本发明涉及药物合成，属于有机化学技术领域，尤其涉及一种抗艾滋病药物中间体重氮酮与氯酮的合成方法。
背景技术：
本发明涉及应用微通道反应器及相应机组合成抗艾滋病毒药物安普那韦(ampernavir)、达芦那韦(darunavir)与沙奎那韦(saquinavir)重要中间体重氮酮与氯酮。重氮酮与氯酮其结构如下：
本发明专利应用微通道反应器与相应机组方便安全制备重氮甲烷，且不用分离纯化同时即刻与n-保护的l-苯丙氨酸反应，直接制备重氮酮，使合成蛋白质抑制剂类药物安普那韦(ampernavir)、达芦那韦(darunavir)与沙奎那韦(saquinavir)重要中间体重氮酮得以安全简便地工业化生产，一改重氮甲烷以往工业化生产中易燃易爆，高毒气体泄漏危及生命与环境弊端，重氮甲烷制备也比较麻烦等缺陷，解决了长期困扰合成路线简单，收率高而由于重氮甲烷安全与毒性等因素，放弃该合成路线而采用其它较繁锁路线困境。
从20世纪90年代以来，抗病毒类药物大量的出现，尤其是抗艾滋病毒药物，自抗艾滋病药齐多夫定上市以来，已有100多个新药向美国fda提出申请，是抗病毒类药物发展最迅速的一种药物，也是世界科研人员研究的热点。随着生命科学领域的不断发展，新型抗艾滋病药物不断的出现，为艾滋病病人提供了更多治疗途径和选择。
本发明制备重氮甲烷其过程具有无剧毒重氮甲烷泄漏，安全可靠，反应收率高等优点.是微通道反应器在重氮甲烷系列反应的创新应用，。具有广阔应用前景与极大的经济效益。
重氮酮概述
重氮酮化学名称为(2r，3s)-3-叔丁氧基羰基氨基重氮酮，是合成安普那韦和达芦那韦合的侧链(2r，3s)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷(1)重要中间体，化学反应式如下：
科技人员为避重氮甲烷在工业化规摸生产带来的不便，尝试了不同的合成方法，通过查阅文献，主要的合成方法如下：
路线一：b.moonkim等提出的以d-酒石酸为原料，合成氮杂环丙烷衍生物(c)，再合成安普那韦中间体。反应路线如式进而合成安普那韦。
此方法中化合物c相对难以得到，并且还会用到烷基锂，第一步反应条件要无水无氧条件，路线中反应条件要求苛刻。
方法二：corey等于1999年提出了用手型催化剂进行，立体选择性的合成，进而制备安普那韦。反应路线如式
这种方法为用到手型季铵盐催化硝基aldol反应，路线虽然相对简单，但是反应过程中用到了一些结构复杂且不常见的物质，并且所得的产物手性收率也不是很高，路线经济成本比较高，并且手型选择不是特别理想。
方法三：以l-丝氨酸为原料合成a-氯酮进而合成合成重要的重要的中间体n保护的a-氨基环氧物(f)。反应路线如式
该方法中路线长，反应中用到buli并且反应条件要求-78℃，条件难控制、难以在工业上大规模生产。
方法四：文献报道了在没有用重氮甲烷的情况下用酯来合成α-氯酮的方法以及文献用a-氨基酯增长碳链方法。文献报道的合成方法如合成路线
先用boc-l-苯丙氨酸和对硝基酚生成对硝基苯酚酯，再由对硝基苯酚酯制备硫叶立德，再氯代生成α-氯酮，由α-氯酮生成环氧化合物所用的还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂，还原后的手型醇的选择性s∶r为92∶8，明显提高了合成的手型选择性。但是所用的还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂，价格比较昂贵，并且属于易燃性物质，反应温度为-78℃，这些条件在工业放大方面都不适合。
方法五：文献提供了另外一种合成方法，合成路线如合成路线如下：
boc-苯丙氨酸先n，n’-羰基二咪唑(cdi)反应，再和硝基甲烷反应生成α-硝基酮(8)。n，n’-
羰基二咪唑(cdi)作为一种具有较强反应活性的化合物是一种比较常见的活化剂，但是n，n’-羰基二咪唑相对来说还是较贵。由α-硝基酮到α-氨基醇(11)的合成提供了两种方法。其一，直接还原一步合成化合物α-氨基醇，酰基还原为氨基，羰基还原为醇羟基。此步所用的还原剂为5％pt/c或者nabh4/tic14体系。但是两个还原后的产物手型选择并不是特别理想，用5％pt/c还原时s：r为76：24，用nabh4/ticl4还原时s∶r为63∶37。两种还原方法的手型选择也并不理想，不太适合工业放大。
方法六：以boc-l-苯丙氨酸为原料与碘甲烷反应生成甲酯化合物，再用dibah进行还原，生成boc-l-苯丙氨醛，再经维蒂希反应生成烯丙基胺，最后制备目标化合物1。
本路线使用二异丁基氢化铝dibah，价格比较高，并且wittig反应条件也苛刻，反应还要经色谱柱色谱分离才能提纯，因而该路线不太适合工业化放大生产。
通过以上路线的合成方法总结，对于安普那韦和达芦那韦中间体异丁基氨基醇的合成这些路线的合成都有一些优点，但是均又存在一定的问题，因此寻找和研究异丁基氨基醇(i)更高效，简便的合成方法依然是药物合成者研究的热点，对它的合成方法的改进也有重要的社会经济价值。
技术实现要素：
本发明的目的就在于克服上述现有技术存在的缺陷，设计研究以l-苯丙氨酸为原料先对氨基进行保护，然后微通道内及相应机组就地制备和原位转化重氮甲烷直接制备重氮酮，再经重氯代获得氯酮。经还原进而生成a-氯醇中间体再与异丁胺缩合得到异丁基氨基醇(i)。
本发明的反应路线如下：
微通道反应器制备重氮甲烷优势：重氮甲烷分子式为ch2n2，是一种反应活性极高的深黄色气体，也是一种重要的甲基化试剂和环加成试剂，它可以与羧酸、苯酚、烯醇、乙醇等带有活泼氢原子的化合物反应，且反应条件温和一般可以在常温下即可发生，无难挥发副产物生成，收率较高，在医药和精细化工领域有很好发展前景。但由于重氮甲烷是一种强致癌、高毒性的易燃易爆气体，acgih(americanconferenceofgovernmentalindustrialhygienists)规定8小时工作日内重氮甲烷可允许暴露极限为0.2ppm，且制备过程属强放热反应，使得工业重氮甲烷不能通过传统的工艺路线进行制备，也不能采用常规手段对重氮甲烷进行分析。而利用微反应技术，却可以有效地解决目前工艺中存在的安全性问题，实现重氮甲烷连续和按需生产。与传统化工系统相比具有体积小、传递性能好`、混合效果好、安全性高、易于集成等优点。
微反应器的结构尺寸设计的非常小，比表面积非常大，它的这种结构大大地强化了反应过程的热质传递，降低了反应器内温度、浓度以及压力等物理性质的梯度，从而可以实现对反应温度及产物选择性等的有效控制，提高反应性能。
微反应器采用“数值放大”，无放大效应。从本质上来讲反应器的微型化和反应器的放大属于同一范畴，两者都是尺度比例的变化。微通道的规整性使得对微反应器的分析和模拟相比传统的反应器更简单易行，在扩大生产时不再需要对反应器进行尺寸的放大，只需并行增加微反应器单元的数量，即所谓的“数值放大”。在对整个反应系统进行优化时，只需对单个微反应器进行模拟和分析，在放大以后，无需改变每个单元反应器的尺寸与结构，因此不会产生任何的放大效应。所以在反应器的开发过程中，不再需要制造非常昂贵的中试设备，从而大大地节省了中试时间与成本，缩短了开发周期，更不需要采取通常的“小试一中试一大生产”的放大模式。使得它具有一些其它反应器不可比拟的优越性和优点，工艺流程安全环保，是一种绿色的化学过程，适用于很多危险化工过程和易燃易爆、有毒有害的反应体系，减少了易燃易爆、剧毒中间产物的储存，可有效地解决重氮甲烷制备过程中的安全性问题。
据文献报道：制备重氮甲烷可采用前驱体有：1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍、n-甲基-n-亚硝胺(mnu)、n-甲基-n-亚硝基对甲苯硫胺、n-甲基-n-亚硝基脲(mnu)和二-n-甲基-n-亚硝基对苯甲酰胺等等。由于n-甲基-n-亚硝基脲分子量小，具有良好的原子效应，所以对进行稳定性的研究。研究结果表明：n-甲基-n-亚硝基物质稳定性不好，反应温度高于20℃的时就会发生分解。文献也报道可能有潜在的致癌作用，国外己少用。目前较常用的是采用1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(mnng)或n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫胺作为制备重氮甲烷的前驱体。1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍结晶性能较好，原料能够贮存多年，与水溶性碱反应条件温和，室温或低温下即能发生反应，适合少量制备重氮甲烷。n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫胺是高分子量的物质，稳定性相对较好，原料市场供应量充足，价格适中。本专利制备重氮甲烷的理想前驱体优选为n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫胺。
本发明的技术方案如下：
一种抗艾滋病药物中间体重氮酮与氯酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、重氮甲烷制备：将n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫酰胺溶于有机溶剂与naoh水溶液在20～70℃分别用恒流泵注入微通道反应器，反应时间为0.5～3.0小时，重氮甲烷反应混合物经冷却至分水柱；上层含有重氮甲烷的有机溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制备；
步骤b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制备：将n-cbz-l-苯丙氨酸溶于有机溶剂，加入三乙胺混匀，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯与有机溶剂混匀，得到溶液b；将溶液a与溶液b从等比流速，在-20～-10℃用恒流泵注入至微通道反应器经15～25分钟反应后至收集槽；
步骤c：重氮酮的制备：在-20～-10℃，重氮甲烷有机溶液与n-cbz-l-苯丙氨酸酯有机溶液按计量同比时间分别用恒流泵注入至微通道反应器；重氮酮反应混合物至反应釜，釜内含有1％醋酸水溶液淬灭残留重氮甲烷，至室温分层；分别用na2c03水溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液为重氮酮溶液，备用；
步骤d：氯酮的制备：重氮酮溶液通入无水氯化氢气体，反应结束后蒸除溶剂，残余物重结晶得氯酮。
优选的，步骤a中，制备重氮甲烷原料摩尔配比为，n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫胺∶氢氧化钠＝1∶1～3，进一步优选为1∶1.5。
优选的，步骤a中，制备重氮甲烷反应温度优选为30～40℃。
优选的，步骤a中，制备重氮甲烷制备重氮甲烷反应时间为45分钟。
优选的，步骤b中，制备重氮酮原料摩尔配比为，n-cbz-l-苯丙氨酸∶重氮甲烷为1.0∶1.0～4.0，优选为1.0∶1.0～2.0。
优选的，步骤a和b中，有机溶剂为甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔下酯、四氢呋喃、苯、氯仿、乙醇、四氯化碳中的任意一种，进一步优选为甲基叔丁基醚。
本发明的有益之处在于：本发明的合成方法，不但收率比较高，利于工业化放大生成，而且由于微通道内就地制备和原位转化重氮甲烷，得以方便安全制备重氮酮，此合成路线的方法反应条件简单，原料易得，关键在于避免了使用重氮甲烷过程中导致的“易燃易爆，生成高毒气体，制备步骤复杂”等问题。
附图说明
图1：本发明实施例1的微通道反应装置示意图，其中，
1#：n-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫酰胺甲基叔丁基醚溶液；
2#：naoh水溶液；
3#：微通道反应器(1)重氮甲烷制备；
4#：分水柱；
5#：重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液；
6#：n-cbz-l-苯丙氨酸酯甲基叔丁基醚溶液；
7#：恒流泵；
8#：微通道反应器(3)重氮酮制备；
9#：n-cbz-l-苯丙氨酸、三乙胺甲基叔丁基醚溶液；
10#：氯甲酸乙酯；
11#：微通道反应器(2)n-cbz-l-苯丙氨酸酯制备。
具体实施方式
实施例1：
一种抗艾滋病药物中间体重氮酮与氯酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、重氮甲烷制备：648.5g含41.4gn-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫酰胺的甲基叔丁基醚溶液与400ml含10gnaoh水溶液在35℃分别以每分钟12.9ml/min与8.0ml/min用恒流泵注入微通道反应器(1)，反应45min，重氮甲烷反应混合物经冷却(15℃)至分水柱；上层含有重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制备；
步骤b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制备：34.7g(0.12mol))n-cbz-l-苯丙氨酸溶于400ml甲基叔丁基醚，加入20ml三乙胺混匀，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯与400ml甲基叔丁基醚混匀，得到溶液b；将溶液a与溶液b从等比流速，在-15℃用恒流泵注入至微通道反应器(2)经20分钟反应后至收集槽；
步骤c：重氮酮的制备：在-15℃，重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液与n-cbz-l-苯丙氨酸酯甲基叔丁基醚溶液按计量同比时间分别用恒流泵注入至微通道反应器(3)；重氮酮反应混合物至4l反应釜，釜内含有1l1％醋酸水溶液淬灭残留重氮甲烷，至室温分层；分别用0.6mol/lna2co3水溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液为重氮酮溶液，备用；
步骤d：氯酮的制备：重氮酮溶液通入无水氯化氢气体，反应结束后蒸除溶剂，残余物重结晶得氯酮29.1g收率76.1％。
实施例2：
一种抗艾滋病药物中间体重氮酮与氯酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、重氮甲烷制备：648.5g含41.4gn-甲基-n-亚硝基-p-甲苯硫酰胺乙二醇二乙醚溶液与400ml含10gnaoh水溶液在30℃分别以每分钟12.9ml/min与8.0ml/min用恒流泵注入微通道反应器(1)，反应120min，重氮甲烷反应混合物经冷却(15℃)至分水柱；上层含有重氮甲烷乙二醇二乙醚溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制备；
步骤b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制备：34.7g(0.12mol))n-cbz-l-苯丙氨酸溶于400ml乙二醇二乙醚，加入20ml三乙胺混匀，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯与400ml乙二醇二乙醚混匀，得到溶液b；将溶液a与溶液b从等比流速，在-15℃用恒流泵注入至微通道反应器(2)经20分钟反应后至收集槽；
步骤c、重氮酮的制备：在-15℃，重氮甲烷乙二醇二乙醚溶液与n-cbz-l-苯丙氨酸酯乙二醇二乙醚溶液按计量同比时间分别用恒流泵注入至微通道反应器(3)；重氮酮反应混合物至4l反应釜，釜内含有1l1％醋酸水溶液淬灭残留重氮甲烷，至室温分层；分别用0.6mol/lna2c03水溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥；过滤，滤液为重氮酮溶液，备用；
步骤d、氯酮的制备：重氮酮溶液通入无水氣化氢气体，反应结束后蒸除溶剂，残余物重结晶得氯酮23.7g收率61.9％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。