本发明属于有机物合成及提纯技术领域,更具体地,涉及一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法。
背景技术:
盐酸克林霉素是一种抗生素类药物,其主要杂质为盐酸克林霉素b,其结构式如下。
该杂质与盐酸克林霉素理化性质极为相似,盐酸克林霉素中该杂质纯度约为0.6~0.8%。
目前国内外没有针对该杂质精制方法的相关报道,常规的精制方法难以除去该杂质。该杂质的存在影响了盐酸克林霉素的药效发挥,因此,急需一种有效降低该物质,且除杂过程简单,易操作的方法以克服上述缺陷。
技术实现要素:
本发明根据现有技术中的不足,提供了一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法。
本发明将盐酸克林霉素及杂质盐酸克林霉素b转化为自由碱,增加溶解度的差别而去除杂质克林霉素b。本发明提供的方法操作简单,不需要复杂的分离纯化,所得产品质量好,收率高。
本发明的目的通过以下术方案实现:
一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法,将含有杂质盐酸克林霉素b的盐酸克林霉素转化为自由碱,并根据杂质盐酸克林霉素b和盐酸克林霉素形成自由碱后溶解度的不同去除杂质克林霉素b。
本发明提供上述高纯度克林霉素及克林霉素盐的具体制备方法,包括如下步骤:
s1.将盐酸克林霉素在碱性条件下转化为自由碱;
s2.将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中,得到克林霉素自由碱溶液;
s3.将s2中克林霉素自由碱溶液加入另一溶剂中析晶;
s4.过滤s3中溶液,得到克林霉素。
得到克林霉素后,将克林霉素(或称克林霉素自由碱溶液)与酸成盐可进一步得到克林霉素盐。
优选地,s2步骤中采用溶解和/或萃取将盐酸克林霉素自由碱转移到有机溶剂中。
优选地,s1中碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱,有机碱为三乙胺或乙二胺,无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾。
优选地,盐酸克林霉素与碱的质量体积比为1:(0.1~1000),碱的质量浓度为0.1%~99.9%。
更优选地,盐酸克林霉素与碱的质量体积比为1:(8~25),碱的质量浓度为4%~8%。
优选地,s1中盐酸克林霉素与s3中另一溶剂的质量体积比为1:(0.1~1000)。
更优选地,s1中盐酸克林霉素与s3中另一溶剂的质量体积比为1:(8~25)。
优选地,有机碱为三乙胺,无机碱为碳酸钠。
优选地,s2中有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、三乙胺、n.n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、石油醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚或甲基叔丁基酮中的一种或多种。
进一步优选,s2中有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
优选地,s3中另一溶剂为水、无机盐的水溶液或水与有机溶剂的混合物。
优选地,s3中另一溶剂为水、氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液或乙酸乙酯水混合物。
与现有技术相比,本发明具有如下优点和有益效果:
本发明提供的方法操作简单,不需要复杂的分离纯化,所得产品质量好,收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
(1)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入10ml甲醇溶解;再将甲醇溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.9g,收率为96.6%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例2
(2)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入10ml正丙醇溶解;将正丙醇溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.7g,收率为94.5%,克林霉素b纯度0.08%。
实施例3
(3)将盐酸克林霉素10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;乙酸乙酯溶解用10ml水洗涤,再将乙酸乙酯溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.9g,收率为85.8.2%,克林霉素b纯度0.1%。
实施例4
(4)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml甲醇和4ml丙酮溶解;将甲醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.7g,收率为83.6.0%,克林霉素b纯度0.06%。
实施例5
(5)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml正丙醇和4ml丙酮溶解;将正丙醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.5g,收率为92.1%,克林霉素b纯度0.05%。
实施例6
(6)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml乙酸乙酯和4ml丙酮溶解;将乙酸乙酯和丙酮的混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.8g,收率为84.7%,克林霉素b纯度0.07%。
实施例7
(7)将盐酸克林霉素10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml甲醇和3ml二氯甲烷溶解;将甲醇和二氯甲烷的混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.4g,收率为91.2%,克林霉素b纯度0.10%。
实施例8
(8)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入10ml丙酮溶解;将丙酮溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.5g,收率为81.4%,克林霉素b纯度0.10%。
实施例9
(9)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入6ml丙三醇、2ml石油醚和2ml甲醇溶解;将混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g,收率为82.5%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例10
(10将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入10ml异丙醇溶解;将异丙醇溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.3g,收率为79.3%,克林霉素b纯度0.10%。
实施例11
(11)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入10ml四氢呋喃溶解;将四氢呋喃溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.2g,收率为78.2%,克林霉素b纯度0.10%。
实施例12
(12)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入6ml丙酮和2ml三乙胺溶解;将丙酮和三乙胺的混合溶液加入200ml水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.3g,收率为79.3%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例13
(13)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml乙酸乙酯和6ml甲醇溶解;将乙酸乙酯和甲醇的混合溶液加入200ml水中,搅拌析晶12小时,过滤得到克林霉素7.5g,收率为81.1%,克林霉素b纯度0.05%。
实施例14
(14)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入5ml正丙醇和8ml异丙醇溶解;将混合溶液加入200ml水中,搅拌析晶5小时,过滤得到克林霉素8.3g,收率为89.9%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例15
(15)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入8ml正丙醇和5ml丙三醇溶解;将正丙醇与丙三醇的混合溶液加入200ml水中,搅拌析晶2小时,过滤得到克林霉素7.4g,收率为80.4%,克林霉素b纯度0.06%。
实施例16
(16)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后加入20ml乙酸乙酯萃取;有机相浓缩干后加入9ml正丙醇和4mln,n-二甲基甲酰胺溶解;将正丙醇与n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液加入200ml水中,搅拌析晶12小时,过滤得到克林霉素7.5g,收率为81.4%,克林霉素b纯度0.05%。
实施例17
(17)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、6ml甲醇和4ml丙酮搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g,收率为82.5%,克林霉素b纯度0.07%。
实施例18
(18)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、6ml正丙醇和4ml丙酮搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.2g,收率为78.2%,克林霉素b纯度0.08%。
实施例19
(19)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、6ml乙酸乙酯和4ml丙酮搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.5g,收率为81.4%,克林霉素b纯度0.06%。
实施例20
(20)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、5ml甲醇和5ml正丙醇搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.3g,收率为90.1%,克林霉素b纯度0.08%。
实施例21
(21)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml正丙醇搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.7g,收率为83.6%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例22
(22)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml甲醇搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.4g,收率为80.4%,克林霉素b纯度0.05%。
实施例23
(23)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、8ml甲醇和4ml异丙醇搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素7.6g,收率为82.5%,克林霉素b纯度0.08%。
实施例24
(24)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、9ml甲醇和3ml二氯甲烷搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.3g,收率为90.2%,克林霉素b纯度0.06%。
实施例25
(25)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入40ml水、9ml正丙醇和3ml二氯甲烷搅拌溶解后;将其混合溶液加入200ml5%碳酸钠水溶液中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.5g,收率为92.3%,克林霉素b纯度0.05%。
实施例26
(26)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5.0%的碳酸钠水溶液中,搅拌1小时后过滤,得到白色固体15.6g;将其溶解于10ml甲醇中,再滴加入100ml的水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.2g,收率为89.05%,克林霉素b纯度0.08%。
实施例27
(27)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5.0%的碳酸钠水溶液中,搅拌1小时后过滤,得到白色固体13.8g;将其溶解于10ml甲醇、10ml丙酮的混合溶液中,再滴加入100ml的水中,搅拌10分钟后过滤得到克林霉素8.1g,收率为88.0%,克林霉素b纯度0.09%。
实施例28
(28)将盐酸克林霉素(盐酸克林霉素b纯度0.7%)10.0g加入100ml5.0%的碳酸钠水溶液-10ml甲醇混合溶液中,搅拌1小时后过滤,得到白色固体14.3g;将其溶解于10ml正丙醇、10ml丙酮的混合溶液中,再滴加入100ml的水中,搅拌30分钟后过滤得到克林霉素8.6g,收率为93.4%,克林霉素b纯度0.07%。