该发明属于医药化工领域。
背景技术：
tubulysins是一种对前列腺癌有重要疗效的药物，其关键中间体及工艺研究就显得尤为重要。目前常用l-半胱氨酸乙酯盐酸盐为原料经关环、氧化得到烯酮中间体2-乙酰基-4-甲酸酯噻唑。烯酮中间体再经过一系列反应制备得到tubulysins。
烯酮中间体的制备如下：
该路线涉及l-半胱氨酸酯盐酸盐和丙酮醛关环，再由二氧化锰氧化。根据文献报道，这两步的收率仅仅52%。而后一步缩合反应用到四氯化钛催化生成烯酮再脱水生成目标化合物。该步条件极为苛刻，需要-78℃，无水无氧条件。最后一步反应位点多，极易发生自身缩合，反应杂质非常多，后处理纯化困难，极大地影响了该反应的收率，增加了分离难度。虽然文献报道收率有77%，后处理还是经过过柱实现，这在工业上受到极大的限制。整条路线总收率40%。
技术实现要素：
为了克服现有困难，本发明公开了一种抗癌药物中间体的制备方法。
第一步，用甘油醛缩丙酮rm1与l-半胱氨酸盐酸盐（rm2）经关环得到噻唑环化合物（式ii），r为c1-c6的烷基。反应温度在0-80℃范围内，在25-35℃效果较好。反应溶剂为水/乙醇，水/乙腈，水/四氢呋喃，更优选水/乙醇，混合溶剂比例在1.0~5.0:1.0之间，实验结果表明，为1.5:1.0是效果最佳。
第二步，化合物ii氧化和脱丙叉得化合物iii，r的定义与前述一致，
化合物ii与氧化剂氧化后，再在酸性条件下脱丙叉得到化合物iii。反应溶剂为乙腈，乙醇，氯仿，dmf，其中乙腈对化合物ii的溶解性能最好。氧化剂为二氧化锰，底物和二氧化锰重量比为在1.0：20.0之间。氧化温度为35-80℃，更优选60-65℃。脱丙叉所需的酸性条件，常选用盐酸、醋酸、硫酸，盐酸效果最佳。底物和浓盐酸摩尔比为1.0:3.0~10.0，更优选1.0:5.0。
第三步，化合物iii经氧化得到化合物iv，r的定义与前述一致，
化合物iii与二氧化锰氧化得到化合物iv，反应溶剂为乙腈，乙醇，氯仿，dmf，优选乙腈。温度为35-80℃，更优选60-65℃。底物和二氧化锰量重量比为1：10~40。更优选1.0：10.0。
第四步，化合物iv经卤代反应得到化合物v，r与前述定义一致，x为卤素原子，
卤代试剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，优选氯化亚砜。反应温度为40~80℃，优选60~70℃。卤代试剂和底物摩尔比为1.0~5.0：1.0，更优选1.2：1.0。
第五步，化合物vi的制备，
化合物v与三苯基膦反应得到中间体化合物vi'；
反应溶剂为甲苯，乙醇，氯仿，异丙醚，dmf，更优选甲苯。温度为60-100℃，更优选80-85℃。vi’在碱性条件解离，碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠，解离温度为0~50℃，更优选15~25℃，然后得到化合物vi。
第六步，进一步用化合物vi和醛发生witing反应得制备烯酮化合物i，
反应溶剂为氯仿，乙醇，异丙醚，优选氯仿。温度为30-100℃，优选60-70℃。
具体实施例
实施例1
化合物ii的合成（r=et）
1.1将10g（0.054mol）l-半胱氨酸乙酯盐酸盐溶入100ml水中，加入碳酸氢钠4.5g。搅拌溶清后滴入到10.5g（0.081mol）d-甘油醛缩丙酮的乙醇（65ml）溶液中。滴完后升温至25~35℃反应1h。反应完成后用100ml二氯甲烷分两次萃取。合并有机层，50ml水洗涤。无水硫酸镁干燥，浓缩得12.1g。
1.2将10g（0.054mol）l-半胱氨酸乙酯盐酸盐溶入100ml水中，加入碳酸氢钠4.5g。搅拌溶清后滴入到10.5g（0.081mol）d-甘油醛缩丙酮的乙醇（65ml）溶液中。滴完后升温至40~50℃反应0.5h。反应完成后用100ml二氯甲烷分两次萃取。合并有机层，50ml水洗涤。无水硫酸镁干燥，浓缩得10.8g。
实施例2
化合物iii的合成（r=et）
2.1将10g化合物ii（r=et，0.038mol）溶解到100ml乙腈中，加入二氧化锰80g，搅拌升温至60~65℃反应2h，抽滤，滤液加入浓盐酸17ml于30~40℃下搅拌1h。在30~40℃减压浓缩后加入二氯甲烷50ml，水20ml溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调碱至中性。分液，水层用25ml二氯甲烷萃取，合并有机层，50ml水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得固体7.4g。
2.2将10g化合物ii（r=et，0.038mol）溶解到100ml乙腈中，加入二氧化锰80g，搅拌升温至50~55℃反应3h。抽滤。滤液加入浓盐酸17ml于30~40℃下搅拌1h。在30~40℃减压浓缩后加入二氯甲烷50ml，水20ml溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调碱至中性。分液，水层用25ml二氯甲烷萃取，合并有机层，50ml水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得固体6.1g。
实施例3
化合物iv的合成（r=et）
3.1将10g化合物iii（r=et，0.046mol）溶解到100ml乙腈中，加入二氧化锰40g，搅拌升温至60~65℃反应2h。抽滤。减压浓缩。得固体8.9g。
3.2将10g化合物iii（r=et，0.046mol）溶解到100ml氯仿中，加入二氧化锰40g，搅拌升温至60~65℃回流反应4h。抽滤。减压浓缩，得固体8.2g。
实施例4
化合物v的合成（r=et，x=cl）
4.1将5g化合物iv（r=et，0.023mol）溶解到30ml氯仿中，降温到0-5℃加入三乙胺2.8g，滴加氯化亚砜3.3g，滴毕升温回流反应1.5h。减压浓缩。将残余物用氯仿10ml溶解，加入10ml水分液再用5ml氯仿萃取一次，合并有机相用10ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。得4.5g固体。
4.2将5g化合物iv（r=et，0.023mol）溶解到8ml三氯氧磷中升温至30-35℃，滴加n,n-二甲基甲酰胺1.7g，滴毕升温45-50℃反应1h。降至室温，将反应液缓慢加入碎冰中加入25mlx2二氯甲烷萃取，提取液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。酸钠干燥，浓缩。得4.2g固体。
实施例5
化合物vi的合成（r=et）
5.1将化合物v（r=et，x=cl，0.086mol）20g加入到100ml甲苯中，搅拌下加入24.6g三苯基膦升温至80~85℃反应10h。过滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，干燥后将所得固体加入到350ml水中，搅拌，用1n氢氧化钠溶液调ph为8~9搅拌30分钟，抽滤。滤饼用100ml水洗至中性。干燥得35.4g，纯度98.9%。
5.2将化合物v（r=et，x=cl，0.086mol）20g加入到150ml异丙醚中，搅拌下加入24.6g三苯基膦升温回流反应12h。过滤，滤饼用50ml异丙醚洗涤，干燥后将所得固体加入到300ml水中，搅拌，用1n氢氧化钠溶液调ph为8~9搅拌30分钟，抽滤。滤饼用100ml水洗至中性。干燥34.9g，纯度98.0%。
实施例6
化合物i的合成
6.1将化合物vi（r=et，0.011mol）5.0g用25ml氯仿溶解，加入3.92g异丁醛，搅拌升温60~70℃反应45h。减压脱溶后用正庚烷精制得2.5g白色固体，纯度99.0%。
6.2将化合物vi（r=et，0.011mol）5.0g用25ml氯仿溶解，加入3.92g异丁醛，搅拌升温50~60℃反应50h。减压脱溶后用正庚烷精制得2.46g白色固体，纯度99.2%。
6.3将化合物vi（r=et，0.011mol）5.0g用25ml异丙醚溶解，加入3.92g异丁醛，搅拌升温50~60℃反应52h。减压脱溶后用正庚烷精制得2.49g白色固体，纯度99.0%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。