R‑氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途与流程

本发明涉及药物领域，具体涉及r-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途。

背景技术：

氨磺必利，英文名：amisulpride，化学名：4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺。是由法国赛诺菲圣德拉堡公司（sanofi-synthelabo）开发的针对阴性症状具有显著优点的新型非经典抗精神病药物，1986年在葡萄牙首次上市，1997年1月在美国上市，2001年在中国上市，目前国内市场需求较广，具有十分深远的经济和社会意义，但是与传统抗精神病药物相比，氨磺必利具有诱发体重增加，糖尿病和锥体外系副作用的低风险。目前，氨磺必利临床用药形式为消旋体给药。

研究表明，s-氨磺必利是外消旋氨磺必利的活性异构体形式，其效力比外消旋形式多两倍，并且在与多巴胺d2和多巴胺d3受体结合的能力比r-氨磺必利大19至38倍。由于r-氨磺必利对多巴胺d2和多巴胺d3受体的亲和力弱，因此r-氨磺必利被认为无抗精神病活性。目前针对于r-氨磺必利的研究很少，现有技术中并未开展r-氨磺必利药用盐的研究。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供r-氨磺必利药用盐，同时提供要用盐的制备方法以及晶型和r-氨磺必利药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

本发明一方面提供了式1所示的r-氨磺必利的药用盐：

1

其中：n为1/2或1；x为酸根，所述的酸根为选自盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸或柠檬酸的酸根。

优选的，酸根选自酒石酸、盐酸、硫酸或富马酸。

优选的，酸根选自l-酒石酸、盐酸或硫酸。

本发明另一方面提供式1所示的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)以2-氨甲基-n-乙基吡咯烷为原料，采用l-酒石酸拆分，得到(r)-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷；

(2)阿米酸在氯甲酸异丙酯、三乙胺催化下直接与步骤(1)得到的(r)-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷缩合，得到r-氨磺必利；

(3)将步骤(2)得到的r-氨磺必利和酸反应得到式1。

合成路线见式i：

优选地，所述步骤(1)具体为：以2-氨甲基-n-乙基吡咯烷为原料，加入l-酒石酸，在温度25~30℃的条件下反应1~3小时，然后加入naoh，水解得到。

优选地，l-酒石酸和2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩尔比为0.5~1.3：1。

优选地，l-酒石酸和2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩尔比为0.6~0.9:1

优选地，在加入naoh之前用甲醇重结晶。

优选地，所述l-酒石酸与甲醇的体积质量比为1：5~1：7，析晶温度为10~15℃，析晶时间为1~2小时。

优选地，所述氢氧化钠的质量百分数为25~40%，水解温度为25~30℃，氢氧化钠与2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的体积质量比为1：0.5~0.9。

优选地，水解时间为1~3小时。

优选地，所述步骤(2)中阿米酸、三乙胺、氯甲酸异丙酯和r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩尔比为1:1.0~2.0:1.2~1.6:1.1~1.7。

优选地，所述步骤(2)中阿米酸、三乙胺、氯甲酸异丙酯和r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩尔比为1:1.27~1.8:1.34~1.5:1.30~1.5。

优选地，所述步骤(2)中反应温度为10~15℃，反应时间为0.5~1小时，再移至室温搅拌1~3小时。

优选地，所述步骤(3)为r-氨磺必利和酸在有机溶剂中反应，降温搅拌析晶，得到r-氨磺必利的药用盐。

优选地，所述步骤(3)中所述r-氨磺必利和酸的摩尔比为1:1~1.5。

优选地，所述有机溶剂选自甲醇/乙醚的混合溶剂、甲醇/丙酮混合溶剂或甲醇。

优选地，所述步骤(3)中析晶温度为0~5℃，析晶时间为3~5小时。

优选地，所述步骤(3)中析晶温度为-10~-20℃，析晶时间为0.5~1.5小时。

本发明再一方面提供式1所示的药用盐的结晶或无定型形态。

优选地，式1所示的药用盐的结晶或无定型形态选自：

r-氨磺必利-l-酒石酸盐的晶体形态a；

r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态；

r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态。

所述的r-氨磺必利l-酒石酸盐的晶体形态a，使用cu-ka辐射、以以2θ表示的x射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：10.25±0.2、12.69±0.2、13.70±0.2、13.95±0.2、15.49±0.2、15.84±0.2、16.06±0.2、16.32±0.2、19.13±0.2、19.36±0.2、21.42±0.2、22.08±0.2、22.48±0.2；优选的，以度2θ表示的x射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：10.25±0.2、12.69±0.2、13.70±0.2、13.95±0.2、15.49±0.2、15.84±0.2、16.06±0.2、16.32±0.2、17.11±0.2、17.54±0.2、17.77±0.2、19.13±0.2、19.36±0.2、21.42±0.2、22.08±0.2、22.48±0.2、23.07±0.2、24.36±0.2、25.22±0.2、26.92±0.2。

所述的r-氨磺必利-l-酒石酸盐的晶体形态a的粉末x射线衍射图谱如附图1所示。

所述的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态的粉末x射线衍射图谱如附图2所示。

所述的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态的粉末x射线衍射图谱如附图3所示。

所述的r-氨磺必利药用盐的结晶或无定型的制备方法如下：将r-氨磺必利药用盐加入到甲醇中，经升温溶解，热过滤，降温析晶，保温搅拌，过滤，干燥而得，所述r-氨磺必利药用盐和甲醇的体积质量比为1g:4-6ml。

所述的升温溶解系加热到55~60℃溶解。

所述的保温搅拌系10~15℃搅拌1.5-2.5h。

本发明最后一方面提供式1所示的药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

所述的式1所示的药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途是将其作为活性成分，加上药学上可以接收的辅料或辅助性成分制备成制剂。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不局限于：口服、肠胃外给药或局部给药。用于口服给药时，包括并不局限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。用于肠胃外给药时，包括但不局限于注射溶液、分散液或粉末。用于局部给药时，包括并不局限于膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明所供的r-氨磺必利的药用盐可以显著降低血糖，对治疗糖尿病有较好的疗效。

本发明的r-氨磺必利药用盐的制备方法解决了r-氨磺必利-药用盐的制备过程中，避免使用大量昂贵的手型试剂，具有操作简单、安全性高、产品质量好、光学纯度高、成本低等优势，便于规模化生产。

本发明所提供的r-氨磺必利药用盐的晶形或无定型形态具备性质稳定，溶解性好的特点，可方便于制药中各种剂型的应用。

附图说明

附图1为r-氨磺必利-l-酒石酸盐的晶体形态a的粉末x射线衍射图谱；

附图2为r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态的粉末x射线衍射图谱；

附图3为r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态的粉末x射线衍射图谱；

附图4为r,s-氨磺必利光学纯度测定高效液相色谱图；

附图5为s-氨磺必利-d-酒石酸盐光学纯度测定高效液相色谱图；

附图6为r-氨磺必利-l-酒石酸盐光学纯度测定高效液相色谱图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。

实施例1r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷-l-酒石酸盐的合成

将l-酒石酸45.6g加入蒸馏水60ml中，搅拌至其完全溶解，缓慢滴加滴加2-氨甲基-n-乙基吡咯烷30g，滴加过程中保持温度25℃~30℃之间，加毕室温搅拌1h，然后向反应瓶中加入260ml甲醇，在12±2℃搅拌2h，过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤一次。过滤，将滤饼加入到190ml75%甲醇中，加热至澄清，自然降温至20±2℃，搅拌1h，抽滤，并用15ml甲醇淋洗，干燥得无色固体。

将r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷-l-酒石酸盐11g溶于60ml的蒸馏水中，滴加30%的氢氧化钠溶液36g，滴毕，在20±2℃搅拌1h，用二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干。

实施例2r-氨磺必利的合成

将阿米酸10g和三乙胺4.96g溶于50ml丙酮中，降温至5℃，缓慢滴加氯甲酸异丙酯5.6g，滴毕，保温搅拌0.5h，然后缓慢滴加实施例1制备的r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷6.42g的丙酮溶液25ml，滴毕，在12℃搅拌0.5h，再移至室温搅拌1h。旋蒸，加入水并用二氯甲烷（25ml×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，得到黄棕色油状物。

实施例3r-氨磺必利马来酸的合成

将实施例2制备的r-氨磺必利10g和35ml的甲醇，加热使其溶解，加入马来酸4.06g的甲醇溶液15ml，在45℃搅拌5h，降温至3℃搅拌3h，析出大量晶体，抽滤，干燥，即得产物10.9g收率83%，光学纯度ee%=100%。

实施例4r-氨磺必利l-酒石酸的合成

500ml反应瓶加入实施例2制备的r-氨磺必利（50g，0.135mol）和190ml甲醇，升温搅拌，控温40~50℃滴加l-酒石酸（21.3g，0.142mol）和90ml甲醇的混合液，滴加完毕，保温搅拌2h，降温至-10~-20℃搅拌1h，过滤，少量冷甲醇洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，即得产物61.11g收率87%，光学纯度ee%=100%。

实施例5r-氨磺必利盐酸盐的合成

50ml反应瓶加入实施例2制备的r-氨磺必利（5g，0.0135mol）用2ml甲醇溶解10ml的乙醚稀释，室温搅拌，控温滴加2g饱和氯化氢乙醚溶液和10ml乙醚的混合液，滴加完毕，保温搅拌2h，降温至-10~-20℃搅拌1h，过滤，少量冷乙醚洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，即得产物4.12g收率75%，光学纯度ee%=100%。

实施例6r-氨磺必利硫酸盐的合成

50ml反应瓶加入实施例2制备的r-氨磺必利（5g，0.0135mol）用2ml甲醇10ml的乙醚稀释，0~5℃搅拌，控温滴加9g15%硫酸乙醚醚溶液和5ml的乙醚混合液，滴加完毕，保温搅拌2h，降温至-10~-20℃搅拌1h，过滤，少量冷乙醚洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，即得产物5.43g收率86%，光学纯度ee%=100%。

实施例7r-氨磺必利-l-酒石酸盐的晶体形态a

将实施例4得到的r-氨磺必利l-酒石酸盐10g，加入50ml甲醇中，升温至55~60℃，固体溶解，过滤，滤液降温析晶，10~15℃搅拌2h，过滤，甲醇洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，得r-氨磺必利-l-酒石酸盐9.23g收率92.3%。

将得到的r-氨磺必利硫酸盐使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图谱，如附图1所示。

实施例8r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态

将实施例5得到的r-氨磺必利盐酸盐1g，加入5ml甲醇中，升温至55~60℃，固体溶解，过滤，滤液降温析晶，10~15℃搅拌2h，过滤，甲醇洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，得r-氨磺必利盐酸盐0.8g收率80%。

将得到的r-氨磺必利盐酸盐使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图谱，如附图2所示。

实施例9r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态

将实施例6得到的r-氨磺必利硫酸盐1g，加入5ml甲醇中，升温至55~60℃，固体溶解，过滤，滤液降温析晶，10~15℃搅拌2h，过滤，甲醇洗涤滤饼，45℃鼓风干燥，得r-氨磺必利硫酸盐0.65g收率65%。

将得到的r-氨磺必利硫酸盐使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图谱，如附图2所示。

测试例1光学纯度测定

仪器：高效液相色谱仪

试剂和溶剂：二乙胺ar，色谱正己烷，色谱乙醇

色谱条件：

色谱柱：chiralpakad-h（250mm×4.6mm,5um）

检测波长：224nm

流速：0.6ml/min

柱温：23℃

流动相配制：正己烷溶液（取0.05ml的二乙胺加到650ml的正己烷溶液中去）-乙醇（65:35:0.05）。

r,s-氨磺必利对照品溶液：精密称取r,s-氨磺必利10mg样品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作为储备液，取储备液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供试品溶液。

s-氨磺必利-d-酒石酸盐对照品溶液：称取10mg样品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作为储备液。取储备液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供试品溶液。

实施例4制备的r-氨磺必利-l-酒石酸供试品溶液：称取10mg样品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作为储备液。取储备液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供试品溶液。

采用如上测定条件和仪器对r,s-氨磺必利对照品溶液进行测定分析，保留时间和光学纯度分析，其图谱见附图4。

采用如上测定条件和仪器对s-氨磺必利-d-酒石酸盐对照品溶液进行测定分析，保留时间和光学纯度分析，其图谱见附图5。

采用如上测定条件和仪器对r-氨磺必利-l-酒石酸供试品溶液进行测定分析，保留时间和光学纯度分析，其图谱见附图6，按面积归一化法计算样品的光学纯度为100%。

r,s-氨磺必利达到了基线分离，分离度大于1.5，与s-氨磺必利-d-酒石酸盐对照品色谱图对比，确定rt=8.237为s构型，rt=9.471为r构型。

测试例2r-氨磺必利-l-酒石酸的稳定性研究

1、光照实验

取实施例4得到的固体r-氨磺必利-l-酒石酸和实施例7制备的r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500lx±500lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表1光照实验结果

2、高温实验

取实施例4得到的固体r-氨磺必利-l-酒石酸和实施例7制备的r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃恒温箱中放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表2高温实验结果

3、高湿实验

取实施例4得到的固体r-氨磺必利-l-酒石酸和实施例7制备的r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃±2℃、相对湿度rh90±5%的条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表3高湿实验结果

4、加速实验

取实施例4得到的固体r-氨磺必利-l-酒石酸和实施例7制备的r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a适量，放置在40℃、75％r.h条件下放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表4加速实验结果

由述实验数据可知，本发明的r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于实施例4结晶稳定性。

测试例3r-氨磺必利-l-酒石酸的溶解度

根据中国药典2005年版二部凡例七(2)规定测定r-氨磺必利-l-酒石酸晶体形态a在水中的溶解度大于实施例4得到的r-氨磺必利-l-酒石酸。

测试例4r-氨磺必利盐酸盐的稳定性研究

1、光照实验

取实施例5得到的固体r-氨磺必利盐酸盐和实施例8制备的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500lx±500lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表5光照实验结果

2、高温实验

取实施例5得到的固体r-氨磺必利盐酸盐和实施例8制备的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃恒温箱中放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表6高温实验结果

3、高湿实验

取实施例5得到的固体r-氨磺必利盐酸盐和实施例8制备的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃±2℃、相对湿度rh90±5%的条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表7高湿实验结果

4、加速实验

取实施例5得到的固体r-氨磺必利盐酸盐和实施例8制备的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态适量，放置在40℃、75％r.h条件下放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表8加速实验结果

由述实验数据可知，本发明制备的r-氨磺必利盐酸盐的无定型形态在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于实施例5结晶稳定性。

测试例5r-氨磺必利盐酸盐的溶解度

根据中国药典2005年版二部凡例七(2)规定测定r-氨磺必利盐酸盐无定型形态在水中的溶解度大于实施例5得到的r-氨磺必利盐酸盐。

测试例6r-氨磺必利硫酸盐的稳定性研究

1、光照实验

取实施例6得到的固体r-氨磺必利硫酸盐和实施例9制备的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500lx±500lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表9光照实验结果

2、高温实验

取实施例6得到的固体r-氨磺必利硫酸盐和实施例9制备的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃恒温箱中放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表10高温实验结果

3、高湿实验

取实施例6得到的固体r-氨磺必利硫酸盐和实施例9制备的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃±2℃、相对湿度rh90±5%的条件下放置10天，于第5天、10天取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表11高湿实验结果

4、加速实验

取实施例6得到的固体r-氨磺必利硫酸盐和实施例9制备的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态适量，放置在40℃、75％r.h条件下放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，利用高效液相检测含量和光学纯度。

表12加速实验结果

由述实验数据可知，本发明制备的r-氨磺必利硫酸盐的无定型形态在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于实施例6结晶稳定性。

测试例7r-氨磺必利硫酸盐的溶解度

根据中国药典2005年版二部凡例七(2)规定测定r-氨磺必利硫酸盐无定型形态在水中的溶解度大于实施例6得到的r-氨磺必利硫酸盐。

测试例8正常小鼠口服糖耐量试验

采用8周龄的昆明小鼠，雄性，随机分为4组，每组10只，记录体重。分别为空白对照组：给予1.5ml生理盐水口服；受试组1：给予实施例4制备的r-氨磺必利-l-酒石酸盐（3.0μmol/kg），用1.5ml生理盐水溶解；受试组2：给予实施例5制备的r-氨磺必利盐酸盐（3.0μmol/kg），用1.5ml生理盐水溶解口服；受试组3：给予实施例5制备的r-氨磺必利硫酸盐（3.0μmol/kg），用1.5ml生理盐水溶解口服。

实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，尾静脉取血，测定血糖值(记为0min)。然后4组小鼠分别灌胃给予生理盐水、r-氨磺必利l-酒石酸盐、r-氨磺必利盐酸盐和r-氨磺必利硫酸盐，30min后测定血糖值记为30min，然后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15min后（记为45min），30min后（记为60min），45min后（记为75min），60min后（记为90min），120min后（记为150min）测定血糖值(mmol/l)。结果见表13。

表13血糖值变化

根据小鼠口服糖耐量试验表明，受试组1-3的化合物均能够明显改善小鼠的糖耐量，表现出较显著的降血糖作用。

后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。