本发明属于原料药制备方法技术领域，具体涉及原料药马罗匹坦游离碱的制备。
背景技术：
马罗匹坦是1型神经激肽(nk1)的受体抗结剂，可通过抑制p物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。马罗匹坦属于替代性的喹宁药物的一种，由于疗效显著，2007年fda批准该药用于预防及治疗犬的急性呕吐，后续同样被批准用于猫的处方外用药。
马罗匹坦的分子量为678.81,化学名称是(2s,3s)-2-二苯甲基-n-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲醇)柠檬酸3-氨基-喹宁。马罗匹坦还被称为cj-11,972，商品名为cerenia(止吐宁),由辉瑞公司原研开发。其化学结构式如下：
文献wo2004035575、wo2005075473等公开报道了马罗匹坦的合成路线；该路线需要8步骤反应实现马罗匹坦游离碱的制备，其中涉及到难以控制的格式试剂-cubr·(ch3)2s参与的michael加成反应、多步骤加压氢化反应等。具体反应式如下：
上述的合成马罗匹坦游离碱的方法不仅路线长，收率低下(8步反应总收率仅为10％左右)。为此，开发一条新的合成马罗匹坦的方法对该药物的产业化生产尤其重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备马罗匹坦游离碱的新方法，旨在避免原研专利中使用l-酒石酸和(r)-10-樟脑磺酸进行手性折分、成盐游离以及总收率低的缺陷。
本发明的合成路线如下：
式i的r代表甲基、乙基。
反应1是通过式i的化合物在p-tsoh存在下和乙二醇反应，得到羰基保护的化合物式ii(4-氮杂螺环[双环[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸酯)。
反应1所使用的溶剂为甲苯。
式ii的r代表甲基、乙基。
反应2是通过式ii的化合物和格氏试剂phmgbr反应，所得产物再用hcl处理，得到2-(二苯甲烯基)奎宁环-3-酮化合物(式iii)；
式ii和格氏试剂反应所使用的溶剂包括thf,2-甲基四氢呋喃。
反应3是通过式iii的化合物和s-(-)-1-苯基乙胺在ti(opri)4作用下发生亚胺缩合反应，反应中间体亚胺不分离直接使用pt/c氢化还原生成式iv化合物。反应3亚胺缩合反应所使用的溶剂包括甲苯、苯；反应3使用pt/c氢化还原反应使用的溶剂包括甲醇、乙醇、thf等。
反应4是通过对式iv化合物以pd/c作为催化剂条件下进行氢化反应实现式v的制备。
反应4所用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
反应4氢化反应氢气的压力为5-30atm。
式vi的x代表cl、br、i。
反应5是通过式v的化合物和式vi的化合物发生亲核取代反应，实现马罗匹坦游离碱的制备。
反应5所使用的碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、dmap、dbu、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。
反应5所使用的溶剂包括thf、dmf、dioxane、ch3cn、tmbe等。
本发明的合成路线短(仅5步反应)，总收率高，使用的试剂易于商业化大量采购，工艺操作简单，适合马罗匹坦游离碱的工业化放大生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:4-氮杂螺环[双环[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸甲酯的制备(式ii，x＝me)
3l反应瓶中加入3-氧代奎宁环-2-羧酸甲酯(200g,1092.9mmol,1.0eq.)和对甲苯磺酸(10.4g,54.7mmol)，然后体系中加入甲苯(1.5l)和乙二醇(200ml,3613mmol)。加料完毕后体系回流分水5小时至分水完毕。然后，体系减压脱除有机溶剂后降温至室温，体系加入二氯甲烷(1l)，搅拌溶清，反应液缓慢加入5％的碳酸氢钠溶液，调节水相ph值至中性。分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×500ml)。合并有机相，减压浓缩后加入庚烷打浆处理，过滤，所得固体60度减压干燥后得式ii化合物(x＝me，213g,85.9％)，直接用于下一步反应。
实施例二:2-(二苯甲烯基)奎宁-3-酮的制备(式iii)
氮气保护下，向反应瓶中加入thf(600ml)和phmgbr(2ninthf,600ml,2.37eq.)。加入完毕后体系搅拌下降温至0℃。向反应体系中缓慢加入化合物ii(x＝me，115g,506.6mmol,1.0eq.)，加入过程中维持体系温度0±5℃，滴加完毕后体系缓慢升温至室温搅拌2小时,tlc跟踪原料消失后，反应体系缓慢加入饱和nh4cl(500ml)淬灭反应。反应体系加入ch2cl2萃取(3×300ml)，合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入甲苯(500ml)和hcl(6n,50ml),体系加热至回流，回流分水3小时至tlc跟踪中间体消失。体系自然降温至室温，向反应体系中缓慢加入饱和naoh中和反应体系至中性，分出有机相，水相ch2cl2萃取(3×200ml)。合并有机相，减压脱除溶剂，残余物加入无水乙醇(300ml),升温至80℃搅拌溶清后缓慢降温至室温，然后转移至0±5℃的冷却槽中搅拌2小时，过滤，所得固体60℃减压干燥后得式iii化合物(112.4g,77％)。
实施例三:(2s,3s)-2-二苯甲基-n-((s)-1-苯基乙基)奎宁环-3-胺的制备(式iv)
高压反应设备中加入式iii化合物(65g,225mmol,1.0eq.)和无水thf(700ml),搅拌溶清后抽真空氮气置换3次。随后，氮气保护下，加入s-(-)-1-苯基乙胺(35.5g,293mmol,1.3eq.)和钛酸异丙酯(96g,338mmol,1.5eq.)。加入完毕后，体系氮气保护下继续加入pt/c(5％,8g),然后体系氢气置换3次后，反应设备加氢气压力至8个大气压室温搅拌反应24小时。反应体系经tlc检测式iii化合物消失，结束反应。反应体系转移至普通反应瓶中，加入15％的hcl(800ml)水溶液,室温搅拌4小时后布氏漏斗过滤除去pt/c,同时使用甲苯(500ml)洗涤pt/c，滤液合并后去除有机相，水相降温至0℃，滴加饱和naoh溶液调节ph值至13-14，期间析出大量白色固体，过滤，滤液分出有机相，有机相减压脱溶后残余物加入甲苯(160ml)和正庚烷(300ml),升温至搅拌溶清，缓慢降温至0℃搅拌2小时，过滤得白色固体。所得固体加入甲苯(120ml)和正庚烷(230ml)，升温至搅拌溶清，缓慢降温至0℃搅拌2小时，过滤,所得固体60℃鼓风干燥24小时得式iv化合物(60.2g,67.5％)。
实施例四:(2s,3s)-2-二苯甲基奎宁环-3-胺的制备(式v)
高压反应设备中氮气保护下加入式iv化合物(33g,112.8mmol,1.0eq.)和异丙醇(350ml),室温搅拌溶解后氮气保护下加入醋酸(2ml)和pd/c(5％,5g)。体系氢气置换3次后，高压反应设备加氢气压力至10个大气压80℃搅拌反应24小时，tlc检测反应起始原料消失。体系自然降温至室温，过滤，pd/c使用异丙醇(50ml)洗涤，合并滤液，转移至普通反应瓶中高真空减压脱除有机溶剂，残余物加入ch2cl2(400ml)和h2o(200ml)。萃取分出有机相，水相ch2cl2萃取(3×50ml)。合并有机相，有机相饱和nahco3洗涤(100ml)，无水na2so4干燥后减压脱溶得式v化合物(29.5g,89％)。
实施例五:马罗匹坦游离碱的制备
反应瓶中加入式v化合物(15g,51.3mmol,1.0eq.)和dmf(100ml),搅拌溶解后体系中加入三乙胺(26g,257mmol,5.0eq.)和催化量的dmap(10mg)，加入完毕后体系降温至0℃，然后向反应体系中缓慢滴加式vi化合物(x＝br,17.15g,1.3eq.)的dmf(50ml)溶液。滴加完毕后，体系缓慢自然升温至30℃搅拌反应至tlc跟踪起始原料消失。体系自然降温至室温，体系高真空减压脱除有机溶剂，残余物加入ch2cl2(200ml)和h2o(100ml),分出有机相，水相ch2cl2萃取(3×50ml)。合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤(100ml)，无水na2so4干燥后减压脱溶，残余物加入乙醇(75ml)，升温至回流搅拌溶清，缓慢降温至0℃后保温搅拌12小时，过滤，所得固体40℃真空干燥得马罗匹坦游离碱(20.5g,85.3％)。
实施例六:马罗匹坦游离碱的制备
反应瓶中加入式v化合物(10g,32.2mmol,1.0eq.)和dioxane(120ml),搅拌溶解后体系中加入cs2co3(15.7g,48.2mmol,1.5eq.)和催化量的dmap(5mg)，然后向反应体系中缓慢滴加式vi化合物(x＝cl,8.9g,41.8mmol,1.3eq.)的dioxane(250ml)溶液。滴加完毕后，体系升温至80℃搅拌反应24小时。体系自然降温至室温，过滤，体系高真空减压脱除有机溶剂，残余物加入ch2cl2(150ml)和h2o(120ml),分出有相，水相ch2cl2萃取(3×50ml)。合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤(100ml)，无水na2so4干燥后减压脱溶，残余物加入乙醇(50ml)，升温至回流搅拌溶清，缓慢降温至0℃后保温搅拌12小时，过滤，所得固体40℃真空干燥得马罗匹坦游离碱(9.8g,64.9％)。