本发明涉及药物杂质的合成，具体涉及一种索菲那新杂质的制备方法。
背景技术：
索菲那新临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。索菲那新结构式为：
索菲那新杂质的结构式：
药品是特殊商品,药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关,且在少数情况下与效能也有关。因此控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，在药品上市之前，应该弄清杂质源、性质、检测方法及其限量,同时改善工艺条件,降低杂质的产生,并制定相应法规,从多方面保证和提高药物质量,减少药物的药物不良反应。目前，还没有关于索菲那新杂质以及其制备方法的报道。
技术实现要素：
发明目的：为了解决索菲那新杂质的合成技术空白，本发明提供了一种工艺设计合理、可操作性强，产物易提纯、纯度高、得率高，并可实现工业化生产的索菲那新杂质的制备方法。
技术方案：本发明所述的一种一种索菲那新杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取化合物a溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入氧化试剂，进行羰基alfa位氧化，反应得到中间体i；其中，化合物a为异色满，cas493-05-0；
(2)取步骤(1)制得的中间体i，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入化合物b进行取代反应开环，得到中间体ii；其中，化合物b为苯基金属有机试剂；
(3)取步骤(2)制得的中间体ii溶解在卤素类溶剂中，加入氯化试剂进行羟基氯化反应，制备得到中间体iii；
(4)取步骤(3)制得的中间体iii，溶解在极性溶剂中，加入还原剂进行羰基还原，制备得到中间体iv；
(5)取步骤(4)制得的中间体iv和化合物c溶解在极性溶剂中，加入碱，进行亲核取代，得到中间体v，所述化合物c为cas1074-82-4；
(6)取步骤(5)制得的中间体v溶解在极性溶剂中，加入水解试剂，水解反应得到中间体vi；
(7)将化合物d溶解在干燥的非极性溶剂中，加入三光气做成活泼的酰氯，反应得到化合物vii，其中，化合物d的cas号为：25333-42-0。
(8)取步骤(6)制得的中间体vi和步骤(7)制得的中间体vii，溶解在干燥的的非极性溶剂中，加入有机碱发生酰化反应得到viii；
(9)取步骤(8)制得的中间体viii，溶解在非极溶剂中，加入氧化剂氧化苄醇得到化合物ix，即为索菲那新杂质，
步骤(1)中，异色满，即isochroman，cas:493-05-0；所述异色满与氧化试剂的摩尔比为1：2～5，加入氧化试剂后在0～80℃反应。
进一步优选的，步骤(1)中，所述异色满与氧化试剂的摩尔比为1：2.5，加入氧化试剂后在50℃反应。
步骤(1)中，所述非极性溶剂为二氯甲烷，或乙醚，或1,2-二氯乙烷，四氢呋喃四中溶剂任选其一，其中最优选为1,2-二氯乙烷。
步骤(1)中，所述的氧化试剂为二氧化硒、高锰酸钾、琼斯试剂、过氧化叔丁醇，三氧化铬五种氧化剂任选一，其中，最优选的为二氧化硒。
步骤(2)中，所述的高沸点的非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚，异丙醚四中溶剂任选其一，其中优选使用干燥的二氧六环。
步骤(2)中，所述的苯基金属有机试剂为苯基溴化镁、苯基氯化镁、苯基碘化镁或苯基氯化锌。优选使用苯基氯化镁。
步骤(2)中，所述的中间体i与苯基金属有机试剂的摩尔比为1：0.8～3，取代反应温度为0～50℃。
优选的，步骤(2)中，所述的中间体i与苯基金属有机试剂的摩尔比为1：2.2，取代反应温度为20℃。
步骤(3)中，所述卤素类溶剂与中间体ii的体积比为2～20:1，所述中间体ii与氯化试剂的摩尔比为1:1～5。
优选的，步骤(3)中，所述卤素类溶剂与中间体ii的体积比为15:1，所述中间体ii与氯化试剂的摩尔比为1:3。
步骤(3)中，所述的卤素类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳。优选四氯化碳。
步骤(3)中，所述的氯化试剂为二氯亚砜、浓盐酸、四氯化碳、三苯基膦或五氯化磷。优选三苯基膦。
步骤(4)中，所述极性溶剂与中间体iii的体积比为2～10:1，所述中间体iii与还原剂的摩尔比为1：0.5～2。
优选的，步骤(4)中，所述极性溶剂与中间体iii的体积比为10:1，所述中间体iii与还原剂的摩尔比为1：1.5。
步骤(4)中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或水。优选乙醇。
步骤(4)中，所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或钯碳催化氢化还原。优选氰基硼氢化钠。
步骤(5)中，所述极性溶剂与中间体iv的体积比为5～25:1，所述碱与中间体iv的摩尔比为1:1～5，反应温度为50℃～100℃。
优选的，步骤(5)中，所述极性溶剂与中间体iv的体积比为15:1，所述碱与中间体iv的摩尔比为1:3，反应温度为100℃。
步骤(5)中，所述极性溶剂为dmf、dmso或吡啶。优选dmso。
步骤(5)中，所述亲核取代的碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。优选碳酸钠。
步骤(6)中，所述水解试剂为水合肼、浓盐酸或6m盐酸，水解反应温度为50～100℃。
优选的，步骤(6)中，所述水解试剂为水合肼，反应温度为80℃。
步骤(6)中，所述中间体v与水解试剂的摩尔比为1：1～1：4，其中优选1:2.
步骤(7)中，所述干燥的非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷，所述反应温度为-30℃～25℃。
优选的，步骤(7)中，所述干燥的非极性溶剂四氢呋喃，所述反应温度为15℃。
步骤(7)中，添加的酰化试剂为三光气或光气，优选三光气。
步骤(7)中，所述化合物d与酰化试剂的摩尔比为0.5-2
步骤(8)中，所述干燥的非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷。优选乙醚。
步骤(8)中，所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或n-甲基吗啉。优选n,n-二异丙基乙胺。
步骤(8)中，所述酰化反应温度为-30℃～25℃。优选15℃。
步骤(8)中，所述中间体vi和中间体vii的摩尔比为1:1～1:3，其中优选1:1.
步骤(9)中，所述中间体viii与氧化剂的摩尔比为1：2～10，反应温度为25～80℃。
优选的，步骤(9)中，所述中间体viii与氧化剂的摩尔比在1：4，反应温度为50℃。
步骤(9)中，所述非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃，、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。优选二氯甲烷。
步骤(9)中，所述的氧化剂为二氧化硒、二氧化锰、pcc、pdc或吡啶三氧化硫。优选pcc。
有益效果：本发明提供的索菲那新杂质的制备方法和现有技术相比具有以下优点：整个工艺设计合理、可操作性强，具有反应效率高、提纯方便、纯度高、得率高的优点；采用本发明提供的方法制备得到的索菲那新杂质，纯度高可达98％以上，收率高，并且同位素丰度>99％。本发明制备得到的索菲那新杂质可为索菲那新的代谢机理研究和杂质对药理、毒理的分析提供试样品，具有非常重要意义。
附图说明
图1为本发明所述的索菲那新杂质的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
中间体i的合成
反应过程为：
取100g异色满(化合物a，cas：493-05-0)溶解在1l1,2-二氯乙烷中，加入180g二氧化硒，50℃反应过夜。反应混合物被抽滤，滤饼再用50ml1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，把滤液旋干后乙醇重结晶提纯得到80g纯的中间体(i)，此中间体为白色固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ3.07(t,j＝5.98hz,2h),4.54(t,j＝5.98hz,1h),7.40(t,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝7.56hz,1h),7.54(t,j＝7.44hz,1h),8.10(d,j＝7.80hz,1h)，ms:148。
中间体ii的合成
反应过程为：
取80g索菲那新杂质中间体(i)溶解在的二氧六环中，加入1094ml1m苯基氯化镁的四氢呋喃(thf)，20℃反应过夜。反应混合物冰浴搅拌，缓慢加入400ml水淬灭反应，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次后合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯95:5，收集纯的流动相浓缩后得到86g纯的中间体ii。
1hnmr(300mhz,cdcl3):d1.57(s,1h),2.96(t,.0,2h),3.91(m,2h),7.28–7.38(m,4h),7.42–7.53(m,3h),7.58–7.64(m,1h),7.81–7.84(m,1h).
中间体iii的合成
反应过程为：
取45g索菲那新杂质中间体(ii)溶解在450ml四氯化碳中，加入156g三苯基膦，回流反应6h。反应混合物加入200ml水，分出有机相，浓缩有柱色谱纯化，展开剂为石油醚：二氯甲烷＝6:1，收集纯的流动相浓缩后得到43g索菲那新杂质中间体(iii)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):d1.57(s,1h),2.96(t,j6.0,2h),3.7(m,2h),7.28–7.38(m,4h),7.42–7.53(m,3h),7.58–7.64(m,1h),7.81–7.84(m,1h).
中间体iv的合成
反应过程为：
取43g索菲那新杂质中间体(iii)溶解在350ml乙醇中，加入11g氰基硼氢化钠，室温反应过夜。反应混合物用丙酮淬灭，然后浓缩在乙醇重结晶得到38g纯的索菲那新杂质中间体(iv)。
中间体v的合成
反应过程为：
取38g中间体(iv)溶解在300mldmso中，加入40g碘化钾和48g碳酸钠，在70c下与化合物c(cas：1074-82-4)50℃反应过夜。向反应混合物中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，分离有机相，有机相再用100ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物柱色谱提纯，展开剂为二氯甲烷-乙酸乙酯＝4:1，收集纯的流动相，得到35g纯的索菲那新杂质中间体(v)。
中间体vi的合成
反应过程为：
取35g中间体(v)溶解在300ml乙醇中，加入20ml水合肼，回流反应3h。反应完全，反应混合物被抽滤，滤液旋干后加入250ml二氯甲烷，得到一个白色悬浮液，抽滤，滤液浓缩后柱色谱提纯得到12g索菲那新杂质中间体(vi)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):2.85-2.87(t,1h),2.89-2.92(m，2h)，3.06-2.12(m,1h),7.05–7.48(m,9h).
中间体vii的合成
反应过程为：
取20g化合物d(cas：25333-42-0)溶解在干燥的500ml干燥的thf中，加入15g三光气，冰浴、氮气保护反应2h，然后接着室温反应过夜得到索菲那新杂质中间体(vii)的混合物，反应混合物直接备用。
中间体viii的合成
反应过程为：
12g索菲那新杂质中间体(viii)溶解在干燥的1,2-二氯乙烷中，加入10g，n,n-二异丙基乙胺和1gdmap，冰浴、氮气搅拌，然后取200ml索菲那新杂质中间体(vii)的thf混合物缓慢滴加，滴加完毕后室温反应3h。加入50ml甲醇淬灭反应，反应混合物直接浓缩干，然后柱色谱提纯，展开剂为二氯甲烷-甲醇＝95:5，含有纯的产物的流动相被收集，浓缩后得到12g索菲那新杂质中间体(viii)。
索菲那新杂质ix的合成
反应过程为：
12g索菲那新杂质中间体(viii)溶解在干燥的氯仿中，加入12.3g二氧化硒，室温反应过夜，然后结束后反应混合物被抽滤，滤液用氯仿洗涤后浓缩，残留物被柱色谱提纯，展开剂二氯甲烷：甲醇＝95:5，收集纯的流动相，浓缩后得到9g纯的索菲那新杂质。
1hnmr(300mhz,cdcl3):7.79-7.81(d，2h),7.58-7.60(t，1h),7.26-7.40(6h),5.3(br1h),4.65(br1h),3.44-3.46(m,2h),3.10-3.21(1h),2.6-2.8(6h),1.9-1.96(1h),1.25-1.8(5h),ms+1＝379.
实施例2
中间体i的合成
反应过程为：
取100g异色满(化合物a，cas：493-05-0)溶解在1l二氯甲烷中，加入180g二氧化硒，50℃反应过夜。反应混合物被抽滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，把滤液旋干后乙醇重结晶提纯得到70g纯的中间体(i)，此中间体为白色固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ3.07(t,j＝5.98hz,2h),4.54(t,j＝5.98hz,1h),7.40(t,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝7.56hz,1h),7.54(t,j＝7.44hz,1h),8.10(d,j＝7.80hz,1h)，ms:148。
中间体ii的合成
反应过程为：
取80g索菲那新杂质中间体(i)溶解在的甲基叔丁基醚中，加入1094ml1m苯基氯化镁的四氢呋喃(thf)，20℃反应过夜。反应混合物冰浴搅拌，缓慢加入400ml水淬灭反应，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次后合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱色谱提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯95:5，收集纯的流动相浓缩后得到76g纯的中间体ii。
1hnmr(300mhz,cdcl3):d1.57(s,1h),2.96(t,.0,2h),3.91(m,2h),7.28–7.38(m,4h),7.42–7.53(m,3h),7.58–7.64(m,1h),7.81–7.84(m,1h).
中间体iii的合成
反应过程为：
取45g索菲那新杂质中间体(ii)溶解在450ml氯仿中，加入156g三苯基膦，回流反应6h。反应混合物加入200ml水，分出有机相，浓缩有柱色谱纯化，展开剂为石油醚：二氯甲烷＝6:1，收集纯的流动相浓缩后得到38g索菲那新杂质中间体(iii)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):d1.57(s,1h),2.96(t,j6.0,2h),3.7(m,2h),7.28–7.38(m,4h),7.42–7.53(m,3h),7.58–7.64(m,1h),7.81–7.84(m,1h).
中间体iv的合成
反应过程为：
取43g索菲那新杂质中间体(iii)溶解在350ml乙腈中，加入5g硼氢化钠，室温反应过夜。反应混合物用丙酮淬灭，然后浓缩在乙醇重结晶得到30g纯的索菲那新杂质中间体(iv)。
中间体v的合成
反应过程为：
取38g中间体(iv)溶解在300mldmf中，加入40g碘化钾和48g碳酸钠，在70c下与化合物c(cas：1074-82-4)50℃反应过夜。向反应混合物中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，分离有机相，有机相再用100ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物柱色谱提纯，展开剂为二氯甲烷-乙酸乙酯＝4:1，收集纯的流动相，得到30g纯的索菲那新杂质中间体(v)。
中间体vi的合成
反应过程为：
取35g中间体(v)溶解在300ml乙醇中，加入20ml浓盐酸，回流反应5h。反应完全，反应混合物被抽滤，滤液旋干后加入250ml二氯甲烷，得到一个白色悬浮液，抽滤，滤液浓缩后柱色谱提纯得到10g索菲那新杂质中间体(vi)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):2.85-2.87(t,1h),2.89-2.92(m，2h)，3.06-2.12(m,1h),7.05–7.48(m,9h).
中间体vii的合成
反应过程为：
取20g化合物d(cas：25333-42-0)溶解在干燥的500ml干燥的乙醚中，加入16g三光气，冰浴、氮气保护反应3h，然后接着室温反应过夜得到索菲那新杂质中间体(vii)的混合物，反应混合物直接备用。
中间体viii的合成
反应过程为：
12g索菲那新杂质中间体(viii)溶解在干燥的二氯甲烷中，加入10g，n,n-二异丙基乙胺和1gdmap，冰浴、氮气搅拌，然后取200ml索菲那新杂质中间体(vii)的thf混合物缓慢滴加，滴加完毕后室温反应3h。加入50ml甲醇淬灭反应，反应混合物直接浓缩干，然后柱色谱提纯，展开剂为二氯甲烷-甲醇＝95:5，含有纯的产物的流动相被收集，浓缩后得到10.3g索菲那新杂质中间体(viii)。
索菲那新杂质ix的合成
反应过程为：
12g索菲那新杂质中间体(viii)溶解在干燥的氯仿中，加入12.3g二氧化锰，室温反应过夜，然后结束后反应混合物被抽滤，滤液用氯仿洗涤后浓缩，残留物被柱色谱提纯，展开剂二氯甲烷：甲醇＝95:5，收集纯的流动相，浓缩后得到7.9g纯的索菲那新杂质。
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