一种环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体的结构及其溶剂热制备方法与流程

本发明涉及药物共晶技术领域，具体地是提供一种环丙沙星与四氯对苯二甲酸的药物共晶体的结构及其制备方法。所述共晶对提高环丙沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果，在药物共晶法提高难溶药物溶解度领域有着重要的应用前景。

技术背景

喹诺酮类抗菌药物作为抗菌感染化疗药物已经有接近30年的历史。因为氟喹诺酮类抗菌谱广、活性强，使得此类药物中某些新的品种治疗系统性感染成为现实。氟喹喏酮的母体药物为氟喹诺酮类抗生素——环丙沙星，c17h18fn3o3，白色结晶性粉末，商品名为“西普乐”，英文名为ciprofloxacin。环丙沙星难溶于水，文献报道仅有0.09mg/ml。目前工业上普遍采用的增大溶解度的方法是制成盐酸盐，但过量盐酸盐的摄入会对人体造成不良影响，因此通过共晶的方法增大溶解度就显得尤为重要。

本发明特提出了环丙沙星和四氯对苯二甲酸形成的联合药物共晶体及其制备工艺，通过x-射线单晶衍射确定该药物共晶体的结构，该结构的环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体可充分改善环丙沙星药物的稳定性、溶解度等物理化学性质，从而提高药效和生物利用度，克服了环丙沙星水中溶解度小的问题。有望在环丙沙星的制剂方面应用，改善盐酸盐所形成的单一用药机制。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是针对目前环丙沙星在水中的溶解度差、药效不能得到充分释放等问题，特提出一种环丙沙星和四氯对苯二甲酸形成的联合药物共晶体的制备工艺及其结构确定，该结构的药物共晶体可以显著提高环丙沙星在水中的溶解度。

本发明采用如下技术方案：

本发明所述的药物共晶体，其包含1分子环丙沙星1.5分子四氯对苯二甲酸，其结构如下式所示：

其中所述[环丙沙星][四氯对苯二甲酸]1.5分子式为c29h21cl5fn3o9，结晶于三斜晶系p-1空间群，晶胞参数为：a＝0.92235(8)nm,b＝1.13207(1)nm,c＝1.56694(1)nm。α＝89.989(2),β＝75.496(2),γ＝85.944(2)。

本发明的药物共晶体采用如下工艺制备，该制备方法包括以下步骤：

称取计量比的环丙沙星和四氯对苯二甲酸分别分散或溶于水和甲醇溶液中，两者混合搅拌一定时间，将混合液倒入一定溶剂的反应釜中，在一定温度下(100-160℃)保温若干天，程序降温后得到无色针状晶体。产率：80～98％.按上述方法制备的环丙沙星和四氯对苯二甲酸的药物共晶体，其晶体结构为：不对称单元包含一个质子化的环丙沙星阳离子、一个四氯对苯二甲酸分子以及半个完全去质子的四氯对苯二甲酸阴离子，分子结构如图3所示。同样，四氯对苯二甲酸分子中羧基上的质子传递到了环丙沙星哌嗪基团的氮原子上。完全去质子的四氯对苯二甲酸分子与相邻的两个环丙沙星阳离子通过氢键n–h···o相连接，键长键角为154°。图4为完全去质子的四氯对苯二甲酸的氢键连接方式。

采用上述技术方案后，本发明的有益效果是：本发明中原料药环丙沙星作为药物的活性组分(api)，以四氯对苯二甲酸作为共晶体(cocrystalformer)，得到一种新型结构的有机药物共晶。通过控制溶剂热反应条件以多种比例结晶形成药物共晶体。因为该共晶体合成采用的试剂甲醇和水均无毒无害、所需的反应设备简单、制作的方法简单易行、产品稳定性高、可重现性好，且制备得到的共晶具有热稳定性好、摩尔收率高等优点，有利于工业化生产。

本发明对环丙沙星与四氯对苯二甲酸形成的共晶提供制备方法与结构确定。应用溶剂热反应法制备相应的药物共晶体，并优选了最佳合成工艺。采用x射线粉末衍射、红外光谱法以及x射线单晶衍射等手段对所得结构进行了表征和确定。

附图说明

图1是环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体的x射线粉末衍射图。

图2是环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体的红外光谱分析图。

图3是环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体的分子结构图。

图4是去质子的四氯对苯二甲酸分子的氢键连接方式图。

具体实施方法

本发明将就以下实施例作进一步说明，但应了解的是，这些实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为本发明实施的限制。

1、环丙沙星和四氯对苯二甲酸共晶体的合成：

实施实例1

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比0.5:1。制备方法：称取16.6mg环丙沙星(0.05mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸30.3mg(0.1mmol)溶于1ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至140℃，保温三天，降温速率为1℃/h，降至室温有无色针状晶体生成。产率：90％(基于四氯对苯二甲酸)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例2

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:1.5。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸45.6mg(0.15mmol)溶于1ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至140℃，保温三天，降温速率为1℃/h，降至室温有无色针状晶体生成。产率：98％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例3

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:4。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸121.6mg(0.4mmol)溶于1ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至140℃，保温三天，降温速率为1℃/h，降至室温有无色针状晶体生成。产率：80％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例4

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比0.5:1。制备方法：称取16.6mg环丙沙星(0.05mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸30.3mg(0.1mmol)溶于1ml甲醇中，两者混合后，搅拌30min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，至室温有无色针状晶体生成。产率：83％(基于四氯对苯二甲酸)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例5

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比0.5:1。制备方法：称取16.6mg环丙沙星(0.05mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸30.3mg(0.1mmol)溶于1ml甲醇中，两者混合后，搅拌30min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至120℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：84％(基于四氯对苯二甲酸)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例6

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:1.5。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)溶于2ml水中，称取四氯对苯二甲酸45.6mg(0.15mmol)溶于2ml甲醇中，两者混合后，搅拌20min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：85％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例7

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:2。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)溶于2ml水中，称取四氯对苯二甲酸60.8mg(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：90％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例8

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:2。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)于4ml水中，称取四氯对苯二甲酸60.8mg(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：88％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例9

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:4。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)溶于2ml水中，称取四氯对苯二甲酸121.6mg(0.4mmol)溶于2ml甲醇中，两者混合后，搅拌30min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：85％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

实施实例10

环丙沙星和四氯对苯二甲酸的摩尔比1:3。制备方法：称取33.1mg环丙沙星(0.1mmol)溶于5ml水中，称取四氯对苯二甲酸91.2mg(0.3mmol)溶于2ml甲醇中，两者混合后，搅拌15min后，将混合液倒入10ml反应釜中，放入烘箱，升温速率5℃/h至160℃，保温三天，降温速率为5℃/h，有无色针状晶体生成。产率：88％(基于环丙沙星)。ft-ir(kbr压片，cm^-1)：3493m,3443m,3069w,2851w,2503b,1710s,1629s,1476s,1269s,1035m,806m,607m,607m,545w.

2、共晶的结构测定：

晶体结构测定采用德国布鲁克公司apex-iix射线衍射仪收集，采用mo-kα靶，于296(±2)k下进行测定。收集的数据是通过saint程序还原并利用sadab方法进行半经验吸收校正。并分别采用shelxtl程序的shelxs和shelxl进行结构解析和精修，对f²进行修正，通过全矩阵最小二乘方法，获得全部非氢原子的坐标及各向异性参数。所有氢原子在结构精修过程中被理论固定在母原子上，并赋予比母原子位移参数稍大(c–h,1.2或o–h,1.5倍)的各向同性位移参数。详细的晶体测定数据见表1。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

表1共晶的主要晶体学数据

^ar＝σ||fo|-|fc||/σ|fo|.

^brw＝[σ[w(fo²-fc²)²]/σw(fo²)²]^1/2.

^cgof＝{σ[w(fo²-fc²)²]/(n-p)}^1/2.