1、技术领域
本发明属于医药合成技术领域，涉及一种氯沙坦中间体2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法。
2、
背景技术：
2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(cas83857-96-9)是第一代口服非肽类血管紧张素ii受体抑制剂氯沙坦的关键中间体，如下式(i)所示。
中国发明专利cn201010111705.2公开了一种2-n-丁基-4(5)-氯-甲醛-1h-咪唑的制备方法，如下所示，但是该制备方法反应路线长，需要4步反应。
中国发明专利cn201010184934.7公开了一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法，式(ii)所示的咪唑酮、式(iii)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(iv)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃～200℃反应1～10小时，然后反应水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。在该反应中用到了剧毒试剂双(三氯甲基)碳酸酯，且该方法收率低。
中国发明专利cn201310151632.3公开了一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪的制备方法，包括以下步骤：(a)使戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，所述缩合反应的整个反应过程反应体系的ph值维持在6.0～7.5，得到式(v)化合物；(b)使式(v)化合物进行脱水反应脱去一份子水得到式(vi)化合物；(c)在三氧氯磷的存在下，使式(vi)化合物和n,n-二甲基甲酰胺进行反应，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪。该方法步骤a中需要进行ph值监控，反应控制性差；缩合反应结束后，需要将反应液降温至-10℃～5℃，优选-5℃～0℃进行结晶，且需要保温结晶，反应条件苛刻。
中国发明专利cn201310042480.3公开了一种制备咪唑醛的方法，该方法包括以下步骤：(1)羟基化反应：以2-丁基-4-氯咪唑、多聚甲醛为原料，以二甲基亚砜为溶剂，在密闭体系下合成2-丁基-4-氯-5羟甲基咪唑；(2)氧化反应：以2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑为原料，双氧水为氧化剂，以钨酸钠为催化剂，在酸性配体下催化氧化合成咪唑醛。该方法的起始原料2-丁基-4-氯咪唑原料不易购得，生产成本高，且最终产品经高效液相色谱分析纯度只有96％，产品质量差。
3、
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，该方法反应原料便宜易得，成本低，反应步骤短，易操作，污染少，纯度高，收率高，适合工业放大生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，包括以下步骤：
(a)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐在碱性条件下反应生成(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；
(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护、关环、氯代和vilsemierreaction，然后重结晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
其中步骤a：
(1)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1；
(2)反应溶剂为1,4-二氧六环、dmso、dmf、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合，优选为dmf；
(3)碱为碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或dbu，优选为三乙胺；
(4)反应温度为20～100℃，优选为80℃；
(5)反应时间为2～20小时，优选为8小时。
其中步骤b：
(1)脱保护反应的反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应试剂为10％的三氟乙酸，反应时间为4～48小时，优选反应时间为24小时；
(2)关环、氯代和vilsemierreaction的反应为(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至60～100℃，搅拌1～5h，再滴加入dmf，再次升温至100～120℃，后搅拌4～10小时；优选的为：(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至80℃，搅拌2h，再滴加入dmf，再次升温至105℃，后搅拌7小时；
(3)重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚的一种或多种的混合，优选的为乙酸乙酯正庚烷。
本发明进一步要求保护一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，包括以下步骤：
(a)将戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐加入到dmf，滴加三乙胺，升温至60℃，搅拌8小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；
(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯加入到10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯，三氯氧磷，升温至80℃，搅拌2小时，滴加入dmf，升温至105℃，搅拌7小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了一种新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑合成路线，以戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐为起始原料，该起始原料便宜易得，生产成本低。
(2)本发明提供的制备方法只有两步反应，反应步骤短。
(3)本发明提供的制备方法中的第二步反应，包括脱保护、关环、氯代和vilsemierreaction四个反应阶段，避免中间步骤，极大的提高反应效率。
(4)本发明提供的制备方法后护理简单，容易操作，适合工业放大生产。
(5)本发明提供的制备方法中使用的有机溶剂均可回收套用，减轻污染，对环境友好。
(6)本发明提供的制备方法杂质产生少，保证最终产品的纯度，产品纯度可以达到99.5％。
4、具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制备
将戊脒盐酸盐(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.67kg，10mol)加入到dmf(10l)中，滴加三乙胺(3.54kg，35mol)，升温至60℃，搅拌8小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.35kg，收率：86.1％。
实施例2(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制备
将戊脒盐酸盐(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.51kg，15mol)加入到dmf(20l)中，滴加三乙胺(4.05kg，40mol)，升温至60℃，搅拌10小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.38kg，收率：86.7％。
实施例32-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备
将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20l10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯15l，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升温至80℃，搅拌2小时，滴加入dmf4.6kg，升温至105℃，搅拌7小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.05kg，纯度99.5％，收率89.2％。
实施例42-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备
将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20l10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌48小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯15l，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升温至100℃，搅拌2小时，滴加入dmf4.6kg，升温至120℃，搅拌8小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.12kg，纯度99.6％，收率88.9％。
实施例52-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备
将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20l10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯20l，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升温至80℃，搅拌1小时，滴加入dmf5kg，升温至100℃，搅拌4小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙腈重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.03kg，纯度99.1％，收率83.9％。
实施例52-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备
将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20l10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯20l，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升温至80℃，搅拌5小时，滴加入dmf5kg，升温至100℃，搅拌2小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用石油醚重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.12kg，纯度98.5％，收率87.3％。