本发明涉及一种合成n-取代酰胺衍生物的新方法，具体涉及一种有机胺类化合物与脂肪族酰胺或羧酸的化学反应，属于有机合成化学技术领域。
背景技术：
酰胺类化合物在天然产物中是重要的一类化合物，因为酰胺结构是多肽和蛋白质的主干，而且在工业化学和药物化学领域，酰胺类结构同样是很重要的官能团结构。酰胺类化合物在有机合成、生物学、聚合物的合成方面都有很广泛的应用，如下面所示的在塑料工业中应用广泛的尼龙66和无成瘾的纯催眠药物唑吡坦中均含有酰胺键。
由于酰胺类化合物在生物、医药及工业生产等方面的重要应用，酰胺衍生物的高效合成是有机及药物分子合成研究方面的重要课题，近年来多个课题组对该类化合物的新合成方法进行了报道，例如：
2006年，monahosseini-sarvariandhashemsharghi(“znoasanewcatalystforn-formylationofaminesundersolvent-freeconditions”，j.org.chem.2006，71，6652.)发表了一种在无溶剂的条件下苯胺与甲酸反应合成甲酰苯胺的新方法，该反应中需要使用氧化锌作为催化剂，反应式如下：
2013年，krishnacharyag.akamanchi等人(“sulfatedtungstate：ahighlyefficientcatalystfortransamidationofcarboxamideswithamines”，rscadv.，2013，3，7697.)发表了一种酰胺与胺的取代反应合成n-取代酰胺衍生物的新方法，反应中使用硫化钨酸盐作为催化剂，反应式如下：
bhalchandram.bhanage等人(“mno2catalyzedformylationofaminesandtransamidationofamidesundersolvent-freeconditions”，rscadv.，2015，5，80441.)发表了一种无溶剂条件下芳香胺与甲酰胺的取代反应合成甲酰苯胺衍生物的新方法，反应温度为150摄氏度，二氧化锰作为催化剂，反应式如下：
2016年，huizhenliu等人(“copper-catalyzedn-formylationofamineswithco2underambientconditions”，rscadv.，2016，6，32370.)发表了一种苯胺、co2、硅烷的三组分反应合成甲酰苯胺的新方法，反应中co2为酰基来源，需要使用醋酸铜作为催化剂，反应式如下：
2016年，jianli等人(“exploitingthereactivityofisocyanide：couplingreactionbetweenisocyanideandtoluenederivativesusingtheisocyanogroupasann1synthon”，org.lett.2016，18，4052-4055.)利用甲苯衍生物与腈在tbai和tbhp的促进下发生反应，实现了芳基酰胺衍生物的合成，反应式如下：
虽然现有技术中公开了多种合成n-取代酰胺衍生物的方法，但这些方法或多或少都存在一些缺陷，例如：需要金属或其他物质作为催化剂或促进剂，需要外加配体，操作过程繁琐，反应温度高，底物范围有限等等，不符合绿色环保的要求。
n-取代酰胺衍生物在工业化学、药物化学和有机合成领域都有着广泛的应用，研究绿色经济的新方法来合成n-取代酰胺衍生物具有非常重要的意义，这也是本发明的价值所在。
技术实现要素：
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种绿色经济的合成n-取代酰胺衍生物的新方法，该新方法既不需要催化剂，也不需要配体，并且操作过程简单、产率高，放大至克级反应仍能取得近乎定量的收率。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种合成n-取代酰胺衍生物的新方法，其特征在于，在空气氛围下，无催化剂、碱和其他任何添加剂，以式(i)所示有机胺类化合物作为反应底物，以式(ii)所示溶剂作为酰化试剂，在120-150℃的反应温度下，发生酰化反应生成式(iii)所示n-取代酰胺衍生物，反应式如下：
其中，r1为芳环、芳杂环、烷基，或者含各种取代基的芳环、芳杂环、烷基；
r2为氢、芳环、芳杂环、烷基，或者含各种取代基的芳环、芳杂环、烷基；
r为氢、甲基、乙基、正丙基或三氟甲基；
x为胺基或羟基。
前述的新方法，其特征在于，式(ii)所示溶剂提供酰基，为甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、三氟乙酰胺或甲酸。
前述的新方法，其特征在于，反应结束后，对产物进行提纯，具体操作如下：
将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，v乙酸乙酯：v水＝1：1，有机层依次用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板提纯。
本发明的有益之处在于：
1、反应无需催化剂、碱和其他任何添加剂，绿色环保，后处理及产物分离容易；
2、底物范围广，式(i)所示的有机胺类化合物可以是一级胺，也可以是二级胺；
3、式(ii)所示的溶剂可以是酰胺，也可以是羧酸，溶剂同时作为酰化试剂参与反应，r可以为氢、烷基或全氟烷基，x可以为胺基或羟基；
4、反应效率高，大多数反应都可达到定量收率，放大至克级反应时，目标产物的收率几乎不受影响；
5、水和空气对反应无影响，无需惰性气体保护，操作简单。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-1)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-1)所示目标产物。
经计算，式(iii-1)所示目标产物的产率为99％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝11.3hz，1h)，8.37(s，1h)，7.55(d，j＝7.9hz，2h)，7.44–7.28(m，4h)，7.24–7.05(m，4h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.7，159.1，136.9，136.8，129.8，129.1，125.3，124.8，120.0，118.9，77.3，77.0，76.8。
实施例2
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-2)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-2)所示目标产物。
经计算，式(iii-2)所示目标产物的产率为74％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝11.1hz，1h)，8.49(s，1h)，8.36–8.25(m，1h)，7.91–7.75(m，2h)，7.49(brs，2h)，7.36(t，j＝7.8hz，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，6.91(ddd，j＝15.3，11.5，4.4hz，2h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ161.8，158.8，140.0，139.0，137.8，137.3，129.7，129.4，127.0，126.4，122.3，119.3，90.7，89.2，77.3，77.0，76.8。
实施例3
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-3)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-3)所示目标产物。
经计算，式(iii-3)所示目标产物的产率为55％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.60(d，j＝11.2hz，1h)，8.31(s，1h)，7.72(d，j＝1.9hz，1h)，7.43(brs，1h)，7.39–7.27(m，2h)，7.23–7.12(m，1h)，6.89(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.0，158.9，136.2，133.8，133.0，131.4，130.7，129.1，128.2，121.7，120.5，119.1，118.0，77.3，77.0，76.8。
实施例4
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-4)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-4)所示目标产物。
经计算，式(iii-4)所示目标产物的产率为55％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ9.32(d，j＝10.7hz，1h)，9.11(brs，1h)，8.96(brs，1h)，8.51(s，1h)，8.32(d，j＝4.2hz，2h)，8.23(d，j＝8.3hz，1h)，7.71(dt，j＝32.2，7.7hz，2h)，7.09(dd，j＝13.5，8.5hz，2h)，6.89(d，j＝8.1hz，1h)。
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.4，159.2，148.7，147.7，138.7，120.3，119.8，114.9，110.4，77.3，77.0，76.8。
实施例5
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-5)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-5)所示目标产物。
经计算，式(iii-5)所示目标产物的产率为99％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.14(d，j＝13.7hz，0.18h)，8.07(s，0.78h)，7.84(d，j＝12.0hz，0.15h)，7.48–7.03(m，5h)，6.03(brs，1h)，3.54(q，j＝6.8hz，1.65h)，3.45(q，j＝6.7hz，0.36h)，2.83(t，j＝7.0hz，2h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ164.7，161.4，138.6，137.7，128.8(dd，j＝16.0，6.2hz)，126.9，126.6，77.4，77.1，76.9，43.2，39.2，37.7，35.5。
实施例6
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-6)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-6)所示目标产物。
经计算，式(iii-6)所示目标产物的产率为99％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.19(s，0.86h)，8.10(d，j＝11.9hz，0.16h)，7.41–7.19(m，5h)，6.33(brs，1h)，4.43(d，j＝5.9hz，1.78h)，4.36(d，j＝6.5hz，0.29h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ164.8，161.2，137.6(d，j＝15.8hz)，128.9，128.8，127.9，127.7(d，j＝15.0hz)，127.0，77.4，77.1，76.8，45.7，42.1。
实施例7
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-7)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应15h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-7)所示目标产物。
经计算，式(iii-7)所示目标产物的产率为97％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.55(d，j＝11.5hz，1h)，8.26(d，j＝1.2hz，1h)，7.35(d，j＝8.3hz，2h)，7.07(dd，j＝13.2，8.2hz，4h)，6.91(d，j＝8.3hz，2h)，2.25(d，j＝9.1hz，6h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.8，159.0，135.2，134.5，134.3，134.1，130.2，129.6，120.1，119.2，77.3，77.0，76.8，20.8(d，j＝10.8hz)。
实施例8
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-8)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应20h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-8)所示目标产物。
经计算，式(iii-8)所示目标产物的产率为57％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(s，1h)，7.42(t，j＝7.7hz，2h)，7.36–7.24(m，1h)，7.18(d，j＝7.7hz，2h)，3.33(s，3h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.3，142.2，129.6，126.4，122.4，77.2，77.0，76.8，32.0。
实施例9
室温下，在装有搅拌磁子的反应管中加入0.2mmol式(i-9)所示化合物和1ml甲酰胺，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应20h。
反应结束后，反应液冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有机层依次用15ml饱和氯化铵溶液、15ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1h后，用铺有一层硅胶的漏斗进行过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物通过薄层层析硅胶板(20cm×20cm)提纯，从而得到式(iii-9)所示目标产物。
经计算，式(iii-9)所示目标产物的产率为88％。
核磁共振数据：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.28(s，1h)，8.16(s，1h)，7.59–6.99(m，10h)，4.52(s，2h)，4.39(s，2h)，2.85(s，3h)，2.78(s，3h)；
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.8，162.6，136.0，135.8，128.9，128.7，128.2(d，j＝17.7hz)，127.6，127.4，77.3，77.1，76.8，53.5，47.8，34.0，29.5。
实施例10
除将底物由苯胺替换为n-甲基-4-甲基苯胺外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例10。
经计算，产物的产率为71％。
实施例11
除将底物由苯胺替换为4-乙烯基苯胺外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例11。
经计算，产物的产率为64％。
实施例12
除将底物由苯胺替换为4-氨基苯乙酮外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例12。
经计算，产物的产率为26％。
实施例13
除将底物由苯胺替换为二苄胺外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例13。
经计算，产物的产率为92％。
实施例14
除将底物由苯胺替换为四氢异喹啉外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例14。
经计算，产物的产率为99％。
实施例15
除将底物由苯胺替换为4,4'-二甲基二苯胺，温度改为150℃外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例15。
经计算，产物的产率为22％。
实施例16
除将底物由苯胺替换为对硝基苯胺外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例16。
经计算，产物的产率为10％。
实施例17
除将底物由苯胺替换为吲哚外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例17。
经计算，产物的产率为0，即无反应。
实施例18
除将底物由苯胺替换为二苯胺外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例18。
经计算，产物的产率为7％，即基本不反应。
由此可见，电子效应对于此反应有一定的影响。对于带有供电子基团的胺，反应产率相对于带有吸电子基团的胺会有明显的偏高。
实施例19
除将溶剂(酰基来源)由甲酰胺替换为乙酰胺，温度由120℃提高到150℃外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例19。
经计算，产物的产率为23％。
实施例20
除将溶剂(酰基来源)由甲酰胺替换为乙酰胺，式(i)由苯胺替换为对甲基苯胺，温度由120℃提高到150℃外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例20。
经计算，产物的产率为45％。
实施例21
除将溶剂(酰基来源)由甲酰胺替换为乙酰胺，式(i)由苯胺替换为苯乙胺，温度由120℃提高到150℃外，其他操作均不变，重复实施例1得到实施例21。
经计算，产物的产率为23％。
由此可见，除电子效应的的影响外，溶剂(酰基来源)对反应也有一定的影响，像甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺，随着碳链增长，产率相应的也就越低。作为溶剂使用的脂肪族酰胺为固体状的，是直接将固体在反应中融化，最终用量约1ml。
综上所述，本发明提供的合成n-取代酰胺衍生物的新方法，其具有以下特点和优点：
(1)反应无需催化剂、碱和其他任何添加剂，绿色环保，后处理及产物分离容易；
(2)底物范围广，式(i)所示的胺可以是一级胺，也可以是二级胺；
(3)式(ii)所示的溶剂可以是酰胺，也可以是羧酸，溶剂同时作为酰化试剂参与反应，r可以为h、烷基、或全氟烷基，x可以为胺基或羟基；
(4)反应效率高，大多数反应都可达到定量收率，放大至克级反应时，目标产物的收率几乎不受影响；
(5)水和空气对反应无影响，无需惰性气体保护，操作简单。
本发明合成n-取代酰胺衍生物的新方法在工业化学、药物化学及有机合成等领域中具有良好的应用前景和研究价值，也为同类反应研究提供了新的参考。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。