一种苄位C‑H键直接氧化成酮的方法与流程

本发明属于催化芳乙基合成酮类化合物技术领域，具体涉及芳基侧链c-h键直接氧化成酮的方法。

背景技术：

酰基在有机合成中间体和药物类化合物中普遍存在，因此芳基侧链c-h键直接氧化成酮的反应在化工尤其在制药等领域有着广泛应用。传统的芳基侧链c-h键直接氧化成酮的方法是使高锰酸钾或者重铬酸钾在严苛的条件下实现的，其副产品多，而且有两个侧链时不能选择性控制氧化。近年来发展使用过渡金属作为催化剂，因高昂的过渡金属配合物氧化剂加上金属的残留限制了其在工业以及制药业的大规模应用。虽然非金属催化剂在这一领域也得到一定的发展，但是必须过量使用不稳定的过氧化物氧化剂限制了它的发展，同时过量氧化剂的使用限制其方法不能实现选择性控制氧化。至今，使用非金属作为催化剂，氧气或空气作为氧源氧化芳基c-h键以及选择性控制氧化仍然需要发展更好的方法

据《美国化学会志》(j.am.chem.soc.,2002,124,2245-2258)介绍的一种c-h键氧化成酮的方法，是用3个当量的ibx作为氧化剂，氟苯/二甲亚砜(v:v＝2:1，3ml)作为溶剂，在85℃下氧化1-苯基丁烷及其类似物，反应12小时后，得到苯丁酮及其类似物，收率为70-80％。该方法尽管避免使用过渡金属，但是对于拉电子取代基底物则不能实现转化。

据美国《有机快报》(org.lett.,2005,7,5167-5170)介绍的一种c-h键氧化成酮的方法，是用1.0mol％的rh2(cap)4作为催化剂，0.5当量的k2co3，5.0当量的tbhp，dcm作为溶剂，室温反应1个小时后，得到苯乙酮类似物，收率为30-92％。该方法使用了昂贵的铑金属催化剂，并大量使用不稳定的过氧化物tbhp，使得可以实现单酮和双酮的选择性氧化，但是选择性不好。

据《德国应用化学》(angew.chem.int.ed.,2012,51,2745–2748)介绍的一种c-h键氧化成酮的方法，是用10mol％的fecl2·4h2o作为催化剂，dmso作为溶剂，氧气作为氧化剂，加入1个当量的acoh，在100℃下氧化2-苄基吡啶及其类似物，反应24个小时后，得到苯基-2-吡啶基甲酮及其类似物，收率为59-83％。该方法尽管采用氧气作为氧源，但是使用金属催化剂。

据美国《有机快报》(org.lett.,2014,16,2050-2053)介绍的一种吡啶侧链c-h键氧化成酮的方法，是用10mol％的cu(oac)2·h2o作为催化剂，dma作为溶剂，1atm的氧气作为氧化剂，在120℃下氧化2-苄基吡啶，反应48个小时后，得到苯基-2-吡啶基甲酮，收率为89％。该方法尽管采用氧气作为氧源，但是使用金属催化剂。

据《德国应用化学》(angew.chem.int.ed.,2015,54,1261–1265)介绍的一种吡啶侧链c-h键一步氧化成酮的方法，是用10mol％的cucl2·2h2o作为催化剂，dmf或1,4-二氧六环作为溶剂，氯乙酸酯作为添加剂，使用氧气球的方法，在130℃下氧化吡啶类化合物，反应24个小时后，最高收率为92％。该方法尽管采用氧气作为氧源，但是使用金属催化剂。

据美国《有机快报》(org.lett.,2015,17,2078-2081)以及中国专利申请cn201510105616.x公开了一种吡啶侧链c-h键直接氧化成酮的方法，是用5mol％的h4ni，10mol％的acoh作为催化剂，0.1mpao2或空气作为氧源，无溶剂，在100℃下氧化吡啶类化合物，反应24小时后，最高收率为97％。该方法尽管采用氧气作为氧源，非金属催化下实现了转化，但是只能做吡啶类化合物。

据英国《化学科学》(chem.sci.,2016,7,346-357)报道了一种c-h键氧化成酮的方法，是用10mol％的cui为催化剂，dmso作为溶剂，氧气作为氧化剂，加入1个当量的acoh，在100℃下氧化2-苄基吡啶及其类似物，反应24个小时后，得到苯基-2-吡啶基甲酮及其类似物，收率为59-83％。该方法尽管采用氧气作为氧源，但是使用金属催化剂。

据英国《化学科学》(chem.sci.,2017,8,1282-1287)报道了一种c-h键氧化成酮的方法，是用1mol％co(oac)2·4h2o为催化剂，20mol％的nhpi为助催化剂，buoac或buoac:pyr(v:v＝7:3)作为溶剂，使用氧气球的方法，在90-100℃下氧化吡啶类或噻吩类或咪唑类或苯并咪唑类或苯并噻唑类化合物，反应12小时后，最高收率为94％，该方法尽管采用氧气作为氧源，但是使用金属催化剂。

可见，现有技术大多使用金属催化剂，从而难于避免合成药物中的金属残留。过量不稳定的过氧化物氧化剂，不能很好的实现单酮和双酮的选择性氧化。

技术实现要素：

本发明的目的是提出一种苄位c-h键直接氧化成酮的方法,采取自由基引发剂和亚硝酸酯协同催化体系，使用非金属催化剂和氧气的催化体系，催化氧化芳基侧链的c-h键选择性控制氧化成酮，以克服现有技术的上述缺陷。

本发明苄位c-h键直接氧化成酮的方法，其特征在于：在氧气氛围中，将自由基引发剂和亚硝酸酯按摩尔比0.5:1～2混合后作为协同催化剂，以含取代基的芳乙基类化合物作为底物，使自由基引发剂与含取代基的芳乙基类化合物摩尔比为0.5～1:1，亚硝酸酯与含取代基的芳乙基类化合物摩尔比为1～2:1，在溶剂中于80-90℃反应24-36h，以石油醚/乙酸乙酯按体积比50～1:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得到目标产物。

所述自由基引发剂选自n-羟基邻苯二甲酰亚胺、1,10-菲啰啉、新铜试剂、2,6-二叔丁基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、n-羟基丁二酰亚胺或n-溴代丁二酰亚胺。

所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸苄酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸乙酯。

所述含取代基的芳乙基类化合物选自4-乙基苯甲醚、乙酸-4-乙基苯酚酯、对乙基氟苯、对乙基氯苯、对乙基溴苯、对硝基乙苯、对三氟甲基乙苯、对氰基乙苯、1-乙基萘、丙基苯、1-苯基辛烷、十三烷基苯、2-苄基吡啶、二苯基甲烷、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、4-苄基吡啶、2-乙基噻吩、对二乙基苯、间二乙基苯、1-苄基-4-乙基苯、1,2,3,4-四氢萘、茚满、1,3-二苯丙烷、2,2’-二乙基-1,1’-联苯或2,6-二乙基吡啶。

所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷或1,4-二氧六环。

本发明苄位c-h键直接氧化成酮的方法，首次使用亚硝酸酯催化氧化芳乙基类化合物，采取芳基侧链c-h键直接催化氧化成酮，不同于以往的生物转化法。由于本发明采用自由基引发剂和亚硝酸酯协同催化体系，使用非金属催化剂和氧气的催化体系，使自由基活化的芳基侧链的c-h键的氧化，反应完用石油醚/乙酸乙酯按体积比50～1:1作为洗脱剂，柱层析分离得到目标产物。由于本发明中的催化体系使用氧气作为氧源，原子经济性高。本发明是非金属催化体系，不同于以往的金属催化体系，本发明对于避免合成药物中的金属残留提供了一种新的方法。本发明对于双乙基芳烃可以选择性氧化双乙基芳烃成单酮和双酮，操作简单。采取本发明的方法可以高效合成安定药物氟苯哌丁酮，为氟苯哌丁酮的合成提供了一种新的方法。

具体实施方式

实施例1：

对甲氧基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对乙基苯甲醚0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到对甲氧基苯乙酮。收率83％，淡黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.92(d,j＝9.2hz,2h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),3.85(s,3h),2.54(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.7,163.4,130.5,130.3,113.6,55.4,26.3.

实施例2：

4-乙酰氧基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，对乙酰氧基乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到4-乙酰氧基苯乙酮。收率72％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96(d,j＝6.8hz,2h),7.16(d,j＝6.8hz,2h),2.56(s,3h),2.30(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.8,168.8,154.2,134.5,129.8,121.7,26.5,21.0.

实施例3：

对氟苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对氟乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到对氟苯乙酮。收率78％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96(dd,j＝8.2hz,5.4hz,2h),7.10(t,j＝8.4hz,2h),2.56(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.4,166.9,164.4,133.5(d,j＝3.0hz),130.8(d,j＝9.8hz),115.6(d,j＝21.9hz),26.4.

实施例4：

对氯苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对氯乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到对氯苯乙酮。收率77％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.87-7.90(m,2h),7.41-7.44(m,2h),2.58(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.8,139.5,135.4,129.7,128.9,26.5.

实施例5：

对溴苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对溴乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到对溴苯乙酮。收率73％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.81(d,j＝8.8hz,2h),7.59(d,j＝9.2hz,2h),2.58(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.9,135.8,131.9,129.8,128.3,26.5.

实施例6：

1-乙酰基萘的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，1-乙基萘0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到1-乙酰基萘。收率80％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.76(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝7.2hz,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.61(t,j＝7.2hz,1h),7.47-7.55(m.2h),2.75(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ201.8,135.4,133.9,132.9,130.1,128.6,128.3,127.9,126.4,125.9,124.3,29.9.

实施例7：

苯丙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，丙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到苯丙酮。收率83％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.95-7.97(m,2h),7.52-7.56(m,1h),7.43-7.47(m,2h),2.99(q,j＝7.2hz,2h),1.22(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ200.8,136.8,132.8,128.5,127.9,31.7,8.2.

实施例8：

辛基酰苯的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，1-苯基辛烷0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到辛基酰苯。收率71％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96(d,j＝7.2hz,2h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),2.96(t,j＝7.6hz,2h),1.70-1.77(m,2h),1.29-1.36(m,8h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ200.6,137.1,132.8,128.5,128.0,38.6,31.7,29.3,29.1,24.3,22.6,14.0.

实施例9：

苯正十三烷基酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，十三烷基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到苯正十三烷基酮。收率70％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96(d,j＝7.2hz,2h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),2.96(t,j＝7.6hz,2h),1.69-1.77(m,2h),1.26-1.37(m,18h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ200.6,137.1,132.8,128.5,128.0,38.6,31.9,29.6,29.4,29.3,24.4,22.7,14.1.

实施例10：

对硝基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，对硝基乙苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到对硝基苯乙酮。收率66％，淡黄色色固体；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.8hz,2h),8.10(d,j＝8.8hz,2h),2.67(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.3,150.3,141.4,129.3,123.8,26.9.

实施例11：

对三氟甲基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，对三氟甲基乙苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到对三氟甲基苯乙酮。收率73％，淡黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),2.64(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.9,139.7,134.4(q,j＝32.4hz),128.6,125.7(q,j＝3.9hz),124.9,122.2,26.7.

实施例12：

对氰基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，对氰基乙苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到对氰基苯乙酮。收率70％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.03(d,j＝8.8hz,2h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),2.63(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.6,139.8,132.5,128.6,117.9,116.3,26.7.

实施例13：

2-乙酰吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，2-乙基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2-乙酰吡啶。收率70％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.61(d,j＝3.6hz,1h),7.96(d,j＝6.8hz,1h),7.74-7.78(m,1h),7.38-7.42(m,1h),2.66(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ199.9,153.4,148.8,136.7,126.9,121.5,25.6.

实施例14：

3-乙酰吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，3-乙基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到3-乙酰吡啶。收率66％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.05(s,1h),8.67(d,j＝4.8hz,1h),8.12(d,j＝6.0hz,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),2.53(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.5,153.3,149.7,135.2,123.4,26.4.

实施例15：

4-乙酰吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，4-乙基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到4-乙酰吡啶。收率64％，棕色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.76(d,j＝4.0hz,2h),7.67-7.69(m,2h),2.58(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.2,150.8,142.6,121.1,26.3.

实施例16：

2-乙酰噻吩的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，2-乙基噻吩0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到2-乙酰噻吩。收率62％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67-7.68(m,1h),7.60-7.62(m,1h),7.09-7.12(m,1h),2.53(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ190.6,144.5,133.7,132.4,128.0,26.8.

实施例17：

2-苯甲酰基吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，2-苄基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2-苯甲酰基吡啶。收率67％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.70(s,1h),7.99-8.06(m,3h),7.85-7.89(m,1h),7.54-7.57(m,1h),7.45-7.49(m,3h).13cnmr(cdcl3,100mhz):δ193.7,154.9,148.4,136.9,136.1,132.8,130.8,128.0,126.0,124.4.

实施例18：

二苯甲酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，二苯甲烷0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到二苯甲酮。收率90％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.80-7.82(m,4h),7.57-7.62(m,2h),7.46-7.51(m,4h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.7,137.6,132.4,130.0,128.3.

实施例19：

氟苯哌丁酮

的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，氟苯哌丁烷0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝1:1)，得到氟苯哌丁酮。收率62％，淡黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.93-8.01(m,4h),7.12(t,j＝8.4hz,4h),3.16-3.23(m,1h),2.91-3.00(m,4h),2.44(t,j＝7.6hz,2h),2.06-2.15(m,2h),1.95(t,j＝7.0hz,2h),1.75-1.85(m,4h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ201.0,198.5,166.8(d,j＝1.3hz),164.3(d,j＝2.0hz),132.3(d,j＝2.9hz),131.3(d,j＝8.1hz),130.8(d,j＝8.7hz),130.6(d,j＝9.9hz),115.9(d,j＝15.7hz),115.8(d,j＝14.3hz),57.8,53.1,43.3,36.2,28.6,21.6.

实施例20：

a:4-乙基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对二乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到4-乙基苯乙酮。产物收率82％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),2.72(q,j＝7.6hz,2h),2.59(s,3h),1.27(t,j＝7.8hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.8,149.9,134.9,128.5,128.0,28.8,26.4,15.1.

b:1,4-二乙酰苯的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，对二乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到1,4-二乙酰苯。产物收率71％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.00(s,4h),2.62(s,6h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.4,140.1,128.4,26.8.

实施例21：

a:3-乙基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，间二乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到3-乙基苯乙酮。产物收率80％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.77(t,j＝8.0hz,2h),7.35-7.41(m,2h),2.70(q,j＝7.6hz,2h),2.60(s,3h),1.26(t,j＝7.6hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ198.4,144.7,137.2,132.7,128.5,127.5,125.8,28.7,26.6,15.4.

b:1,3-二乙酰苯的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，间二乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到1,3-二乙酰苯。产物收率73％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.47(s,1h),8.11(d,j＝7.6hz,2h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),2.62(s,6h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.3,137.3,132.4,128.9,127.9,26.4.

实施例22：

a:4-乙基苯甲酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，1-苄基-4-乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到4-乙基苯甲酮。产物收率73％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74-7.81(m,4h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),2.74(q,j＝7.6hz,2h),1.28(t,j＝7.6hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ196.5,149.4,137.9,135.0,132.1,130.4,129.9,128.1,127.7,28.9,15.2.

b:4-乙酰苯甲酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，1-苄基-4-乙基苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到4-乙酰苯甲酮。产物收率81％，淡黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.86(d,j＝8.8hz,2h),7.80(d,j＝7.2hz,2h),7.62(t,j＝7.4hz,1h),7.50(t,j＝7.4hz,2h),2.67(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.5,195.9,141.3,139.5,136.9,132.9,130.1,130.0,128.4,128.1,26.9.

实施例23：

a:1-四氢萘酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，1,2,3,4-四氢萘0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到1-四氢萘酮。产物收率86％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.44-7.48(m,1h),7.24-7.32(m,2h),2.96(t,j＝6.0hz,2h),2.65(t,j＝6.6hz,2h),2.10-2.16(m,2h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ198.3,144.4,133.3,132.5,128.7,127.1,126.5,39.1,29.6,23.2.

b:2,3-二氢-1,4-萘醌的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，1,2,3,4-四氢萘0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2,3-二氢-1,4-萘醌。产物收率72％，灰色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.99-8.04(m,2h),7.70-7.74(m,2h),3.07(s,4h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ195.9,135.2,134.2,126.7,37.5.

实施例24：

a:1-茚酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，茚满0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到1-茚酮。产物收率78％，淡黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74-7.76(m,1h),7.55-7.59(m,1h),7.46-7.48(m,1h),7.34-7.37(m,1h),3.12-3.15(m,2h),2.66-2.70(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ207.0,155.1,137.0,134.5,127.2,126.7,123.7,36.2,25.7.

b:1,3-茚满二酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，茚满0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到1,3-茚满二酮。产物收率61％，棕色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96-7.99(m,2h),7.83-7.86(m,2h),3.24(s,2h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.4,143.4,135.6,123.2,45.0.

实施例25：

a:ω-苄基苯乙酮的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，1,3-二苯丙烷0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到ω-苄基苯乙酮。产物收率74％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.98(t,j＝7.2hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.22-7.35(m,5h),3.34(t,j＝7.6hz,2h),3.11(t,j＝7.6hz,2h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ199.2,141.3,136.8,133.0,128.6,128.5,128.4,128.0,126.1,40.4,30.1.

b:二苯甲酰基甲烷的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，1,3-二苯丙烷0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到二苯甲酰基甲烷。产物收率62％，白色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ16.9(s,1h),8.00(d,j＝7.6hz,4h),7.57(t,j＝7.2hz,2h),7.50(t,j＝7.2hz,4h),6.87(s,1h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ185.7,135.5,132.4,128.7,127.1,93.1.

实施例26：

a:2-乙酰基-2’-乙基联苯的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，2,2’-二乙基-1,1’-联苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝50:1)，得到2-乙酰基-2’-乙基联苯。产物收率78％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.51-7.56(m,2h),7.41(q,j＝8.0hz,2h),7.32(t,j＝7.2hz,1h),7.24(t,j＝7.6hz,2h),7.02-7.07(m,1h),2.76(q,j＝7.6hz,2h),2.65(s,3h),1.23(t,j＝7.4hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ200.5,143.2,139.0,132.6,131.9,131.2,130.6,129.4,129.3,127.4,127.3,126.9,124.2,30.7,29.3,14.2；hrms(esi)calcdforc16h16o[m+na]⁺247.1093,found247.1096.

b:2,2’-二乙酰联苯的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，2,2’-二乙基-1,1’-联苯0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2,2’-二乙酰联苯。产物收率73％，棕色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.72(d,j＝7.6hz,2h),7.42-7.50(m,4h),7.16(d,j＝7.2hz,2h),2.25(s,6h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ201.6,140.5,138.6,130.9,130.6,128.5,127.5,29.2；hrms(esi)calcdforc16h14o2[m+na]⁺261.0886,found261.0888.

实施例27：

a:2-乙酰基-6-乙基吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯1.0当量，2,6-二乙基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2-乙酰基-6-乙基吡啶。产物收率63％，淡黄色油；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.97(t,j＝7.6hz,1h),7.63-7.71(m,2h),3.42(q,j＝7.3hz,2h),2.69(s,3h),1.66(t,j＝7.6hz,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ198.5,154.1,141.2,139.1,131.7,120.4,28.0,25.7,19.3.

b:2,6-二乙酰基吡啶的合成

在25ml的schlenk反应管中加入nhpi1.0当量，真空干燥15分钟，套上氧气球，在氧气氛围下依次加入乙腈1ml，亚硝酸叔丁酯2.0当量，2,6-二乙基吡啶0.5mmol，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，90℃反应36h。反应完成后，减压浓缩除去溶剂乙腈，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1)，得到2,6-二乙酰基吡啶。产物收率54％，黄色固体；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.98(d,j＝6.8hz,2h),7.69(t,j＝7.6hz,1h),2.70(s,6h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ197.4,150.9,142.7,121.2,26.7.

本发明使用亚硝酸酯催化氧化芳乙基类化合物，采取芳基侧链c-h键直接催化氧化成酮。通过上述实施例对苄位c-h键直接氧化成酮所列举的不同底物的一系列实验，可以归纳得出：对于富电子芳乙基类底物优选条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.5当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，80℃反应24h；对于缺电子芳乙基类底物优选条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，90℃反应36h.。对选择性氧化成单酮和双酮所列举的不同底物的一系列实施例实验，可以归纳得出：a条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.5当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，80℃反应24h；b条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，90℃反应36h.。本发明使用非金属催化剂和氧气的催化体系，使自由基活化的芳基侧链的c-h键的氧化，操作简单，反应完用石油醚/乙酸乙酯按体积比50～1:1作为洗脱剂，柱层析分离得到目标产物。上面这些实施例说明了本发明的底物普遍适应性良好，杂环类底物也能实现转化。本发明采取的是非金属催化体系，避免了过渡金属的使用，从而为避免合成药物中的金属残留提供了一种新的方法，同时也为氟苯哌丁酮的合成提供了一种新的方法。不同于以往的氧化体系不能选择性控制氧化或者选择性不好，本发明可以选择性控制氧化双乙基芳烃成单酮和双酮。