-Phos(28.6mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(32mg,32％)。
实施例5
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、TFP(13.9mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(48mg,48％)。
实施例6
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、TCHP(16.8mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(44mg,44％)。
实施例7
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、PPh3(15.7mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(39mg,39％)。
实施例8
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14.0mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(48mg,48％)。
实施例9
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应12h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(56mg,56％)。
实施例10
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DBU(182.6mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后在120℃加热搅拌10h，未得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a。
实施例11
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和三乙胺(121mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后在120℃加热搅拌10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(18.4mg,18％)。
实施例12
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和K2CO3(165.6mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，未得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a。
实施例13
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(60mg,60％)。
实施例14
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(68mg,68％)。
实施例15
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(1.4mg,0.008mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(7.0mg,0.024mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a(32mg,32％)。
实施例16
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，未得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a。
实施例17
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，未得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a。
实施例18
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入邻氨基苯甲酰胺1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、邻溴苯甲醛2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)和[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h，未得到产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3a。
实施例19
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2b(79.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体9-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3b(76mg,72％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.45(s,3H),6.47(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.71(m,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),9.38(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.4,67.4,120.0,120.5,124.3,124.4,125.2,128.7,131.8,134.0,134.5,137.7,138.6,140.6,164.1,165.1.HRMS(ESI)calcd for C16H13N2O2[M+H]+265.0972,found 265.0976。
实施例20
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2c(86mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体8-甲氧基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3c(81mg,72％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ3.89(s,3H),6.46(s,1H),7.19(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),9.30(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ56.4,67.1,109.6,117.1,119.9,120.3,123.7,124.9,125.9,128.6,134.0,137.8,143.7,163.9,164.1,164.8.HRMS(ESI)calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found 281.0918。
实施例21
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2d(81.2mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体8-氟-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3d(91mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ6.59(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝6.8Hz,1H),7.94-7.99(m,3H),8.02-8.05(m,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),9.52(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.1,112.3(d,J＝25.2Hz,1C),128.1,128.7,134.1,137.5,143.8(d,J＝9.8Hz,1C),163.9,164.0,165.4(d,J＝249.3Hz,1C).HRMS(ESI)calcd for C15H9FN2NaO2[M+Na]+291.0540,found 291.0541。
实施例22
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2e(87.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体9-氯-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3e(88mg,77％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ6.52(s,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.69-7.72(m,2H),7.93-7.98(m,2H),8.06(s,1H),9.38(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.3,120.0,120.5,124.1,125.5,126.5,128.7,133.6,133.8,134.1,135.6,137.3,139.8,163.6,164.0.HRMS(ESI)cacld for C15H10ClN2O2[M+H]+285.0425,found 285.0429。
实施例23
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1a(54.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2f(101.2mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体8-(三氟甲基)-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3f(76mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ6.60(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),7.99(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),8.04-8.11(m,3H),8.31(s,1H),9.45(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.5,120.1,120.5,122.2(q,J＝3.3Hz,1C),124.2(q,J＝271.4Hz,1C),125.1,125.5,127.9(q,J＝4.4Hz,1C),128.7,133.2(q,J＝31.7Hz,1C),134.1,135.5,137.2,141.8,163.6,163.8.HRMS(ESI)cacld for C16H9F3N2NaO2[M+Na]+341.0508,found 341.0512。
实施例24
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1b(60mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体3-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3g(84mg,80％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.38(s,3H),6.48(s,1H),7.52(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.87-7.89(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),9.39(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.0,67.5,120.0,120.3,124.2,124.6,128.7,130.6,131.8,133.6,134.5,134.6,135.2,141.2,164.2,164.8.HRMS(ESI)cacld for C16H12N2NaO2[M+Na]+287.0791,found 287.0794。
实施例25
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1b(60mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2b(79.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体3,9-二甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3h(70mg,63％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.37(s,3H),2.45(s,3H),6.42(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.73-7.76(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),9.33(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.0,21.4,67.4,120.0,120.3,124.29,124.31,128.7,131.9,134.3,134.50,134.54,135.3,138.6,140.5,164.2,164.9.HRMS(ESI)calcd for C17H15N2O2[M+H]+279.1128,found 279.1142。
实施例26
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1b(60mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2c(86mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体8-甲氧基-3-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3i(74mg,63％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.36(s,3H),3.89(s,3H),6.40(s,1H),7.18(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.75-7.79(m,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),9.26(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.0,56.3,67.1,109.6,117.0,119.8,120.1,123.8,125.8,128.7,134.2,134.5,135.5,143.7,163.8,164.2,164.7.HRMS(ESI)calcd for C17H14N2NaO3[M+Na]+317.0897,found 317.0899。
实施例27
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1b(60mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2d(81.2mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体8-氟-3-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3j(78mg,69％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.38(s,3H),6.48(s,1H),7.50-7.55(m,2H),7.70(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(t,J＝2.8Hz,1H),7.95(t,J＝2.8Hz,1H),9.34(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.0,67.1(d,J＝2.1Hz,1C),112.3(d,J＝25.1Hz,1C),118.3(d,J＝23.0Hz,1C),119.9,120.1,126.9(d,J＝9.9Hz,1C),128.2,128.7,134.6,134.7,135.1,143.8(d,J＝11.0Hz,1C),163.8,164.1,165.3(d,J＝249.3Hz,1C).HRMS(ESI)calcd for C16H12FN2O2[M+H]+283.0877,found 283.0865。
实施例28
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1c(66.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体3-甲氧基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3k(78mg,70％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,600MHz)δ3.83(s,3H),6.47(s,1H),7.30(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(t,J＝5.2Hz,1H),7.77(t,J＝5.2Hz,1H),7.86-7.88(m,2H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),9.44(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ56.0,67.5,112.0,120.6,121.6,121.7,124.2,124.6,130.6,131.0,131.8,133.5,141.1,156.7,163.9,164.8.HRMS(ESI)calcd for C16H13N2O3[M+H]+281.0921,found 281.0932。
实施例29
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1c(66.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2b(79.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体3-甲氧基-9-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3l(78mg,66％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,600MHz)δ2.45(s,3H),3.83(s,3H),6.42(s,1H),7.29(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),9.40(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.4,56.0,67.4,112.0,120.5,121.6,121.7,124.2,124.3,131.1,132.0,134.2,138.5,140.5,156.6,163.9,164.9.HRMS(ESI)calcd for C17H15N2O3[M+H]+295.1077,found 295.1082。
实施例30
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1c(66.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2c(86mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体3,8-二甲氧基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3m(79mg,64％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ3.82(s,3H),3.88(s,3H),6.40(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.43-7.44(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),9.34(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ56.0,56.4,67.2,109.8,111.9,117.0,120.6,121.4,121.5,123.8,125.7,131.2,143.6,156.5,163.7,163.9,164.7.HRMS(ESI)calcd for C17H14N2NaO4[M+Na]+333.0846,found 333.0842。
实施例31
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1c(66.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2d(81.2mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体8-氟-3-甲氧基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3n(83mg,69％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ3.83(s,3H),6.46(s,1H),7.31(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.88-7.91(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),9.49(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ56.0,67.2,110.5(d,J＝23.0Hz,1C),112.1,120.6,120.8(d,J＝23.0Hz,1C),121.6,121.7,126.8(d,J＝8.7Hz,1C),130.8,134.3(d,J＝8.7Hz,1C),137.1,156.8,163.62(d,J＝3.3Hz,1C),163.65(d,J＝246.0Hz,1C),163.8.HRMS(ESI)calcd for C16H11FN2NaO3[M+Na]+321.0646,found 321.0645。
实施例32
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1c(66.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2e(87.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体9-氯-3-甲氧基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3o(79mg,63％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ3.83(s,3H),6.47(s,1H),7.31(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.86-7.89(m,3H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),9.50(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ56.1,67.3,112.1,120.6,121.65,121.69,123.9,126.5,130.7,133.4,134.0,135.5,139.7,156.9,163.4,163.8.HRMS(ESI)calcd for C16H11ClN2NaO3[M+Na]+337.0350,found 337.0361。
实施例33
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1d(68mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体2-氯-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3p(73mg,64％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,600MHz)δ6.54(s,1H),7.42(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.90(t,J＝6.6Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),9.51(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.7,119.3,119.4,124.5,124.7,125.3,130.6,130.8,131.2,134.0,138.3,138.5,141.2,163.4,165.0.HRMS(ESI)calcd for C15H10ClN2O2[M+H]+285.0425,found 285.0432。
实施例34
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1d(68mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2b(79.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体2-氯-9-甲基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3q(74mg,62％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.46(s,3H),6.49(s,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),9.46(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ21.4,67.5,119.3,119.4,124.4,124.5,125.2,130.6,131.4,134.8,138.3,138.57,138.60,140.8,163.4,165.1.HRMS(ESI)calcd for C16H11ClN2NaO2[M+Na]+321.0401,found 321.0399。
实施例35
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1d(68mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2e(87.6mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体2,9-二氯-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3r(76mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,600MHz)δ6.54(s,1H),7.44(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.91(m,2H),7.94(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),9.53(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ67.5,119.3,119.5,124.2,125.6,126.6,130.6,133.4,133.9,135.7,138.2,138.4,139.7,163.2,163.7.HRMS(ESI)calcd for C15H8Cl2N2NaO2[M+Na]+340.9855,found 340.9851。
实施例36
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1e(90.4mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体6-苄基-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3s(113mg,83％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.63(d,J＝16.8Hz,1H),5.51(d,J＝16.8Hz,1H),6.36(s,1H),7.20-7.26(m,3H),7.32-7.43(m,4H),7.53-7.61(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.96-7.98(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.23(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ46.7,70.7,120.3,125.0,125.4,125.5,126.3,127.3,129.1,129.5,130.6,132.6,132.7,133.8,136.2,137.0,137.8,164.1,164.9(one 13C signal was not observed).MS(ESI)m/z 341[M+H]+。
实施例37
按实施例1所述的方法，在15mL的schlenk反应管中依次加入1f(90.8mg,0.4mmol)、二甲基亚砜(2mL)、2a(74mg,0.4mmol)、氯化钯(3.5mg,0.02mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(17.4mg,0.06mmol)和DABCO(135mg,1.2mmol)，抽真空充CO(1atm)三次，之后于120℃加热搅拌反应10h。反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体6-(苯胺基)-6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮3t(95mg,70％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(DMSO,600MHz)δ6.50(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(t,J＝7.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H)；13C NMR(DMSO,150MHz)δ72.7,113.1,119.7,120.0,120.6,124.2,125.7,127.1,129.0,129.1,130.8,132.0,133.6,134.5,137.5,139.7,148.8,165.2,165.6.MS(ESI)m/z 342[M+H]+。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。