本发明属于有机及医药中间体合成领域，具体涉及手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮及其制备方法。
背景技术：
哌啶是一类重要的分子结构，许多药物和天然产物均含有哌啶单元，其中，带有3-位和4-位取代基的哌啶结构，更是许多生物活性分子的重要结构单元。本发明中所制备的手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其哌啶环结构上具有多种可衍生化的基团，如3-位硝基可以进行还原生成氨基，2-位则可还原为羟基或脱除羰基等，其作为一类重要的小分子中间体，可以用于合成多种带有3-位和4-位取代基的哌啶类化合物，尤其是3-氨基-4取代哌啶和3-羟基-4取代哌啶结构。
目前，带有3-位和4-位取代基的哌啶结构的合成方法虽然已有很多研究，但往往需要较多的合成步骤，例如：很多哌啶类化合物的合成是通过吡啶的氢化实现的(org.synth.1964,44,86)。吡啶氢化合成哌啶的方法利于工业放大，但困难在于多取代吡啶原料的成本较高，需要较多的合成步骤；迪克曼酯缩合关环是合成多取代哌啶环的另一种常用方法(wo2009010429,2009.)，具有多取代基的不同单元拼接后经过分子内的酯缩合关环，可以合成多取代哌啶；烯烃复分解反应是构建环状化合物的重要方法，在哌啶环合成过程中也有较多应用(org.lett.2002,4(25),4499-4502.)。
目前，对于3-硝基-4-取代哌啶的合成方法有两种，第一种方法是经过丙二酸酯和硝基烯的不对称加成反应，构建所需的4-位手性中心，再经过与甲醛和胺化合物的三组分反应，合成哌啶环。第二种方法则是不饱和醛和β-硝基乙胺在有机催化剂作用下一步反应关环获得哌啶环(adv.synth.catal.2012,354,991-994)。以上两种方法存在着以下缺点：一是合成方法操作繁琐而且容易生成副产物，比如第一种方法中，在手性加成中间体与甲醛和胺化合物关环时，不仅硝基α-位可以反应，底物丙二酸酯结构的α-位也可以反应，容易形成双环副产物；二是原料成本较高，比如硝基烯、β-硝基乙胺等原料，缺少商品化来源，合成所需成本较高，而且反应中需要催化剂来进行催化合环。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种反应条件温和、操作简便、而且原料简单易得的合成手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮的方法，
为实现上述目的，本发明提供了手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其合成方法以硝基乙酸乙酯和反式烯醛为原料，在手性脯氨醇类催化剂及添加剂的参与下经过迈克尔加成方法制备得到加成产物，加成产物与伯胺反应可制备得到手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮。
本发明制备手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮反应式如下所示：
其中，r1、r2分别为c1-c6的烷基、芳香基或取代芳香基、酯基、酰胺基、呋喃基。
本发明的手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其结构如式(ⅰ)所示：
其中，式(ⅰ)中r1、r2可分别为c1-c6的烷基、芳香基或取代芳香基、酯基、酰胺基、呋喃基；式(ⅰ)化合物含有两个手性中心，c3为r或s型，c4为r或s型。
手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其特征在于：式(ⅰ)中r1为甲基、戊基、苯基，r2为苄基、正丙基、环丙基；式(ⅰ)中c3为s型，c4为r型。
手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将硝基乙酸乙酯、反式烯醛、手性脯氨醇类催化剂及添加剂加入到有机溶剂中，所述的添加剂为对甲基苯磺酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对硝基苯甲酸、或醋酸钾，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或1,2-二氯乙烷，有机溶剂用量为0.3～0.5升/摩尔硝基乙酸乙酯，硝基乙酸乙酯、反式烯醛、手性脯氨醇类催化剂及添加剂的摩尔比为1：0.95～1.05：0.05～0.1：0.1，温度控制在-5℃～5℃之间，反应8～16h，tlc监测反应；
(2)反应完毕后恢复至10℃～25℃，向反应体系中加入伯胺及三乙酰氧基硼氢化钠继续反应24h，硝基乙酸乙酯、伯胺底物及三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1：1.2：1.3，柱层析纯化后得到手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮。
步骤(1)所述的手性脯氨醇类催化剂为式(ⅱ)所示结构:
式(ⅱ)中r3为氢原子、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基。
步骤(1)所述的手性脯氨醇类催化剂为叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇。
步骤(1)所述的添加剂为苯甲酸。
步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
步骤(1)的反应温度控制在0℃。
步骤(1)的反应时间为8h。
本发明的优点是：
(1)本发明所述合成方法相较于现有合成技术操作繁琐而且容易生成副产物等缺点具有操作简单，可一锅进行，不需要对中间体进行纯化，没有副产物生成等优点。
(2)本发明所述合成方法以商品化的硝基乙酸乙酯、反式烯醛及伯胺为原料，相较于硝基烯、β-硝基乙胺等缺少商品化来源的原料具有简单易得，合成成本低的优势。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
在反应器中，将133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、32mg(0.1mmol)三甲硅基二苯脯氨醇和17mg(0.1mmol)对硝基苯甲酸溶于3ml二氯甲烷中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入129mg(1.2mmol)苄胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-苄基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮72毫克，收率29％。产物的非对映异构体比例即dr值由500mhz1hnmr确定，ee值由手性hplc测定，产物构型由比对产物结构构象和计算核磁图谱上3-位氢原子耦合常数的方式来确定。
hplc分离条件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/异丙醇＝80:20，流速1.5ml/min，检测波长215nm。
产物手性表征结果如下：
dr值＝7:1，相对应的ee值为62％，63％
(3s,4r)-1-苄基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波谱：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.28(m,3h),7.27–7.22(m,2h),4.90(d,j＝10.8hz,1h),4.61(dd,j＝60hz,15hz,2h),3.35(td,j＝11.9,4.6hz,1h),3.27–3.21(m,1h),2.71–2.60(m,1h),2.00–1.91(m,1h),1.66–1.53(m,1h),1.12(d,j＝6.5hz,3h).
实施例2
在反应器中，将133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、32mg(0.1mmol)三甲硅基二苯脯氨醇和12mg(0.1mmol)苯甲酸溶于3ml甲苯中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入129mg(1.2mmol)苄胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-苄基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮145毫克，收率59％。产物表征方法同实施例1。
产物手性表征结果如下：
dr值＝8:1，相对应的ee值为77％、79％
实施例3
在反应器中，将133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、36mg(0.1mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和12mg(0.1mmol)苯甲酸溶于3ml二氯甲烷中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入129mg(1.2mmol)苄胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-苄基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮123毫克，收率50％。产物表征方法同实施例1。
产物手性表征结果如下：
dr值＝8:1，相对应的ee值为86％、87％
实施例4
在反应器中，将67mg(0.5mmol)硝基乙酸乙酯、35mg(0.5mmol)反式丁烯醛、18mg(0.05mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和6mg(0.05mmol)苯甲酸溶于1.5ml二氯甲烷中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入35mg(0.6mmol)正丙胺和137mg(0.65mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-正丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮45毫克，收率45％。
hplc分离条件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/异丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，检测波长215nm。
产物手性表征结果如下：
dr值＝8.5:1，相对应的ee值为87％、89％
(3s,4r)-1-正丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波谱：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.82(d,j＝10.8hz,1h),3.47(td,j＝12.0,4.6hz,1h),3.37(td,j＝7.2,2.9hz,2h),3.33–3.28(m,1h),2.69–2.60(m,1h),2.05–1.99(m,1h),1.70–1.56(m,3h),1.14(d,j＝6.5hz,3h),0.92(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.48,92.83,49.20,46.40,33.85,28.00,20.04,18.54,11.13.
实施例5
在反应器中，将67mg(0.5mmol)硝基乙酸乙酯、35mg(0.5mmol)反式丁烯醛、18mg(0.05mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和6mg(0.05mmol)苯甲酸溶于1.5ml二氯甲烷中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入34mg(0.6mmol)环丙胺和137mg(0.65mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-环丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮61毫克，收率62％。hplc分离条件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/异丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，检测波长215nm。
产物手性表征结果如下：
dr值＝115:1，相对应的ee值为90％
(3s,4r)-1-环丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波谱：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.80(d,j＝11.0hz,1h),3.40(td,j＝12.1,4.4hz,1h),3.35–3.28(m,1h),2.74–2.68(m,1h),2.67–2.56(m,1h),2.05–1.97(m,1h),1.67–1.55(m,1h),1.12(d,j＝6.4hz,3h),0.93–0.86(m,1h),0.85–0.78(m,1h),0.76–0.69(m,1h),0.65–0.58(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.55,93.27,46.81,33.74,30.18,28.25,18.50,6.99,6.23.
实施例6
在反应器中，将199mg(1.5mmol)硝基乙酸乙酯、198mg(1.5mmol)反式肉桂醛、27mg(0.075mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和18mg(0.15mmol)苯甲酸溶于4ml甲苯中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入102mg(1.8mmol)环丙胺和410mg(1.95mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-环丙基-3-硝基-4-苯基-2-哌啶酮220毫克，收率56％。
hplc分离条件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/异丙醇＝80:20，流速1.5ml/min，检测波长215nm。
产物手性表征结果如下：
dr值＝28:1，相对应的ee值为12％
(3s,4r)-1-环丙基-3-硝基-4-苯基-2-哌啶酮核磁共振波谱：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,3h),7.21–7.14(m,2h),5.30(d,j＝11.6hz,1h),3.71(td,j＝11.7,4.3hz,1h),3.57–3.50(m,1h),3.45–3.38(m,1h),2.80–2.71(m,1h),2.22–2.08(m,2h),0.97–0.90(m,1h),0.88–0.83(m,1h),0.83–0.75(m,1h),0.69–0.63(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.56,138.29,129.25,128.29,126.64,92.17,47.20,44.26,30.35,28.20,7.10,6.35.
实施例7
在反应器中，将199mg(1.5mmol)硝基乙酸乙酯、189mg(1.5mmol)反式辛烯醛、27mg(0.075mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和18mg(0.15mmol)苯甲酸溶于4ml甲苯中，0℃下反应8h，恢复室温后，向反应体系中加入102mg(1.8mmol)环丙胺和410mg(1.95mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温条件下搅拌反应24h。反应体系用饱和nahco3溶液洗涤2次，有机相干燥后，过滤旋干，直接用柱色谱进行分离，得到1-环丙基-3-硝基-4-正戊基-2-哌啶酮243毫克，收率64％。
hplc分离条件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/异丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，检测波长215nm。
产物手性表征结果如下：
dr值＝12:1，相对应的ee值为79％、68％
(3s,4r)-1-环丙基-3-硝基-4-正戊基-2-哌啶酮核磁共振波谱：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.87(d,j＝10.6hz,1h),3.39–3.30(m,2h),2.75–2.69(m,1h),2.53–2.44(m,1h),2.10(dq,j＝14.2,3.7hz,1h),1.58–1.50(m,1h),1.48–1.37(m,2h),1.32–1.24(m,6h),0.90–0.86(m,4h),0.84–0.79(m,1h),0.76–0.70(m,1h),0.65–0.59(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.66,92.00,46.74,38.26,32.32,31.50,30.18,25.36(d,j＝11.8hz),22.37,13.90,6.89,6.28。