含水杨酸三尖杉碱酯衍生物、制造方法及其用途与流程

本发明涉及一类含水杨酸三尖杉碱酯衍生物、制造方法及其用途，具体来说，是一类作为治疗癌症、慢性粒细胞性白血病、急性髓细胞白血病、红斑狼疮性疾病的含水杨酸三尖杉酯类衍生物。

背景技术：

三尖杉碱是三尖杉成分中的一种主要活性成分，三尖杉碱具有抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病等多种药理活性。三尖杉碱具有良好的药理活性，但由于其强烈的副作用限制了其临床应用，如胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性、低血压、脱发、皮疹等。此外，进一步的研究发现三尖杉碱在体内的活性不够高、吸收少、代谢快以及生物利用度低，这进一步限制了它的应用。目前对三尖杉碱进行结构修饰主要集中在以下几个方面：1.对羟基修饰；2.改变烷基侧链长度；3.利用生物电子等排体进行改造。

技术实现要素：

本发明需要解决的技术问题是提供一种新的含水杨酸三尖杉碱酯衍生物，以满足医药领域的需要。

实现本发明上述目的技术方案是：为了增强三尖杉碱类化合物的活性并改善其副作用，发明人将水杨酸基团引入三尖杉碱类化合物中,以获得一种新型的含水杨酸三尖杉碱酯衍生物,以提高三尖杉碱类化合物的生物活性并改善其副作用，以满足临床用药的需要。

根据本发明，提供含水杨酸三尖杉碱酯衍生物化合物，该衍生物具有以下通式(i)：

其中：

式中r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10可以相同或不同，并且各自独立地是或各自独立地选自：氢，羰基，羟基，c1-c8烷基，c1-c8烷氧基，c1-c8酰烷氧基，c2-c6炔基，c2-c6烯基，c3-c9环烷基，c7-c9芳烷基,苯基,氰基c1-c8烷基，硝基c1-c8烷基，羧基，c1-c8卤烷基，单或多羟基c1-c8烷基，c1-c4烷基硫代c1-c4烷基，c1-c4烷基磺酰c1-c4烷基，c1-c6酰氧基c1-c4烷基，c1-c6酰基c1-c4烷基，磺酸基，但是，r1，r2，r3，r4和r5中至少一个为r。

优选的是，式中r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10可以相同或不同，并且各自独立地是或各自独立地选自：氢，羰基，羟基，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，c1-c6酰烷氧基，c2-c4炔基，c2-c4烯基，c3-c7环烷基，c7-c8芳烷基,苯基,氰基c1-c4烷基，硝基c1-c4烷基，羧基，c1-c4卤烷基，单或多羟基c1-c4烷基，c1-c3烷基硫代c1-c3烷基，c1-c3烷基磺酰c1-c3烷基，c1-c3酰氧基c1-c3烷基，c1-c3酰基c1-c3烷基，磺酸基，但是，r1，r2，r3，r4和r5中至少一个为r。

更优选，所述含水杨酸三尖杉碱酯衍生物是：

化合物01：

(1s,3ar)-2-甲氧基-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物02：

(1s,3as)-2-氧-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物03：

(s)-2-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物04：

(3ar)-2-甲氧基-6-氧代-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物05：

(3as)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物06：

(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物07：

(3ar)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3-基2-羟基苯甲酸酯；

化合物08：

(1s,3ar)-2-甲氧基-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

化合物09：

(1s,3as)-2-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

化合物10：

(s)-2-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

化合物11：

(3ar)-2-甲氧基-6-氧代-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

化合物12：

(3as)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

化合物13：

(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯；

或

化合物14：

(3ar)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3-基2-乙酰氧基苯甲酸酯。

根据本发明，还提供上述含水杨酸三尖杉碱酯衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将通式(a)的苯甲酸化合物在有机溶剂的存在下利用氯化剂或酰氯化剂进行酰氯化反应，获得通式(b)的苯甲酰氯：

式中，r6，r7，r8，r9，r10可以相同或不同，并且各自独立地是或各自独立地选自：氢，羰基，羟基，c1-c8烷基，c1-c8烷氧基，c1-c8酰烷氧基，c2-c6炔基，c2-c6烯基，c3-c9环烷基，c7-c9芳烷基,苯基,氰基c1-c8烷基，硝基c1-c8烷基，羧基，c1-c8卤烷基，单或多羟基c1-c8烷基，c1-c4烷基硫代c1-c4烷基，c1-c4烷基磺酰c1-c4烷基，c1-c6酰氧基c1-c4烷基，c1-c6酰基c1-c4烷基，或，磺酸基；

2)让通式(b)的苯甲酰氯与通式(c)的化合物在有机溶剂的存在下进行反应，获得通式(i)的含水杨酸三尖杉碱酯衍生物：

其中：

在通式(c)中，r1，r2，r3，r4，r5可以相同或不同，并且各自独立地是或各自独立地选自：氢，羰基，羟基，c1-c8烷基，c1-c8烷氧基，c1-c8酰烷氧基，c2-c6炔基，c2-c6烯基，c3-c9环烷基，c7-c9芳烷基,苯基,氰基c1-c8烷基，硝基c1-c8烷基，羧基，c1-c8卤烷基，单或多羟基c1-c8烷基，c1-c4烷基硫代c1-c4烷基，c1-c4烷基磺酰c1-c4烷基，c1-c6酰氧基c1-c4烷基，c1-c6酰基c1-c4烷基，或，磺酸基；但是，r1，r2，r3，r4和r5中至少一个为r。

优选的是，步骤1)的反应是在催化剂的存在下进行的，其中催化剂是二甲基甲酰胺(dmf)、三乙胺或吡啶中的一种或多种。

优选的是，步骤2)的反应是在催化剂的存在下进行的，其中催化剂是二环己基碳二亚胺(dcc)/4-吡咯烷基吡啶(pp)。

优选，在上述制备方法的步骤1)中，氯化剂或酰氯化剂是三氯化磷或氯化磷。在步骤1)中，有机溶剂是二氯甲烷或二甲亚砜。

优选，在上述制备方法的步骤2)中，有机溶剂是氯仿；

优选，在上述制备方法的步骤1)中，反应温度是50-100℃，优选60-80℃，例如70℃。

优选，在上述制备方法的步骤2)中，反应温度是0-100℃，优选20-50℃，例如25℃。

根据本发明，还提供一种抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病的药物组合物，该组合物包含以上所述的化合物或它们的在药学上可接受的盐。

根据本发明，还提供上述衍生物化合物用于制备药物的用途，该药物用于抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病和/或抗红斑狼疮性疾病。

实现本发明上述目的的技术方案是：将市售产品a在催化剂和溶剂作用下得到具有通式b的化合物。反应温度为0-100℃，优选70℃。反应时间为1-24小时，优选2小时。所说的溶剂为含三氯化磷的二氯甲烷溶液、含五氯化磷的二氯甲烷溶液或二氯亚砜中的一种或混合物，优选二氯亚砜。所说的催化剂为dmf、三乙胺或吡啶中的一种或混合物，优选吡啶。

将具有通式b的化合物与市售产品c在催化剂和溶剂作用下得到通式(i)的化合物。反应温度为0-100℃，优选25℃。反应时间为2-4天，优选3天。所说的溶剂为无水氯仿。所说的催化剂为二环己基碳二亚胺(dcc)/4-吡咯烷基吡啶(pp)。

反应式：

本发明的目的之三是提供一种含水杨酸三尖杉碱酯衍生物的用途。

实现本发明上述目的的技术方案是：含水杨酸三尖杉碱酯衍生物在制备治疗癌症、慢性粒细胞性白血病、急性髓细胞白血病、红斑狼疮性疾病等疾病的药物中的应用。

本发明进一步的技术方案是：含水杨酸三尖杉碱酯衍生物类化合物在药学上可接受的盐和它们的药物制剂，以及它们在药学上的用途。

本发明再进一步的技术方案是：含水杨酸三尖杉碱酯衍生物类化合物的用途，包括抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病。

对本发明的化合物进行了如下药理实验：

抗癌方面：采用mtt法与srb法测定通式(i)的化合物具有显著的细胞毒性作用。给淋巴瘤小鼠腹腔注射通式(i)的化合物，连续九天，可显著抑制淋巴瘤的生长，抑制率为90.2％。

抗慢性粒细胞性白血病：给患慢性粒细胞性白血病的24例大鼠静脉注射通式(i)的化合物0.02-0.04mg/d，连用7-9天，白细胞数量明显减少，结果显示完全血液学缓解7例(29.2％)，部分血液学缓解18例(75.0％)，总血液学缓解20例(83.3％)。

抗急性髓细胞白血病：给患急性髓细胞白血病的29例大鼠注射通式(i)的化合物0.01mg/d、阿糖胞苷0.20-0.50mg/d联合1.50-3.00μg/d粒细胞集落刺激因子(hag)进行治疗，此方案对急性髓细胞白血病疗效明显，结果显示完全缓解79％。

抗红斑狼疮性疾病：给患红斑狼疮性疾病的35例大鼠注射糖皮质激素强的松0.80-1.00mg/(kg·d^-1)，4-8周后开始减量，使剂量维持在0.10-0.20mg/d，注射通式(i)的化合物0.01mg和0.9％氯化钠5ml，5-7天为一个疗程，间隔2-4周，共3-7个疗程，此方案对红斑狼疮性疾病疗效明显，结果显示狼疮积分表评分由治疗前的12.67下降到4.96。

通过药理实验证明，本发明的化合物具有不同程度的抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病。

因此，本发明的化合物及其盐可用于制备抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病的药物。

本发明的化合物可以单独或以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体。

由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物具有优良的抗癌、抗慢性粒细胞性白血病、抗急性髓细胞白血病、抗红斑狼疮性疾病的药理作用，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物疗效较高。

附图说明

图1为化合物1的结构式；

图2为化合物2的结构式；

图3为化合物3的结构式；

图4为化合物4的结构式；

图5为化合物5的结构式；

图6为化合物6的结构式；

图7为化合物7的结构式；

图8为化合物8的结构式；

图9为化合物9的结构式；

图10为化合物10的结构式；

图11为化合物11的结构式；

图12为化合物12的结构式；

图13为化合物13的结构式；

图14为化合物14的结构式。

具体实施方式

实施例1化合物01的合成

(1s,3ar)-2-甲氧基-1,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物01)

将0.02mol水杨酸于70℃下与4ml的氯化亚砜反应，加入催化剂吡啶4滴，反应2小时后减压抽滤除过量socl2，用10ml二氯甲烷溶解，置于冰浴下搅拌。将0.01mol三尖杉碱溶于无水氯仿中，然后将0.02molddc和0.002molpp溶于无水氯仿，在氮气保护下加入反应液中，室温搅拌反应三天。用乙酸乙酯：石油醚＝1：3柱层析，获目标产物。相关数据如下：

化合物01ei-msm/z:435.4；anal.calcd.forc25h25no6:c,68.95；h,5.79；n,3.22；foundc,68.97；h,5.81；n,3.24

实施例2化合物02的合成

(1s,3as)-2-氧-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物02)

用0.01mol(1s,3as)-1-羟基-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-2(3h)-酮代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物02ei-msm/z:421.1；anal.calcd.forc24h23no6:c,68.40；h,5.50；n,3.32；foundc,68.42；h,5.52；n,3.30

实施例3化合物03的合成

(s)-2-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物03)

用0.01mol(s)-1-羟基-5,6,8,9-四氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-2(3h)-酮代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物03ei-msm/z:419.4；anal.calcd.forc24h21no6:c,68.73；h,5.05；n,3.34；foundc,68.71；h,5.07；n,3.36

实施例4化合物04的合成

(3ar)-2-甲氧基-6-氧代-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物04)

用0.01mol(3ar)-1-羟基-2-甲氧基-1,4,5,8,9,14b-六氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物04ei-msm/z:449.4；anal.calcd.forc25h23no7:c,66.81；h,5.16；n,3.12；foundc,66.83；h,5.18；n,3.14

实施例5化合物05的合成

(3as)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物05)

用0.01mol(3as)-1-羟基-2,2-二甲氧基-1,2,3,4,5,8,9,14b-八氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物05ei-msm/z:481.1；anal.calcd.forc26h27no8:c,64.86；h,5.56；n,2.91；foundc,64.88；h,5.54；n,2.93

实施例6化合物06的合成

(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-羟基苯甲酸酯(化合物06)

用0.01mol(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-醇代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物06ei-msm/z:467.1；anal.calcd.forc26h29no7:c,66.80；h,6.25；n,3.00；foundc,66.82；h,6.23；n,3.02

实施例7化合物07的合成

(3ar)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3-基2-羟基苯甲酸酯(化合物07)

用0.01mol(3ar)-3-羟基-2,2-二甲氧基-1,2,3,4,5,8,9,14b-八氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物07ei-msm/z:481.2；anal.calcd.forc26h29no7:c,64.86；h,5.65；n,2.91；foundc,64.88；h,5.67；n,2.89

实施例8化合物08的合成

(1s,3ar)-2-甲氧基-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物08)

用0.01mol乙酰水杨酸代替水杨酸按照实例1的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物08ei-msm/z:477.1；anal.calcd.forc27h27no7:c,67.91；h,5.70；n,2.93；foundc,67.93；h,5.72；n,2.91

实施例9化合物09的合成

(1s,3as)-2-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物09)

用0.01mol(1s,3as)-1-羟基-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-2(3h)-酮代替三尖杉碱按照实例8的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物09ei-msm/z:463.1；anal.calcd.forc26h25no7:c,67.38；h,5.44；n,3.02；foundc,67.36；h,3.04；n,3.00

实施例10化合物10的合成

(s)-2-氧代-2,3,5,6,8,9-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物10)

用0.01mol(s)-1-羟基-5,6,8,9-四氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-2(3h)-酮代替三尖杉碱按照实例8的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物10ei-msm/z:461.1；anal.calcd.forc26h23no7:c,67.67；h,5.02；n,3.04；foundc,67.69；h,5.04；n,3.02

实施例11化合物11的合成

(3ar)-2-甲氧基-6-氧代-1,5,6,8,9,14b-六氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物11)

用0.01mol(3ar)-1-羟基-2-甲氧基-1,4,5,8,9,14b-六氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例8的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物11ei-msm/z:491.1；anal.calcd.forc27h25no8:c,65.98；h,5.13；n,2.85；foundc,65.96；h,5.15；n,2.83

实施例12化合物12的合成

(3as)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物12)

用0.01mol(3as)-1-羟基-2,2-二甲氧基-1,2,3,4,5,8,9,14b-八氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例8的操作可得到目标产物。相关数据如下：

化合物12ei-msm/z:523.1；anal.calcd.forc28h29no9:c,64.24；h,5.58；n,2.68；foundc,64.26；h,5.56；n,2.70

实施例13化合物13的合成

(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物13)

用0.01mol(3as)-2,2-二甲氧基-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-1-醇代替三尖杉碱按照实例8的操作可得目标产物。相关数据如下：

化合物13ei-msm/z:509.2；anal.calcd.forc28h31no8:c,66.00；h,6.13；n,2.75；foundc,66.02；h,6.15；n,2.73

实施例14化合物14的合成

(3ar)-2,2-二甲氧基-6-氧代-1,2,3,5,6,8,9,14b-八氢-4h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3-基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物14)

用(3ar)-3-羟基-2,2-二甲氧基-1,2,3,4,5,8,9,14b-八氢-6h-[1,3]间二氧杂环戊烯[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-6-酮代替三尖杉碱按照实例8的操作可得目标产物。相关数据如下：

化合物14ei-msm/z:523.2；anal.calcd.forc28h31no8:c,64.24；h,5.58；n,2.68；foundc,64.26；h,5.56；n,2.66

实施例15

通过mtt比色法测定了本发明化合物的细胞毒作用(浓度为100μg/ml,对照物为顺铂，ddp)结果见表1。

表1，实施例中14种化合物对4种癌细胞的抑制率

实施例16

实施例中14种化合物用小鼠白血病p388体外筛选，结果见表2。

表2，实施例中14种化合物对白血病p388的抑制率

实施例17

实施例中14种化合物用小鼠红斑狼疮le体外筛选，结果见表3。

表3，实施例中14种化合物抗狼疮的积分表