本发明涉及一种医药制备方法，具体涉及一种卡巴他赛中间体的制备方法。
背景技术：
卡巴他赛是前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能的发挥。其中卡巴他赛的合成需要关键其实化合物A，化合物A为：
现有专利合成的化合物A含有15％的三取代杂质，纯度只有83.2％，且该三取代杂质难除去，收率只有52.4％。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是产品收率低，目的在于提供一种卡巴他赛中间体的制备方法，解决产品收率低的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，
所述甲基化反应中还加入有2-甲基-3-戊醇。
本发明中化合物A的制备方法与现有的制备方法相同，反应原理也相同，本次发明是在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率。具有成本优势，适合工业化生产。
所述甲基化反应的反应温度为：-40℃～-50℃。所述溶剂采用无水四氢呋喃，碱为双(三甲基硅基)胺基锂，甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯。所述双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％-18.8％。所述甲基化反应30分钟后向体系中依次加入盐酸溶液、饱和NaHCO3溶液，体系分层，提取有机层，对有机层进行减压浓缩得到白色固体，用水洗涤白色固体后得化合物A。本发明中对溶剂、碱、甲基化剂的优选，碱、甲基化剂、2-甲基-3-戊醇分别与原料1的质量比的优选，均是在现有制备方法的基础上，经过多次实验得出的优选值。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种卡巴他赛中间体的制备方法，在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率；
2、本发明一种卡巴他赛中间体的制备方法具有成本优势，本发明通过提高产品的收率节约了原料及制备过程中的各种助剂等；
3、本发明一种卡巴他赛中间体的制备方法制备工艺简单，本发明并未改变现有的制备原理，不会对制备人员造成技术上的改变。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明一种卡巴他赛中间体的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将原料1与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物A，所述化合物A为卡巴他赛中间体，
所述甲基化反应中还加入有2-甲基-3-戊醇。所述甲基化反应的反应温度为：-40℃～-50℃。所述溶剂采用无水四氢呋喃，碱为双(三甲基硅基)胺基锂，甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯。所述双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％-18.8％。所述甲基化反应30分钟后向体系中依次加入盐酸溶液、饱和NaHCO3溶液，体系分层，提取有机层，对有机层进行减压浓缩得到白色固体，用水洗涤白色固体后得化合物A。
本发明中化合物A的制备方法与现有的制备方法相同，反应原理也相同，本次发明是在反应体系中加入一种叫做2-甲基-3-戊醇的物质，在反应的过程中只有化合物A的生成，抑制三取代杂质的产生，从根源上减少了难去除的杂质的产生，从而提高了化合物A的纯度，提高了收率。具有成本优势，适合工业化生产。
实施例2
基于实施例1，本实施例优选三氟甲磺酸甲酯与原料1的质量比为66.2％，双(三甲基硅基)胺基锂与原料1的质量比为：67.6％，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：3.8％，具体实施方式为：反应器中加入5g原料1，无水四氢呋喃50g，所得溶液降温至-40℃～-50℃，将3.38g双(三甲基硅基)氨基锂缓慢滴加到反应液中，30分钟后将0.19g 2-甲基-3-戊醇直接加入到反应体系，3.31g三氟甲磺酸甲酯用10g四氢呋喃稀释后滴加到反应液中，用时15分钟。滴加完毕后，继续在-40℃～-50℃体系中反应30min；加入1M盐酸溶液40g，搅拌20min后，加入饱和碳酸氢钠溶液33g，搅拌5min。分层，有机层减压浓缩，得到白色固体，用水洗涤可得化合物A4.05g，含三取代杂质3％，产品收率为77.12％。
实施例3
与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：7.6％，可得化合物A4.37，含三取代杂质0.5％，收率为83.51％。
实施例4
与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：15％，可得化合物A4.97g，含三取代杂质0.01％，收率为：94.60％。
实施例5
与实施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比为：18.8％，可得化合物A4.54g，含三取代杂质0.01％，收率86.37％。
综合实施例2-实施例5，加入2-甲基-3-戊醇后的产品收率均高于现有方法中生产出的产品，并且2-甲基-3-戊醇与原料1的质量比最优为15％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。