本发明属于有机合成技术领域，涉及一种伊拉地平杂质ⅰ的制备方法。
背景技术：
伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由瑞士山德士(sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴嘉基(ciba-geigy)公司首次批准上市。伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止帕金森氏症病情。
伊拉地平是苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯化尤为困难。美国专利us7329756公开的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市场上易于购买的3-氨基巴豆酸异丙酯(化合物4)为原料合成伊拉地平，是目前较为容易实现的工业化合成方法，具体合成路线如下：
专利us7329756对该合成方法进行了详细的阐述，研究中通过理论推导及高效液相色谱和质谱等手段发现，按照上述合成路线化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸为催化剂进行脱水反应过程中会产生一种杂质(为与其它杂质区别，将该杂质称之为伊拉地平杂质ⅰ)，所述伊拉地平杂质ⅰ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)与冰醋酸缩合脱水反应生成，其结构式如下：
伊拉地平杂质ⅰ在制备化合物2的过程中产生，并可能残留至最终产品伊拉地平中去，影响最终产品伊拉地平的质量，并且，分离困难。
显然，制备出纯度较高的伊拉地平杂质ⅰ并对其特征和性质进行研究，这对于优化或简化伊拉地平的合成路线及工艺条件十分必要。并且，将伊拉地平杂质ⅰ用于伊拉地平工艺开发过程的方法学研究，且作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究都十分必要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种伊拉地平杂质ⅰ的制备方法，所得伊拉地平杂质ⅰ的纯度可达98％以上，可作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究，为伊拉地平的工艺优化提供理论支持。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种伊拉地平杂质ⅰ的制备方法，其特征在于：以2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在碱性有机条件下发生脱乙酰基反应，经分离得到伊拉地平杂质ⅰ，反应式如下：
进一步的，所述伊拉地平杂质ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：
s1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到120-250ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入10-30ml碱溶液，进行升温回流反应；
s2、减压浓缩步骤s1所得反应液，除去低沸点组分；
s3、用浓盐酸调节步骤s2的浓缩液至ph＝3，加入30-80ml乙酸乙酯萃取，有机层分离，加入5-10g无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩滤液；
s4、将步骤s3所得浓缩物过柱分离纯化；其中，分离纯化洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，且乙酸乙酯和正己烷组合物的体积配比为2:1；
s5、浓缩步骤s4得到的纯化液，加入有机溶剂中升温溶解，后降温结晶，过滤，60℃干燥得伊拉地平杂质ⅰ。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为甲醇或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的碱溶液为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步的，所述步骤s1中的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步的，所述步骤s1中碱溶液浓度以质量百分比计为5％。
进一步的，所述步骤s1中升温回流反应时间为10-12h。
进一步的，所述步骤s5中加入的有机溶剂为四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯，乙酸异丙酯或石油醚，加入量为5-10ml。
进一步的，所述步骤s5中加入的有机溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
进一步的，所述步骤s5中结晶温度为0-10℃。
本发明的有益技术效果：本发明伊拉地平杂质ⅰ制备工艺简单，原料易得，所得产品纯度高(hplc≥98％)，可直接用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究。
具体实施方式
为进一步了解本发明的技术特征，以下结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
本发明提供了一种伊拉地平杂质ⅰ的制备方法，其特征在于：以2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在碱性有机条件下发生脱乙酰基反应，经分离得到伊拉地平杂质ⅰ，反应式如下：
进一步的，所述伊拉地平杂质ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：
s1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到120-250ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入10-30ml碱溶液，进行升温回流反应；
s2、减压浓缩步骤s1所得反应液，除去低沸点组分；
s3、用浓盐酸调节步骤s2的浓缩液至ph＝3，加入30-80ml乙酸乙酯萃取，有机层分离，加入5-10g无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩滤液；
s4、将步骤s3所得浓缩物过柱分离纯化；其中，分离纯化洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，且乙酸乙酯和正己烷组合物的体积配比为2:1；
s5、浓缩步骤s4得到的纯化液，加入有机溶剂中升温溶解，后降温结晶，过滤，60℃干燥得伊拉地平杂质ⅰ。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为甲醇或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的碱溶液为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步的，所述步骤s1中的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步的，所述步骤s1中碱溶液浓度以质量百分比计为5％。
进一步的，所述步骤s1中升温回流反应时间为10-12h。
进一步的，所述步骤s5中加入的有机溶剂为四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯，乙酸异丙酯或石油醚，加入量为5-10ml。
进一步的，所述步骤s5中加入的有机溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
进一步的，所述步骤s5中结晶温度为0-10℃。
实施例1
向反应瓶中加入5g化合物2,125ml无水甲醇搅拌溶解，充分溶解后加入10ml5％氢氧化钠溶液，升温回流反应10h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入5ml乙酸乙酯升温溶解，降温至5℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度99.2％，重量2.28g，收率为59.1％。
本实施例所得产品的质谱数据和核磁数据检测如下：esi-ms：189.16[m-h]-；1h-nmr:(δ-dmso)，δ7.076～7.102(1h,d)，δ7.637～7.664(1h,dd)，δ7.793～7.820(1h,d)，δ7.898～7.909(1h,d)，δ8.080～8.095(1h,d)，δ12.806(1h,s)；1d-nmr:(δ-dmso)，δ7.057～7.084(1h,d)，δ7.608～7.634(1h,dd)，δ7.761～7.788(1h,d)，δ7.857～7.868(1h,d)，δ8.044～8.059(1h,d)。
实施例2
向反应瓶中加入5g化合物2,150mln，n-二甲基甲酰胺搅拌溶解，充分溶解后加入15ml5％氢氧化钾溶液，升温回流反应12h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入5ml四氢呋喃升温溶解，降温至0℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度99％，重量2.56g，收率为66.3％。
实施例3
向反应瓶中加入8g化合物2,160ml无水乙醇搅拌溶解，充分溶解后加入16ml5％氢氧化钾溶液，升温回流反应10h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入55ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入10ml丙酮升温溶解，降温至10℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度98.2％，重量3.92g，收率为63.4％。
实施例4
向反应瓶中加入10g化合物2,250ml四氢呋喃搅拌溶解，充分溶解后加入25ml5％氢氧化钠溶液，升温回流反应10h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入60ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入10ml1,4-二氧六环升温溶解，降温至5℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度99.1％，重量4.55g，收率为58.9％。
实施例5
向反应瓶中加入5g化合物2,125mln，n-二甲基乙酰胺搅拌溶解，充分溶解后加入12ml5％氢氧化钠溶液，升温回流反应12h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入6ml乙酸异丙酯升温溶解，降温至5℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度99.3％，重量2.12g，收率为54.9％。
实施例6
向反应瓶中加入10g化合物2,250ml丙酮搅拌溶解，充分溶解后加入30ml5％氢氧化钠溶液，升温回流反应10h，减压浓缩除去低沸点组分；用浓盐酸调节浓缩液至ph＝3，加入80ml乙酸乙酯萃取，分液得到有机层，加入10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；浓缩物过柱分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，乙酸乙酯：正己烷＝2:1)；浓缩纯化液，加入10ml1,4-二氧六环升温溶解，降温至5℃结晶，过滤，60℃干燥得杂质ⅰ。杂质ⅰ纯度99％，重量4.63g，收率为60.1％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。