一种地氯雷他定制备工艺的制作方法

本发明涉及一种地氯雷他定制备工艺。
背景技术：
地氯雷他定；英文名称：desloratadine；别名名称：8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5h-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶，脱羧氯雷他定；分子式：c19h19cln2；分子量：310.82；cas号：100643-71-8。为非镇静性的长效三环类抗组胺药,是氯雷他定的活性代谢物.具有选择性对抗外周h1受体的作用，且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生等作用.对h1受体的亲和作用是氯雷他定的10～20倍，且无镇静作用和抗胆碱能作用。用于成年人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎(sar)、慢性特发性荨麻疹(ciu)及不明原因的荨麻疹。原地氯雷他定工艺在反应完成后，用乙酸乙酯进行后处理，但反应完成后的反应体系为强碱体系，乙酸乙酯会有不同程度的水解，此过程不可控制。会导致后续盐水洗涤时，盐水在乙酸乙酯中残留增加，最终导致产品炽灼残渣不合格。且原地氯雷他定合成工艺步骤较繁琐、工业化生产成本较高。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种收率高、有关物质含量低且工艺简单、生产成本低的地氯雷他定制备工艺。为了解决
背景技术：
中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种地氯雷他定制备工艺，由氯雷他定经地氯反应、减压蒸馏、加水溶解、离心分离、重结晶、干燥制备得到。一种地氯雷他定制备工艺，包括如下步骤制备得到：（1）反应釜中加入氯雷他定，并加入乙醇溶液，搅拌溶解充分；（2）在反应釜中缓慢加入氢氧化钠溶液，回流加热反应液；（3）减压蒸馏至样品较粘稠，加入纯化水，继续蒸馏至无馏出物；（4）加入纯化水，冷却至室温，搅拌，离心分离；（5）分离完毕后将滤饼加入反应釜中，加纯化水，室温搅拌，离心分离得滤饼为地氯雷他定中间体；（6）地氯雷他定中间体加入到反应釜中，再加入乙酸乙酯，开启搅拌，并加热至回流，观察溶解状态，固体不全溶则补加乙酸乙酯；（7）用钛棒过滤反应液，反应液低温冷冻搅拌析晶；（8）离心分离，固体干燥得地氯雷他定。将得到的地氯雷他定用环己烷精制。步骤（2）回流加热反应6小时。步骤（3）减压蒸馏的温度控制45℃。本发明提供的地氯雷他定的制备方法，和原工艺比较不仅地氯雷他定收率高、杂质含量低，而且缩短了工艺步骤，有效降低了地氯雷他定的生产成本。工艺操作简易，工艺控制人工判断减少（无萃取分层操作），机械化程度高，溶剂量减少，生产时气味减小，产品质量有所提高，同时在生产时避免使用活性炭，设备及现场易清洁。设备使用数量减少，单位时间产能提高。附图说明图1：工艺路线图。具体实施方式下面结合说明书附图通过实施例对本发明进一步的说明，但本发明的保护范围并不为实施例所限制。实施例：一、地氯雷他定粗品制备投料表制备工艺：1、在20l双层玻璃反应釜中加入1.000kg氯雷他定，再加入5.090kg95%乙醇，搅拌溶解；2、在不锈钢桶中加入2.135kg纯化水和2.000kg氢氧化钠配制成溶液；3、缓慢将氢氧化钠水溶液加入20l双层玻璃反应釜中；4、加热反应液，回流6小时；5、用自来水降温反应液至45℃；6、45℃减压蒸馏至样品较粘稠，加入1.000kg纯化水，继续蒸馏至无馏出物；7、加入17.00kg纯化水，自来水降温至室温；8、室温搅拌2小时，离心分离；9、分离完毕（滤饼烘干后取样送检t160725-1）将滤饼加入20l双层玻璃反应釜（3601420000）中，加17.000kg纯化水，室温搅拌2小时；10、离心分离，得到滤饼，60℃真空干燥8小时得到0.745kg地氯雷他定粗品（送检t160725-2）。二、地氯雷他定成品制备投料表物料名称批号投料量地氯中间体t160725-20.730kg乙酸乙酯n/a4.500kg1、在20l双层玻璃反应釜中加入0.730kg地氯雷他定粗品，再加入3.000kg乙酸乙酯，开启搅拌转速154转/分，开启加热设置82℃；2、加热至回流，观察溶解状态，固体不全溶则每次补加0.500kg乙酸乙酯，至回流状态下固体全溶，共补加3次；3、趁热用钛棒过滤反应液；4、反应液低温冷冻搅拌析晶8小时；5、离心分离，固体60℃真空干燥8小时得到0.525kg粗品（取样送检t160725-3）。三、地氯雷他定成品精制投料表工艺步骤：1、在20l双层玻璃反应釜（3601420000）中加入0.250kg地氯雷他定粗品，加入1.000kg环己烷；2、开启搅拌转速154转/分，搅拌1小时；3、离心分离；4、固体60℃真空干燥8小时得到0.186kg成品（取样送检t160725-4）。实验例：将实施例1中取样的t160725-1、t160725-2、t160725-3、t160725-4送检，检测见过如下表。检测结果分析：本次实验根据质量分析结果发现，反应结束后用水打浆一遍即可得到符合成品质量的产品，经过乙酸乙酯重结晶后有关物质能够大幅减小，因为产品质量已经很好在使用环己烷精制后，产品质量的变化不明显。根据此结果评估产品的稳定性应区别不大，将环己烷精制步骤去除是可以进行研究的。地氯雷他定制备原工艺和新工艺对比与原工艺对比表讨论：综合对比表，新工艺经过20l实验，发现工艺操作简易，工艺控制人工判断减少（无萃取分层操作），机械化程度高，溶剂量减少，生产时气味减小，产品质量有所提高，同时在生产时避免使用活性炭，设备及现场易清洁。设备使用数量减少，单位时间产能提高。生产时间将缩短，由原来的6天减少至4天，所用生产物料将减少，预计环己烷，氯化钠，无水硫酸钠，活性炭将不使用，乙酸乙酯用量减少1/3，产量将提高20%。当前第1页12