本发明涉及化学药物制备技术领域，尤其涉及一种依泽替米贝的制备方法。
背景技术：
依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。与胆酸鳌合剂不同，依泽替米贝不影响胆固醇酯、其他甾类(如牛黄胆酸)、三酰甘油和脂溶性维生素的吸收。其药理作用与乙酰辅酶a-胆固醇乙酰转移酶(acat)的抑制及ldl受体(清道夫受体)的表达与否无关。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。随着依泽替米贝使用的广泛，路线中格式对接反应收率低，且中间体需经过柱纯化，难以进行大规模生产，现有的制备方法已经满足不了需求，为此，我们提出了一种依泽替米贝的制备方法。
技术实现要素：
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，包括如下步骤：
s1：选取依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料，且依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的摩尔质量比为3：1；
s2：将二氯甲烷置于反应器内，并将反应器内的温度升高至40-60摄氏度，并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮，待混合均匀后，再加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，并在催化剂的作用下进行反应；
s3：然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液，并快速将温度降至12-18摄氏度，通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理，并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液，完成添加后，在20-30摄氏度的环境下搅拌放置8-10h；
s3：反应结束后，再次向其中添加混合溶液，且在40-50摄氏度的条件下搅拌20-40min后进行分层,除去上层溶液，将向其中置入强碱进行洗涤；
s4：上述完成后，利用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤与结晶，完成结晶后，再次过滤；
s5：利用ph试纸检测结晶物的酸碱性，若过碱或者过酸，则对其进行水洗处理，直至其呈现中性，干燥，即得依泽替米贝。
优选的，在s2中的催化剂为钛酸四异丙酯、乙醚、丙酮或四氢呋喃。
优选的，在上述中，反应器在使用前，需在300-450摄氏度的条件下消毒10-13min,然后使得反应器在密封状态。
优选的，在s3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物，且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3：2：0.5。
本发明提出的一种依泽替米贝的制备方法，有益效果在于：该依泽替米贝的制备方法的操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，成本低，且避免了使用毒性试剂，对环境的影响显著降低，适合于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，包括如下步骤：
s1：选取依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料，且依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的摩尔质量比为3：1；
s2：将二氯甲烷置于反应器内，并将反应器内的温度升高至40摄氏度，并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮，待混合均匀后，再加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，并在催化剂的作用下进行反应；
s3：然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液，并快速将温度降至12摄氏度，通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理，并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液，完成添加后，在20摄氏度的环境下搅拌放置8h；
s3：反应结束后，再次向其中添加混合溶液，且在40摄氏度的条件下搅拌20min后进行分层,除去上层溶液，将向其中置入强碱进行洗涤；
s4：上述完成后，利用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤与结晶，完成结晶后，再次过滤；
s5：利用ph试纸检测结晶物的酸碱性，若过碱或者过酸，则对其进行水洗处理，直至其呈现中性，干燥，即得依泽替米贝。
在s2中的催化剂为钛酸四异丙酯、乙醚、丙酮或四氢呋喃。
在上述中，反应器在使用前，需在300摄氏度的条件下消毒10min,然后使得反应器在密封状态。
在s3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物，且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3：2：0.5。
实施例2
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，包括如下步骤：
s1：选取依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料，且依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的摩尔质量比为3：1；
s2：将二氯甲烷置于反应器内，并将反应器内的温度升高至45摄氏度，并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮，待混合均匀后，再加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，并在催化剂的作用下进行反应；
s3：然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液，并快速将温度降至14摄氏度，通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理，并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液，完成添加后，在24摄氏度的环境下搅拌放置8.5h；
s3：反应结束后，再次向其中添加混合溶液，且在44摄氏度的条件下搅拌25min后进行分层,除去上层溶液，将向其中置入强碱进行洗涤；
s4：上述完成后，利用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤与结晶，完成结晶后，再次过滤；
s5：利用ph试纸检测结晶物的酸碱性，若过碱或者过酸，则对其进行水洗处理，直至其呈现中性，干燥，即得依泽替米贝。
在s2中的催化剂为钛酸四异丙酯、乙醚、丙酮或四氢呋喃。
在上述中，反应器在使用前，需在350摄氏度的条件下消毒11min,然后使得反应器在密封状态。
在s3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物，且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3：2：0.5。
实施例3
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，包括如下步骤：
s1：选取依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料，且依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的摩尔质量比为3：1；
s2：将二氯甲烷置于反应器内，并将反应器内的温度升高至55摄氏度，并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮，待混合均匀后，再加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，并在催化剂的作用下进行反应；
s3：然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液，并快速将温度降至16摄氏度，通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理，并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液，完成添加后，在28摄氏度的环境下搅拌放置9h；
s3：反应结束后，再次向其中添加混合溶液，且在48摄氏度的条件下搅拌30min后进行分层,除去上层溶液，将向其中置入强碱进行洗涤；
s4：上述完成后，利用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤与结晶，完成结晶后，再次过滤；
s5：利用ph试纸检测结晶物的酸碱性，若过碱或者过酸，则对其进行水洗处理，直至其呈现中性，干燥，即得依泽替米贝。
在s2中的催化剂为钛酸四异丙酯、乙醚、丙酮或四氢呋喃。
在上述中，反应器在使用前，需在400摄氏度的条件下消毒12min,然后使得反应器在密封状态。
在s3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物，且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3：2：0.5。
实施例4
本发明提出了一种依泽替米贝的制备方法，包括如下步骤：
s1：选取依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷、二氯甲烷溶液为原料，且依替米贝-酮、(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的摩尔质量比为3：1；
s2：将二氯甲烷置于反应器内，并将反应器内的温度升高至60摄氏度，并在搅拌过程中向其中添加依替米贝-酮，待混合均匀后，再加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，并在催化剂的作用下进行反应；
s3：然后向上述的反应器中再次移入甲苯溶液，并快速将温度降至18摄氏度，通过搅拌杆对其进行混合搅拌处理，并在搅拌过程中向其中缓慢添加二氯甲烷溶液，完成添加后，在30摄氏度的环境下搅拌放置10h；
s3：反应结束后，再次向其中添加混合溶液，且在50摄氏度的条件下搅拌40min后进行分层,除去上层溶液，将向其中置入强碱进行洗涤；
s4：上述完成后，利用无水硫酸钠对其进行干燥，然后过滤与结晶，完成结晶后，再次过滤；
s5：利用ph试纸检测结晶物的酸碱性，若过碱或者过酸，则对其进行水洗处理，直至其呈现中性，干燥，即得依泽替米贝。
在s2中的催化剂为钛酸四异丙酯、乙醚、丙酮或四氢呋喃。
在上述中，反应器在使用前，需在450摄氏度的条件下消毒13min,然后使得反应器在密封状态。
在s3中的混合溶液为甲醇、过氧化钠与硫酸的混合物，且甲醇、过氧化钠与硫酸的摩尔质量比为3：2：0.5。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。