本发明涉及一种α-羟基环酮通过消去反应制备α,β-不饱和环酮的方法，尤其是涉及一种由2-羟基环十五酮制备e-2-环十五烯酮的方法。
背景技术：
麝香具有通经、疏络、开窍、安神、解毒和消炎等作用，因此是麝香保心丸、片仔癀、六神丸等中成药必加的配伍药。同时，它还具有优雅和柔和香气,又是少有的动物性香料，自古就受到人们的宠爱，是著名香水中不可缺少的定香剂。天然麝香为雄性麝鹿的香囊，大约要捕杀160头麝才能获取1千克麝香。人们对于天然麝香大量的需求已导致麝鹿濒危。麝香酮，又名3-甲基-环十五酮等，它是天然麝香的主要活性和香成分(含量仅为～1.2％)。目前，人工合成麝香酮几乎成了一种可能解决问题的唯一方法，因此该产品有良好的市场前景。
由于麝香酮分子具有大环和特定位置的甲基结构，合成的难度较大，经济实用的合成路线及方法并不多，目前尚无法规模化生产，导致其价格昂贵。所以，其合成一直是学术界和工业界的兴趣点，有关的报道很早和很多。
2008年，hisanaga等在tetrahedronletters上发表的论文，报道了一种以十五碳二酸作为原料，经酯化、环化、磺酸酯化、消除和格式反应得到了外消旋麝香酮的新路线，具体为：
在上述路线中，e-2-环十五烯酮是关键中间体，只有e构型的2-环十五烯酮才能与格式试剂反应得到外消旋麝香酮。而且，e-2-环十五烯酮也是制备手性(r)-麝香酮的关键中间体(tanaka,k.suzuki,h.；j.chem.soc.，chem.commun.1991,101.)。该路线虽然具有原料易得、路线简短的特点，但合成e-2-环十五烯酮一步的实际收率远比报道的低，尤其是以克以上的量进行反应时，会产生大量的高沸点副产物，而且三氟甲磺酸又是价格昂贵的剧毒品，这些问题使该方法实际上难以推广应用。因此，许多有关麝香酮的研究开发都着力于e-2-环十五烯酮的制备。
除了上述报道的制备e-2-环十五烯酮的路线之外，还有将2-羟基环十五酮还原得到环十五酮，然后再经溴代后进行消除得到环十五烯酮，但用此方法得到的是e-2-环十五烯酮和e，z-3-环十五烯酮的混合物。
上述方法从2-羟基环十五酮得到e-2-环十五烯酮，均需要通过多个反应步骤，如果能够直接通过2-羟基环十五酮消去反应制备e-2-环十五烯酮，是最为简便合理的。但是，由于2-羟基环十五酮的特殊结构，2-位羟基实际上很难发生消除反应。hisanaga等(tetrahedronletters.，2008，49，528.)报道：2-羟基环十五酮与4当量的浓硫酸在室温下反应4小时，未发现e-2-环十五烯酮的生成，原料的2-羟基环十五酮几乎全部转化为未知的副产物。
为此，如牧田淳(日本专利，p2003-171335a)提出：
该方法的不足之处是：反应温度过高，副反应较多，产物为e-2-环十五烯酮和3-环十五烯酮的混合物，分离纯化困难，对下步反应不利。
赵君等(cn104529731a)提出用burgss试剂作为脱水剂制备e-2-环十五烯酮的方法。该方法的不足之处是：burgss试剂价格昂贵，且不是作为催化剂而是反应试剂应用于反应中，实际上难以工业化推广应用。另外，该专利并未报道此步反应的实际收率。
综合以上分析，开发合成步骤短，反应条件温和，原料相对便宜易得，操作简单的合成e-2-环十五烯酮新方法具有很好的实际应用价值。
技术实现要素：
本发明的目的旨在提供一种用2-羟基环十五酮合成e-2-环十五烯酮的新方法，使其能够达到工业化的要求，即原料相对便宜，反应条件温和，操作简单，减低生产成本。
本发明的目的是这样实现的：
一种用2-羟基环十五酮合成e-2-环十五烯酮的制备方法，特点是：该方法是在非极性有机溶剂中，加入2-羟基环十五酮、无机酸和金属氧化物后，在-5～40℃(优选0～20℃)的条件下进行反应，反应时间5～8小时，得到所述e-2-环十五烯酮，该反应收率能够达到60～85％；具体过程如下：
所述无机酸为浓硫酸或浓磷酸中的一种。无机酸与2-羟基环十五酮的摩尔比为3～7:1，优选4～5:1。
所述金属氧化物为cao、mgo、fe2o3和al2o3中的一种，也可以是其它的一些金属氧化物。金属氧化物与2-羟基环十五酮的摩尔比为0.1～0.7:1，优选0.2～0.3:1。
所述非极性有机溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或两种组成的混合溶剂。溶剂的用量为每克2-羟基环十五酮/5～15毫升溶剂,优选每克2-羟基环十五酮/10毫升溶剂。
具体反应过程为：在溶剂中先加入2-羟基环十五酮和金属氧化物后，然后在此体系中滴加酸；也可以先加入酸和金属氧化物后，然后在此体系中滴加2-羟基环十五酮溶液进行反应。
本发明反应结束后，用碱将反应液中和至中性，水相用溶剂萃取后，有机相经干燥和除溶剂后得到e-2-环十五烯酮，平均收率为60％-85％。
本发明的优点是：在加入了催化量的金属氧化物之后，我们惊奇的发现，原先认为无法发生的浓硫酸或浓硝酸条件下的消去反应变得能够实现了。上述反应可以用易得的原料2-羟基环十五酮直接合成e-2-环十五烯酮；得到的2-环十五烯酮全为e式，可直接用于和甲基格式试剂作用制备麝香酮；收率较高，反应条件较温和，该方法简便、易操作、安全、不需要特殊设备和生产成本低，因此具有更好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明
实施例1
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml环己烷，搅拌至溶解后，加入0.2gcao，搅拌20min，内温20℃；滴加4g浓硫酸，滴加后反应5h，tlc监控至原料消失，停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率80％。
产物核磁及质谱数据为：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ1.23(m,16h)，1.49–1.45(m,2h)，1.63–1.58(m,2h)，2.22-2.17(m,2h)，2.46–2.41(m,2h)，6.12(d,j＝15.7hz,1h),6.75(dt,j＝15.2,7.4hz,1h).ms:(ei),m/e222(m+),109,96,81,68,55,41.
实施例2
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml正己烷，搅拌至溶解后，加入0.2gmgo，搅拌20min，内温20℃；滴加4g浓磷酸，滴完以后反应6h，tlc监控至原料消失，停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率60％。
实施例3
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml二氯甲烷，搅拌至溶解后，加入0.3gfe2o3，搅拌20min，内温10℃；滴加5g浓硫酸，滴完以后反应7h，tlc监控至原料消失后停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率70％。
实施例4
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml甲苯，搅拌至溶解后，加入0.2gal2o3，搅拌20min，内温5℃；滴加3g浓硫酸，滴完以后反应8h，tlc监控至原料消失，停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率55％。
实施例5
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml正己烷，搅拌至溶解后，加入0.3gcao，搅拌20min，内温10℃；滴加5g浓硫酸，滴完以后反应6h，tlc监控至原料消失，停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率85％。
实施例6
100ml三口瓶中加入4g浓硫酸和20ml正己烷，强烈搅拌后，加入0.2gcao，再搅拌20min，在内温10℃条件下滴加2g2-羟基环十五酮/10ml正己烷溶液，滴完以后反应5h，tlc监控至原料消失，停止反应。用12％的naoh溶液中和至ph在7左右，静止分层，水相加入30ml环己烷萃取，有机相合并，干燥，除溶剂后经柱层析分离(pe:ea)＝50：1后得到产物e-2-环十五烯酮，收率75％。
实施例7
为了进一步验证上述技术方案得到的产品为e-2-环十五烯酮，利用实施例1中得到的产物，进行了下述实验。
在带有回流冷凝管的50ml三颈瓶中加入0.37g镁屑，14ml无水乙醚，通入溴甲烷，搅拌至反应溶液澄清。加入1.14g氯化亚铜，氮气保护，搅拌二十分钟后缓慢滴加1.7g实施例1所得到的e-2-环十五烯酮(19ml乙醚溶解)，继续反应2h，10％盐酸处理淬灭反应，饱和氯化钠洗涤至中性，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥，旋除乙醚，柱层析分离(pe:ea＝50:1)得到产物为淡黄色油状液体，产率79％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ0.87(d,j＝6.8hz,3h)，1.29–1.16(m,20h)，1.68–1.45(m,3h)，2.11(dd,j＝15.9,4.3hz,1h)，2.35(m,3h)；ms:(ei),m/e238(m+),125,85,69,55,41。
对比例1
100ml三口瓶中加入2g2-羟基环十五酮和30ml环己烷，搅拌至溶解后，内温20℃；滴加4g浓硫酸，滴完以后反应5h，tlc监控至原料消失，反应生成未知副产物，未有产物2-环十五烯酮生成。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。