本发明属于药物合成的技术领域，涉及新型含硼抗炎制剂crisaborole的合成方法，本发明合成方法简单，所得crisaborole产率高，纯度高。
背景技术：
过敏性皮炎是一种常见的复发性慢性炎性皮肤疾病，患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹，好发于皮肤褶皱处，症状通常会持续14天以上。据估计，在美国大约有2500万人受过敏性皮炎(湿疹)困扰，其中婴儿和儿童占8％～18％。目前，过敏性皮炎缺少有效的治疗药物。而crisaborole药物主要用于治疗儿童及成人轻度至中度过敏性皮炎(湿疹，eczema)。crisaborole药物长期安全性研究表明，crisaborole间歇性使用12个月以上具有良好的耐受性和安全性。
crisaborole是新型的含硼抗炎制剂，2016年12月14日，美国fda批准了外用磷酸二酯酶4型抑制剂(pde4inhibitor)-crisaborole用于治疗湿疹，年龄大于2岁的儿童和成人可以使用。据报道，crisaborole的结构如下：
现有合成crisaborole的方法为：
(1)
(2)
(3)
方法(1)和方法(2)得到的产品纯度为80％，方法(3)得到的产品产率为44％。
本发明提供了一种新的合成crisaborole的方法，具有产率高，纯度高的特点。
技术实现要素：
本发明为解决上述问题，提供了一种crisaborole的合成方法，采用的技术方案如下：
一种crisaborole的合成方法，其特征在于，具体反应式如下：
其中x为氟、氯或溴；
将4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇在碱存在的条件下，与有机溶剂中反应，得到crisaborole，具体结构如式(iii)所示。
进一步地，苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇通过如下反应式得到：
式(a)化合物与式(b)化合物在碱性条件下反应，得到式(c)化合物；式(c)化合物与硼化物反应得到苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇。
进一步地，所述碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
进一步地，所述硼化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为-10～100℃。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为40～100℃。
优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为60～100℃。
优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为60～90℃。
更优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为80～100℃。
更优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的反应温度为40-60℃。
进一步地，所述4-卤代苯腈为4-氟代苯腈、4-氯代苯腈或4-溴代苯腈。
优选地，所述4-卤代苯腈为4-氯代苯腈。
优选地，所述4-卤代苯腈为4-溴代苯腈。
进一步地，所述碱为三乙胺、etn(pr-i)2、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾。
优选地，所述碱为碳酸铯或碳酸钾。
进一步地，所述有机溶剂为dmf、dmso、甲醇、乙醇、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
优选地，所述有机溶剂为dmf或dmso。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.5-1.5)。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.4-1.4)。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.6-1.4)。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.8-1.4)。
进一步地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.8-1.2)。
优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
更优选地，4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的摩尔比为1：1.25。
更优选地，4-氯代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸铯存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-溴代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸铯存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-氯代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸铯存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-溴代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸铯存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-氯代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸钾存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-溴代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸钾存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-氯代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸钾存在下反应得到crisaborole。
更优选地，4-溴代腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸钾存在下反应得到crisaborole。
本发明的有益效果是：反应原料可通过商业途径或现有技术的记载制备得到，实现了一步反应合成crisaborole，具有产率高，纯度高的特点，操作简单，反应条件温和可控。
具体实施方式
本发明采用4-卤代苯腈与苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇反应，得到crisaborole，方法简单，适合工业化生产，合成路线如下：
其中x为氟、氯或溴。
其中：4-卤代苯腈可通过商业途径购买或通过现有技术中披露的方法制备得到；苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的合成参考wo2011094450中第[0502]段中间体1的合成。
中间体苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇的合成
将2-溴-5-羟基苯甲醛(4.02g,20.00mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中，然后加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(10.16g,40.00mmol)、pd(dppf)2cl2(1.83g,2.50mmol)和koac(7.35g,75.0mmol)，混合液在100℃搅拌2h，然后冷却、过滤，滤液浓缩，残余液经过柱层析分离纯化，得到5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛，白色固体2.23g。
将5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(7.44g,30.00mmol)溶于甲醇(50ml)中，然后在0℃分批次加入nabh4(1.51g,40.00mmol)，混合液在0℃搅拌30min，浓缩，加入水(20ml)和盐酸(6m,20ml)，混合液在室温下反应过夜，真空干燥除去甲醇，过滤得到白色固体4.96g，即为苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇。
实施例1
向苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.51g,3.42mmol)和4-氯代苯腈(0.44g,3.21mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸铯(2.45g,7.52mmol)，混合液加热到80℃反应过夜。减压条件下除去dmf，残余物用etoac(50ml)稀释，然后用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.45g，产率为87.7％，纯度为99.6％。
实施例2
向苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.46g,3.05mmol)和4-氯代苯腈(0.47g,3.40mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸铯(2.29g,7.03mmol)，混合液加热到90℃反应过夜。减压条件下除去dmf，残余物用etoac(50ml)稀释，然后用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.46g，产率为92％，纯度为99.2％。
实施例3
向苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.3g,2.0mmol)和4-氯代苯腈(0.41g,3.0mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸钾(1.95g,6.0mmol)，混合液加热到95℃反应48h。减压条件下除去dmf，残余物用etoac(50ml)稀释，然后用水(10ml)和饱和食盐水(2x10ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.26g，产率为85％，纯度为98％。
实施例4
向苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.3g,2.0mmol)和4-溴代苯腈(0.546g,3.0mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸钾(1.95g,6.0mmol)，混合液加热到95℃反应48h。减压条件下除去dmf，残余物用etoac(50ml)稀释，然后用水(10ml)和饱和食盐水(2x10ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.27g，产率为90％，纯度为97.3％。
实施例5
将4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸铯(1.95g,6.0mmol)，混合物在40℃搅拌反应2h，然后加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有机相，用水(2x50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.68g，产率为91％，纯度为95.5％。
实施例6
将4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸铯(1.95g,6.0mmol)，混合物在50℃搅拌反应2h，然后加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有机相，用水(2x50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.70g，产率为93.4％，纯度为95.0％。
实施例7
将4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸铯(1.95g,6.0mmol)，混合物在60℃搅拌反应2h，然后加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有机相，用水(2x50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.71g，产率为95％，纯度为95.0％。
实施例8
将4-溴代苯腈(0.73g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊环-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸铯(1.95g,6.0mmol)，混合物在60℃搅拌反应2h，然后加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有机相，用水(2x50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到产品0.70g，产率为93.3％，纯度为91.2％。
综上所述，本发明的合成方法，不仅能够保证产品的高纯度和高收率，更利于工业化大生产。