本发明属于医药领域，具体涉及一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法。
背景技术：
氯诺昔康，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，商品名为可塞风，分子量371.82，分为注射剂、片剂等剂型。氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，具有较强的镇痛和抗炎作用。临床上用于各种急性轻度至中度疼痛和风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。
目前氯诺昔康的合成方法主要有两种：
一种合成方案是以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与甘氨酸甲酯盐酸盐反应，然后在碱性条件下环合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后胺解制得氯诺昔康。该路线用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，剧毒，并且收率较低。
另一种合成方案同样是以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与肌氨酸甲酯盐酸盐反应，在碱性条件下环合，然后胺解制得氯诺昔康。
技术实现要素：
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法。
技术方案：一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法，包括如下步骤：第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制备(I)
Boc-肌氨酸与2-氨基吡啶溶解在THF,DMF,或者乙腈中，以EDCI/HOBT为缩合剂，合成酰胺，然后在酸性条件下脱Boc保护，制得2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)；具体反应如下：
第二步：3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制备(II)
2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺溶于乙酸乙酯中，加入缚酸剂，室温下滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室温反应制备5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)；具体反应如下：
第三步：氯诺昔康的制备(III)
5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于叔丁醇中，加入相应的叔丁醇钠，回流反应制备氯诺昔康(III)；具体反应如下：
作为优选方案：所述第一步中，反应物Boc-肌氨酸与2-氨基吡啶的底物摩尔比为1:1.05-1.1；缩合剂的用量为反应物摩尔量的1.1-1.3倍；反应的时间为过夜反应，在14h-20h；脱保护用稀盐酸，浓度为3摩尔的稀盐酸，溶剂用甲醇或者乙醇。
作为优选方案：所述第二步中，所述缚酸剂有机胺三乙胺，二异丙基乙胺，哌啶，吡啶，哌嗪，或者N-甲基哌嗪；反应物的摩尔比为1:1，碱的用量为底物的摩尔比的1.1当量。
作为优选方案：所述第三步中，反应中的碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠；反应的溶剂为甲醇，乙醇，叔丁醇；碱的加入量为底物的4-6倍，回流反应，反应时间2-4h。
有益效果：本发明所用原料价格便宜易得，工艺路线短，容易实现工业化，所得最终产品纯度高，并且无危险工艺，设备简单，路线新颖。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
具体实施例
第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制备(I)
Boc-肌氨酸190kg，溶于800kgTHF中，加入HOBt 150kg,三乙胺120kg，零度下分批加入220kg EDCi,加入完毕后，室温反应2h，反应结束后，向反应体系中滴加2-氨基吡啶的四氢呋喃溶液(110Kg2-氨基吡啶溶于150kgTHF中)，1h滴加完毕，室温反应过夜。反应节后出，过滤，滤液减压回收THF，残留物加入300kg甲醇，500kg稀盐酸，加热回流1h，反应结束好，减压回收大部分甲醇，零度滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，至pH＝9左右，500kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收200kg乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末141kg,收率93％。
第二步：5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制备(II)
2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺95kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷却至0度，滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(150kg 5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完毕，升温至室温反应4-6h，反应结束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收100kg左右乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末181kg,收率90％。
第三步：氯诺昔康的制备(III)
5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯48.5kg、27％甲醇钠(80kg)和无水甲醇60kg,搅拌回流反应2h，冷却，加水(120l)稀释，用10％盐酸调至中性，蒸除溶剂。剩余物冷却后用10％碳酸氢钠调制pH8-9。过滤，滤饼经水洗、干燥，乙酸乙酯重结晶得黄色固体42kg,收率87％。