本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。
背景技术：
左布比卡因是消旋布比卡因的单一异构体，由英国chiroscience公司(现ucb公司)开发，属于长效酰胺类局麻药,适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。截止2010年2月，左布比卡因已在全球60余国家上市销售。
盐酸左布比卡因的结构式如下所示：
现有文献报道的盐酸左布比卡因主要合成路线如下：
合成路线一(cn104003930以及湖南大学硕士论文《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》)
此反应路线中，哌啶甲酸与盐酸成盐步骤需要干燥除水，操作繁琐；制备哌啶酰氯需要强腐蚀性二氯亚砜，且生成的酰氯中间体稳定性差，对水敏感，这对反应溶剂的无水要求非常高；该酰氯中间体和2,6-二甲基苯胺反应的收率低，只有60-65％，文献报道的丁基化反应收率在70％左右，导致两步反应的总收率较低(40％左右)，从而造成成本过高，不利于工业化生产。
合成路线二(cn105418489a)
该合成路线以哌啶甲酸为原料，首先将哌啶环上的仲胺用苄氧羰基(cbz)保护，再使哌啶环上的羧基与2,6-二甲基苯胺进行酸胺缩合反应得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，再通过氢化反应使仲胺脱cbz保护基得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶中间体，使该中间体的仲胺与溴丁烷进行丁基化反应，后经酸化成盐生成盐酸布比卡因。
在本合成路线中，起始原料哌啶甲酸经过上cbz保护，后期需要再将该保护基脱掉，制备工艺路线延长，增加了生产周期，三废产生增多，导致工业化生产成本大幅增高，不利于工业化生产。
综上所述，现有技术中盐酸左布比卡因合成路线中存在着合成路线长，操作繁琐，反应条件苛刻，生产成本高，不利于工业化生产的缺点。盐酸左布比卡因的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
技术实现要素：
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸左布比卡因的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸左布比卡因的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)以消旋或s构型的2-吡啶甲酸为起始原料，将起始原料与正丁醛加入到有机溶剂中搅拌反应约1小时，之后通入氢气，催化氢化反应1～10小时，得到消旋或s构型的1-丁基哌啶-2-羧酸；
(2)将步骤(1)中所述消旋或s构型的1-丁基哌啶-2-羧酸与活化剂依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应1小时，之后加入2,6-二甲基苯胺在30～140℃条件下缩合反应8～24小时生成消旋或左布比卡因；
(3)将步骤(2)中所述消旋布比卡因与d-酒石酸成盐拆分，得到左布比卡因酒石酸盐，然后通过水解酒石酸盐，与盐酸醇溶液成盐制备得到盐酸左布比卡因；或将步骤(2)中所述左布比卡因直接与盐酸醇溶液反应成生成盐酸左布比卡因。
进一步地，
步骤(1)中正丁醛与起始原料的摩尔比为(1～3)：1，优选(1～1.5)：1；
步骤(1)中催化氢化反应中催化剂选自含镍、钯、铂催化剂的一种或几种，优选雷尼镍、5％钯碳或10％钯碳，催化剂与起始原料的质量比为(0.05～0.5)：1；优选(0.05～0.1)：1；
步骤(1)中催化氢化反应的氢源为氢气，反应压力为1～20atm，优选1～5atm；
步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。
进一步地，
步骤(2)中活化剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑，优选羰基二咪唑，所述活化剂与1-丁基哌啶-2-羧酸的摩尔比为(1～1.5)：1，优选(1～1.25)：1；
步骤(2)中所述的2,6-二甲基苯胺与1-丁基哌啶-2-羧酸的摩尔比为(1.5～3)：1；
步骤(2)中有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
进一步地，
步骤(3)中所述消旋布比卡因与d-酒石酸的摩尔比为1：1；
步骤(3)中所述的盐酸醇溶液优选盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液。
步骤(3)中将消旋布比卡因制备盐酸左布比卡因的方法，可选方案为，将布比卡因、等摩尔的d-酒石酸用甲醇溶液溶解，升温至回流，降温析晶，得左布比卡因d-酒石酸盐。将左布比卡因酒石酸盐溶于甲醇中，用浓氨水(25wt％)调节ph值至9～10，使析出固体，继续搅拌半小时，抽滤，滤液减压浓缩旋干得左布比卡因。再将左布比卡因溶于乙酸乙酯中，滴加盐酸甲醇溶液，析出固体，抽滤，烘干，得盐酸左布比卡因。
作为本发明的优选方案，
将s构型2-哌啶甲酸与2倍当量的正丁醛加入到有甲醇中，搅拌约1小时，将钯碳加入到反应液中，钯碳与s构型2-哌啶甲酸的质量比为1:10，通入氢气，3次气体交换后压力升至5atm，保持压力室温下反应5～6小时，经tlc检测反应完全后终止反应。将反应液过滤并收集滤液，将滤液旋干后加入石油醚打浆，过滤并收集滤饼，干燥后得s构型1-丁基哌啶-2-羧酸。
将s构型1-丁基哌啶-2-羧酸和1.5当量的羰基二咪唑依次加入到二甲基亚砜中，室温搅拌1小时，然后加入2当量2,6-二甲基苯胺，升温至130～140℃继续搅拌反应8小时，经tlc检测反应完全后终止反应。反应液加入饱和氯化铵水溶液，加入二氯甲烷萃取分液，所得有机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯溶解后滴加盐酸乙醇溶液，析出固体，打浆2小时，抽滤，烘干得盐酸左布比卡因。
本发明相对于现有合成路线的优点：
1)合成路线简短，方法简单，操作方便，成本低廉，易于工业化生产；
2)本发明各步反应条件较为温和，工艺稳定，避免使用强腐蚀性氯代试剂，减小对环境的污染。
本发明中所涉及的试剂、物料均来自市售。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，不应当将下列实施例理解为对本发明的限制，根据现有技术的教导，对其修改或改进都属于本发明的保护范围内。
实施例1：制备s构型1-丁基哌啶-2-羧酸
将20g(0.155mol)s构型2-哌啶甲酸与11.17g(0.155mol)正丁醛加入至200ml甲醇溶剂中，搅拌约1小时，称取1g质量分数10％的钯碳加入反应液中，通入氢气，3次气体交换后压力升至20atm，保持压力室温下反应1～2小时，经检测反应完全后终止反应。将反应液过滤并收集滤液，将滤液旋干后加入200ml石油醚打浆，过滤并收集滤饼，干燥后得s构型1-丁基哌啶-2-羧酸27.5g。收率95.7％。ms:184[m-h]
1h-nmr(400mhz,dmso-d6),ppm:3.26-3.23(m,1h),3.12-3.08(m,1h),3.0-2.9(m,2h),1.91-1.87(m,1h),1.63-1.50(m,6h),1.38-1.35(m,1h),1.29-1.23(m,2h),0.89-0.86(t,j＝7.2hz,3h)实施例2：制备s构型1-丁基哌啶-2-羧酸
将20g(0.155mol)s构型2-哌啶甲酸与33.53g(0.465mol)正丁醛加至200ml异丙醇溶剂中，搅拌约1小时，称取10g雷尼镍加至反应液中，通入氢气，3次气体交换后压力升至5atm，保持压力室温下反应5～6小时，经检测反应完全后终止反应。将反应液过滤并收集滤液，将滤液旋干后加入200ml石油醚打浆，过滤并收集滤饼，干燥后得s构型1-丁基哌啶-2-羧酸27.3g。收率95.0％。
实施例3：制备消旋1-丁基哌啶-2-羧酸
将20g(0.155mol)2-哌啶甲酸与16.8g(0.233mol)正丁醛加至200ml乙醇溶剂中，搅拌约1小时，称取2g质量分数为5％的钯碳加至反应液中，通入氢气并3次气体交换，之后持续通入氢气，室温下常压反应8～10小时，经检测反应完全后终止反应。将反应液过滤并收集滤液，将滤液旋干后加入200ml石油醚打浆，过滤并收集滤饼，干燥后得1-丁基哌啶-2-羧酸27.8g。收率96.8％。
实施例4：制备盐酸左布比卡因
将10g(54mmol)s构型1-丁基哌啶-2-羧酸、10.9g(67.5mmol)羰基二咪唑加入到150mln,n-二甲基甲酰胺中，室温搅拌1小时，然后加入9.8g(81mmol)2,6-二甲基苯胺，升温至110～120℃继续搅拌反应15小时；反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入200ml二氯甲烷萃取分液，所得有机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯溶解后滴加盐酸乙醇溶液，析出固体，打浆2小时，抽滤，烘干得13.5g盐酸左布比卡因，收率85％。ms:261[m+h]；e.e.％:99.7％。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6),ppm:9.78(s,1h),7.16-7.09(m,3h),4.26-4.21(m,1h),3.51-3.50(d,j＝11.2hz,1h),3.15-3.09(m,2h),3.04-2.97(m,1h),2.32-2.29(d,j＝12hz,1h),2.16(s,6h),1.86-1.73(m,5h),1.71-1.62(m,1h),1.54-1.52(m.1h),1.35-1.26(m,2h),0.91-0.88(t,j＝7.2hz,3h)
实施例5：制备盐酸左布比卡因
将10g(54mmol)s构型1-丁基哌啶-2-羧酸、11g(108mmol)三乙胺加入到150ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加7.4g(54mmol)氯甲酸异丁酯，加毕，升至室温反应1小时,然后加入13.1g(108mmol)2,6-二甲基苯胺，升温至30～40℃反应24小时，反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入100ml二氯甲烷萃取分液，所得有机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离纯化精制，将该精制产物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸乙醇溶液，析出固体，抽滤，烘干得11.4g盐酸左布比卡因，收率65％。e.e.值:99.5％。
实施例6：制备盐酸左布比卡因
将20g(108mmol)消旋1-丁基哌啶-2-羧酸、26g(162mmol)羰基二咪唑加入到300ml二甲基亚砜中，室温搅拌1小时，然后加入39.3g(324mmol)2,6-二甲基苯胺，升温至130～140℃继续搅拌反应8小时；反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入200ml二氯甲烷萃取分液，所得有机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，得到消旋布比卡因粗品25g，产率79.9％。
将25g布比卡因(86.6mmol)、13g(86.6mmol)d-酒石酸加入到300ml乙醇和40ml水混合溶剂中，升温至回流，保温1小时，降温析晶，抽滤，烘干得18.2g左布比卡因d-酒石酸盐；将该左布比卡因d-酒石酸盐加入到300ml甲醇中，滴加12ml氨水(25wt％)，搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩旋干得左布比卡因，将其溶于乙酸乙酯中，滴加盐酸乙醇溶液，析出固体，抽滤，烘干得14g盐酸左布比卡因，收率90％。e.e.值:99.4％。