本发明属于化学合成领域，涉及一种医药中间体占吨-9-甲酸的合成方法。
背景技术：
占吨-9-甲酸(xanthene-9-carboxylicacid)是消化性溃疡的m胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林的重要中间体，也可以作为感光材料的合成，因此有着较为广泛用途。溴丙胺太林主要用于消化性溃疡的辅助治疗以及胃炎、胰腺炎、肠痉挛、多汗和妊娠呕吐等。
目前占吨-9-甲酸的合成方法主要有以下几种方法：具体的为以下方法：
(一)以占吨酮为原料，采用锌粉碱性条件还原得到占吨醇，然后再经氰化、水解、中和反应得到占吨-9-甲酸，其合成路线如下：
但该工艺路线中需要在醋酸体系中使用大量氰化钠，大规模生产中需要严格控制ph，否则会产生剧毒氢氰酸，存在严重安全隐患。同时，若想要获得高纯度占吨-9-甲酸，需要采用丙酮反复重结晶，操作繁琐，丙酮消耗量大，增加了生产成本。
(二)以占吨酮为原料，采用黄鸣龙还原法合成占吨，然后采用正丁基锂低温反应成盐、co2反应得到占吨-甲酸盐，然后经中和反应制备得到占吨-9-甲酸。具体合成路线如下：
但该工艺路线中需要使用正丁基锂做强碱试剂，需要以无水四氢呋喃为溶剂-78℃反应成锂盐，然后于-78℃～-70℃通入co2形成羧酸锂，两步反应条件苛刻，若大量生产则需要使用超低温反应设备，严格无水无氧反应，故而限制其应用。
(三)以占吨为原料与金属钠反应成钠盐、然后低温下与co2反应得到占吨-甲酸钠盐，然后经中和反应制备得到占吨-9-甲酸。具体合成路线如下：
该工艺中使用占吨为原料，价格昂贵，而且在制备占吨钠盐过程中需要大量金属钠回流操作，然后低温与co2反应，淬灭反应后会产生大量h2，且金属钠极易着火，使用存在安全隐患，故而该路线不太适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明为了解决上述技术难点，提供了一种反应条件温和、操作安全、不需要超低温反应装置、后处理方便、不需要精制即可直接制备合格产品占吨-9-甲酸的易于工业化的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种占吨-9-甲酸的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，占吨酮经还原反应，得到占吨醇；
(2)步骤(1)所述的占吨醇经卤代反应，得到卤代占吨；
(3)步骤(2)所述的卤代占吨经氰化反应，得到9-氰基占吨；
(4)步骤(3)所述的9-氰基占吨经水解反应，得到占吨-9-甲酸盐溶液；
(5)步骤(4)所述的占吨-9-甲酸盐溶液经有机溶剂提取杂质，水层采用盐酸中和，之后过滤得占吨-9-甲酸。
本发明技术方案中：步骤(1)还原反应所用还原剂为zn；还原反应的温度为40～120℃，优选还原反应的温度为40～100℃。
本发明技术方案中：步骤(1)还原反应反应时间为2～16h，优选反应时间为3～6h。
本发明技术方案中：步骤(2)卤代反应所选取的卤代试剂为氯化氢、氯化亚砜、pcl3、pcl5、溴化钠、pbr3、48％氢溴酸醋酸溶液的任意一种；步骤(2)卤代反应温度为0～120℃，优选反应温度为25～80℃。
本发明技术方案中：步骤(2)卤代反应所选取的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和醋酸的一种或几种。
本发明技术方案中：步骤(3)氰化反应选取的溶剂为dmf、dmac、dmso和n-甲基吡咯烷酮的一种或几种。
本发明技术方案中：步骤(3)氰化反应选取催化剂为cui、nai和ki的一种或几种。
本发明技术方案中：步骤(3)氰化反应温度为30～120℃，优选反应温度为60～90℃。
本发明技术方案中：步骤(4)水解反应温度为30～120℃，优选反应温度为60～100℃；水解反应时间为6～12h。
本发明技术方案中：步骤(5)选取的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸异丙酯、乙二醇单甲醚和乙二醇二甲醚的一种或几种。
本发明技术方案中：中和反应调节ph＝1～2。
本发明技术方案中：中和反应采用稀盐酸浓度为2mol/l～6mol/l。
有益效果：本法具有反应条件温和，操作安全、不需要超低温设备装置、后处理方便、不需精制即可得到合格产品的特点，是一种成本低、易于工业化生产的有效方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
占吨醇合成
将占吨酮(157g，0.8mol，1.0eq)、乙醇(1200ml)加入到2l的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后加入氢氧化钠固体(160g，4.0mol，5.0eq)、然后升温至50℃，分批加入还原zn粉(97.5g，1.2mol，1.5eq)，加入完毕后，继续保温反应6h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝5：1)，反应完成后，趁热过滤除去固体，然后减压浓缩除去大部分乙醇，残余物加入6mol/l稀盐酸调节ph＝7，固体析出，过滤，50℃真空干燥，得占吨醇135g，收率85.1％，测定m.p:122～123℃。
9-氯占吨合成
将占吨醇(49.6g，0.25mol，1.0eq)溶解在dcm(200ml)，冰水冷却至0～5℃，然后向其中滴加socl2(44.7g，0.375mol，1.5eq)，滴加约1h，然后室温反应4h，反应完成后，减压浓缩至干，即得淡黄色固体9-氯占吨43.7g，收率为81％，测定m.p:71～73℃。
9-氰基占吨合成
将nacn(10.8g，0.22mol，1.1eq)溶解在干燥的dmf(50ml)，加入碘化亚铜(1.9g，10.0mmol，0.05eq)，升温至50℃，然后向其中滴加9-氯占吨(43.7g，0.20mol，1.0eq)的dmf(100ml)溶液，滴加约1h，滴毕升温至80℃反应8h，tlc监控原料基本消失(vpe/ea＝3：2)，反应完成后，冷却至室温，将滤液倒入至300ml冰水中，析出固体，过滤，40℃真空干燥，得灰白色固体9-氰基占吨36.1g，收率87％，测定m.p:95～97℃。
占吨-9-甲酸合成
将naoh(64g，1.6mol，2.0eq)溶解在150ml水中，然后加入9-氰基占吨(165.6g，0.8mol，1.0eq)搅拌形成悬浮物，然后升温至80℃，反应体系逐渐变为澄清溶液，继续保温反应12h，反应完成后，冷却至室温，加入醋酸异丙酯(300ml*2)萃取，保留水相占吨-9-甲酸钠水溶液，将水溶液冷却至0～5℃，然后搅拌下加2mol/l稀盐酸调节ph＝1～2，有大量固体析出，继续搅拌1h，过滤，50℃真空干燥，得白色固体占吨-9-甲酸167g，收率92.2％。测定m.p:221～223℃，hplc纯度99.6％。
实施例2
占吨醇合成
将占吨酮(294.3g，1.5mol，1.0eq)、乙醇(1800ml)加入到3l的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后加入氢氧化钠固体(480g，12.0mol，8.0eq)、然后升温至50℃，分批加入还原zn粉(195g，3.0mol，2.0eq)，加入完毕后，升温回流反应4h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝5：1)，反应完成后，趁热过滤除去固体，然后减压浓缩除去大部分乙醇，残余物加入6mol/l稀盐酸调节ph＝7，固体析出，过滤，50℃真空干燥，得占吨醇279g，收率94％，测定m.p:122～123℃。
9-溴占吨合成
将占吨醇(158.6g，0.80mol，1.0eq)溶解在冰醋酸(500ml)中，加入48％hbr醋酸溶液(162g，0.96mol，1.2eq)，升温至50℃反应3h，反应完成后，减压浓缩至干，即得橘黄色固体9-溴占吨186g，收率为89％，测定m.p:87～90℃。
9-氰基占吨合成
将nacn(35.3g，0.72mol，1.2eq)溶解在干燥的dmso(80ml)，加入碘化钾(3.0g，10.0mmol，0.03eq)，升温至50℃，然后向其中滴加9-氯占吨(156.7g，0.60mol，1.0eq)的dmso(220ml)溶液，滴加约1h，滴毕，升温至80℃反应8h，tlc监控原料基本消失(vpe/ea＝3：2)，反应完成后，冷却至室温，将滤液倒入至500ml冰水中，析出固体，过滤，40℃真空干燥，得灰白色固体9-氰基占吨113g，收率91％，测定m.p:96～97℃。
占吨-9-甲酸合成
将naoh(50g，1.25mol，2.5eq)溶解在120ml水中，然后加入9-氰基占吨(103.5g，0.5mol，1.0eq)搅拌形成悬浮物，然后升温至100℃回流，反应体系逐渐变为澄清溶液，继续回流反应8h，反应完成后，冷却至室温，加入乙二醇二甲醚(200ml*2)萃取，保留水相占吨-9-甲酸钠水溶液，将水溶液冷却至0～5℃，然后搅拌下加6mol/l稀盐酸调节ph＝1～2，有大量固体析出，继续搅拌1h，过滤，50℃真空干燥，得灰白色固体占吨-9-甲酸107.8g，收率95.3％。测定m.p:223～224℃，hplc纯度99.7％。