本发明涉及高分子技术领域，具体涉及一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物，特别是一种八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和酚类阻聚剂的组合物。
背景技术：
聚乙二醇(peg)是一种由乙二醇单体聚合而成、无毒、两亲性的大分子化合物，peg修饰时20世纪70年代后期逐渐发展起来的一项技术，其可解决一些药物如多肽和蛋白类药物在临床应用过程中存在的诸多问题，一些peg修饰产物在作为药物的应用中已取得了良好的效果。聚乙二醇末端的羟基是其化学反应的功能基团，但反应活性较差，常经过适当方式活化后形成聚乙二醇的衍生物用作修饰剂。活化后的端基如氨基、羧基、醛基、马来酰亚胺基等在聚乙二醇的应用中起着决定性作用，不同端基具有不同用途，这些活性基团的引入扩大了peg的应用范围。聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(peg-mal)是将马来酰亚胺基引入到peg的端基，而马来酰亚胺和巯基的偶合是蛋白质和多肽偶联中的一个非常有用的反应，peg-mal则可被用作聚合物试剂来选择性诱捕含巯基的多肽，也可采用基因工程手段把巯基引入多肽、蛋白质分子的特点位点，利用peg-mal进行定点修饰，修饰选择性高，且可避免蛋白生物活性的丧失，降低免疫原性。近年来研究发现peg-mal在蛋白质及多肽与脂质体的连接技术中起关键作用，对脂质体的靶向性研究及扩大多肽类化合物在医药、生物技术等领域的应用有重要意义，因此peg-mal是一种应用价值非常高的聚乙二醇衍生物。聚乙二醇的马来酰亚胺衍生物中含有不饱和双键，反应活性较高，造成该衍生物产品稳定性较差，在光照条件下室温保存常常发生聚合形成类似凝胶的不溶物，造成该衍生物产品含量不高，保质期短，给其保存和运输带来很大的不便，进而限制了其应用。
技术实现要素：
本申请的发明人经过大量的试验和研究发现，将聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(特别是八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物)和某些阻聚剂组合可增强其稳定性或降低其光敏性，延长产品适用期和储存期。
本发明一方面提供一种聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物。
所述组合物中，所述阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例≥0.1μg：1g。
在本发明的一个实施例中，所述组合物中，所述阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例可为0.1μg-10mg：1g，如可为0.1-100μg：1g(如0.1μg：1g、1μg：1g、5μg：1g、10μg：1g、20μg：1g、30μg：1g、40μg：1g、50μg：1g、60μg：1g、70μg：1g、80μg：1g、90μg：1g或100μg：1g)、100μg-1mg：1g(如100μg：1g、200μg：1g、300μg：1g、400μg：1g、500μg：1g、600μg：1g、700μg：1g、800μg：1g、900μg：1g或1mg：1g)、1-10mg：1g(如1mg：1g、2mg：1g、3mg：1g、4mg：1g、5mg：1g、6mg：1g、7mg：1g、8mg：1g、9mg：1g或10mg：1g)；优选为1μg-1mg：1g。
所述的组合物中，所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物中含有至少一个马来酰亚胺端基。
在本发明的一个实施例中，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有如下结构：
peg-x-mal
(ⅰ)
其中，peg为聚乙二醇残基，
x为peg与mal的连接基团，选自：-(ch2)r-、
mal为马来酰亚胺基
r1和r2独立地选自：-h、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c3-6环烷基和c4-10亚烷基环烷基。
优选的，r1和r2独立地选自：-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-och3、-och2ch3和-och2ch2ch3，更优选自：-h、-ch3、-och3和-och2ch3；在本发明一个优选实施例中，r1为h，r2为-ch3、-och3或-och2ch3；在本发明一个更优选实施例中，r1为h，r2为-ch3。
在本发明的一个具体实施例中，所述x选自：单键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch(ch3)-、-(ch2)ro-、-(ch2)rco-、-(ch2)rnh-、-(ch2)rconh-、-(ch2)rnhco-、-(ch2)rs-、-(ch2)rcoo-和-(ch2)roco-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述x选自：单键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch(ch3)-、-(ch2)ro-、-(ch2)rco-、-(ch2)rnh-、-(ch2)rconh-和-(ch2)rnhco-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个实施例中，r为0-5的整数，如0、1、2、3、4或5。
在本发明的一个更优选的实施例中，所述x为-ch2ch2nhcoch2ch2-。
所述peg可为直链、y型或多分支的聚乙二醇残基，例如包括直链聚乙二醇、y型或u型peg、4臂支链peg、6臂支链peg或8臂支链peg等。
在本发明的一个实施例中，所述peg为直链聚乙二醇残基，具有通式ii或iii所示的结构：
其中，r1是端基，选自：c1-c6的烷氧基、羟基、羧基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、邻二硫吡啶基、硅烷基和羧甲基中的一种；
p和q独立地选自1-2400的整数，优选为1-1200的整数，更优选为200-1200的整数。
在本发明的一个实施例中，所述r1为甲氧基。
在本发明的一个实施例中，所述peg为y型或u型聚乙二醇残基，具有通式iv或v所示的结构：
其中，i和k独立地选自1-1200的整数，优选自1-600的整数，更优选为100-600的整数。
在本发明的一个实施例中，所述peg为多分支聚乙二醇残基，具有通式vi所示的结构：
其中，n是1-800的整数，优选为1-400的整数，更优选为60-400的整数，
l是0-7的整数，j是1-8的整数，优选的，3≤j+l≤8，
r是多分支聚乙二醇的核心分子，r选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油和聚甘油的残基，
r2是端基，选自：c1-c6的烷氧基、羟基、羧基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、邻二硫吡啶基、硅烷基和羧甲基中的一种。
在本发明的一个实施例中，所述r2是甲氧基。
在本发明的一个实施例中，所述l为0。
在本发明的一个优选实施例中，所述peg为多分支聚乙二醇残基，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有如下结构：
在本发明另一个实施例中，所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述式viii中，j＝8，所述peg为八臂聚乙二醇残基，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物为八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物。
在本发明的一个具体实施例方式中，所述式viii中，j＝8，所述的r具有式ix或x所示的结构：
在本发明的一个优选实施例中，所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述的peg的分子量可为1-80kda，例如1-10kda(具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10kda)、10-80kda(具体可为10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70或80kda)；优选为10-50kda。
在本发明的一个优选实施例中，所述peg的分子量为10kda、20kda或40kda。
在本发明中，所述阻聚剂为能使初级自由基或链自由基转化成稳定分子或形成活性很低不足以使聚合反应继续进行的稳定自由基的物质。本领域技术人员可知，根据取代基种类可将阻聚剂分为自由基型、酚类、醌类、芳胺类、硝基化合物、亚硝基化合物、含硫化合物、无机化合物、有机金属化合物、氧等(参见“肖卫东，何本桥，何培新.聚合物材料用化学助剂.北京：化学工业出版社，2003：331-341”)。
在本发明的一个实施例中，所述的阻聚剂选自：自由基阻聚剂、酚类阻聚剂、无机化合物阻聚剂、有机金属化合物阻聚剂中的一种或多种的组合。
在本发明的一个实施例中，所述的自由基阻聚剂包括但不限于：1,1-二苯基-2-苦肼基自由基(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼，dpph)、氮氧自由基如4,4’-二甲氧基二苯基氮氧自由基(4,4’-二甲氧基二苯基氮氧化物，dmdpn)、4,4’-二硝基二苯基氮氧自由基(4,4’-二硝基二苯基氮氧化物)、二叔丁基氮氧自由基(二叔丁基氮氧化物，dtbno)、2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧化物，tempo)、过氧化物自由基如过氧化苯甲酰(bpo)中的一种或多种。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的自由基阻聚剂为dpph。
在本发明的一个实施例中，所述的酚类阻聚剂包括但不限于：对苯二酚、叔丁基对苯酚、甲基对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、对羟基苯甲醚、2-叔丁基对苯二酚、2,5-二叔丁基对苯二酚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(bht)、4,4′-二羟基联苯、邻苯三酚和双酚a中的一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述酚类阻聚剂为对苯二酚和/或叔丁基对苯酚。
在本发明的一个实施例中，所述的无机化合物阻聚剂包括但不限于：氯化铁、氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜、三氯化钛、氯化钛、硫酸钠、硫化钠和硫氰酸铵中的一种或多种。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的无机化合物阻聚剂为氯化铜。
在本发明的一个实施例中，所述的有机金属化合物阻聚剂包括但不限于：环烷酸铜、乙酸铬、乙酸镍、二甲基二硫代甲酸铜和二特丁基二硫代甲酸铜中的一种或多种。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的有机金属化合物阻聚剂为乙酸镍。
本发明的发明人经过实验发现，酚类阻聚剂(如对苯二酚和叔丁基对苯酚)和聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(特别是八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物)的组合可显著增强该衍生物的稳定性、降低其光敏性，延长产品适用期和储存期，且效果优于其他种类的阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述组合物中，所述阻聚剂为酚类阻聚剂，优选自：对苯二酚、叔丁基对苯酚、甲基对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、2-叔丁基对苯二酚、2,5-二叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4,4′-二羟基联苯、邻苯三酚和双酚a中的一种或多种，更优选为对苯二酚或叔丁基对苯酚。
在本发明的一个优选实施例中，所述组合物中，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有上述式viii结构，优选的，j＝8，更优选的，r具有上述式ix或x，最优选的，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物具有上述式ⅺ的结构；优选的，所述peg的分子量为1-80kda，例如1-10kda(具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10kda)、10-80kda(具体可为10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70或80kda)，更优选为10-50kda，最优选为10kda、20kda和40kda；所述组合物中，所述阻聚剂为酚类阻聚剂，优选自：对苯二酚、叔丁基对苯酚、甲基对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、2-叔丁基对苯二酚、2,5-二叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4,4′-二羟基联苯、邻苯三酚和双酚a中的一种或多种，更优选为对苯二酚或叔丁基对苯酚；所述组合物中，所述酚类阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例可为0.1μg-10mg：1g，如可为0.1-100μg：1g(如0.1μg：1g、1μg：1g、5μg：1g、10μg：1g、20μg：1g、30μg：1g、40μg：1g、50μg：1g、60μg：1g、70μg：1g、80μg：1g、90μg：1g、100μg：1g)、100μg-1mg：1g(如100μg：1g、200μg：1g、300μg：1g、400μg：1g、500μg：1g、600μg：1g、700μg：1g、800μg：1g、900μg：1g、1mg：1g)、1-10mg：1g(如1mg：1g、2mg：1g、3mg：1g、4mg：1g、5mg：1g、6mg：1g、7mg：1g、8mg：1g、9mg：1g、10mg：1g)。在本发明的一个更优选实施例中，所述组合物中，所述阻聚剂为酚类阻聚剂，优选为对苯二酚或叔丁基对苯酚，所述聚乙二醇马来酰亚胺衍生物上述式viii结构，所述酚类阻聚剂与聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的质量比例可为1μg-1mg：1g。
本发明另一方面还提供一种上述组合物在制备药物结合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括阻聚剂和本发明所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物与药物的结合物。
优选地，所述的阻聚剂为酚类阻聚剂，更优选自：对苯二酚、叔丁基对苯酚、甲基对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、2-叔丁基对苯二酚、2,5-二叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4,4′-二羟基联苯、邻苯三酚和双酚a中的一种或多种，最优选为对苯二酚和/或叔丁基对苯酚。
在本发明的一个实施例中，所述的药物选自：氨基酸、多肽、蛋白质、糖类、有机酸、生物碱、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体和甙类药物中的一种或多种。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的药物为多肽或蛋白类药物。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的多肽或蛋白类药物中含有游离巯基；
在本发明的另一个具体实施方式中，所述的多肽或蛋白类药物中在特定位点引入巯基。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的多肽或蛋白类药物包括但不限于：多肽激素、多肽类细胞生长调节因子、含有多肽成分的其他生化药物、蛋白质激素、血浆蛋白质、蛋白质类细胞生长调节因子、粘蛋白、凝集素、抗体和酶如尿素氧化酶等。
在本发明的一个实施例中，所述的多肽激素包括但不限于：垂体多肽激素(如促皮质素、促黑激素、脂肪水解激素、催产素等)、下丘脑激素(如促甲状腺激素释放激素、生长素抑制激素、促性腺激素释放激素等)、甲状腺激素(如甲状旁腺激素、降钙素等，胰岛激素：胰高血糖素、胰解痉多肽等)、胃肠道激素(如胃泌素、胆囊收缩素-促胰酶素、肠血管活性肽等)和胸腺激素(如胸腺素、胸腺血清因子等)。
在本发明的一个实施例中，所述的多肽类细胞生长调节因子包括但不限于：表皮生长因子、转移因子和心钠素等。
在本发明的一个实施例中，所述的含有多肽成分的其他生化药物包括但不限于：骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、脑氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助应素、神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物和心脏激素等。
在本发明的一个实施例中，所述的蛋白质激素包括但不限于：垂体蛋白质激素(如生长素、催乳激素、促甲状腺素、促黄体生成激素、促卵泡激素等)、促性腺激(如人绒毛膜促性腺激素、血清型促性腺激素等)和胰岛素及其他蛋白质激素如松弛素等。
在本发明的一个实施例中，所述的血浆蛋白质包括但不限于：白蛋白、纤维蛋白溶酶原、血浆纤维结合蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原和凝血因子等。
在本发明的一个实施例中，所述的蛋白质类细胞生长调节因子包括但不限于：白细胞介素(il-1～il-38)、集落刺激因子(如粒细胞集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、多重集落刺激因子(multi-csf)、干细胞因子(scf)、红细胞生成素(epo)等)、干扰素(α、β、γ)、生长因子(如表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子、血小板衍生的内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、转化生长因子-α等)、肿瘤坏死因子、组织纤溶酶原激活因子和促红细胞生成素等。
在本发明的一个实施例中，所述的粘蛋白包括但不限于：胃膜素、胶原蛋白、碱性蛋白质和蛋白酶抑制剂如胰蛋白酶抑制剂等。
在本发明的一个实施例中，所述的凝集素包括但不限于：刀豆素、麦胚素、花生凝集素和大豆凝集素等。
在本发明的一个实施例中，所述的抗体包括但不限于：抗cd20抗体、抗egfr家族的抗体(如抗egfr抗体、抗her-2抗体)和抗vegf/vegfr抗体等。
在本发明的一个实施例中，所述的酶包括但不限于：l-天冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、尿激酶、神经氨酸苷酶和超氧化物歧化酶等。
本发明另一方面还提供一种上述制备的药物结合物。
本发明另一方面还提供一种阻聚剂在制备上述组合物、药物结合物和药物组合物中的应用。
优选地，上述应用中，所述的阻聚剂为酚类阻聚剂，更优选自：对苯二酚、叔丁基对苯酚、甲基对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、2-叔丁基对苯二酚、2,5-二叔丁基对苯二酚、对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4,4′-二羟基联苯、邻苯三酚和双酚a中的一种或多种，最优选为对苯二酚和/或叔丁基对苯酚。
本发明提供的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物，特别是八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和酚类阻聚剂(如对苯二酚和叔丁基对苯酚)的组合物，所述的组合物中阻聚剂的成分和含量选择合理，可大大增强聚乙二醇马来酰亚胺衍生物的稳定性，有效避免其在储存和运输过程中发生聚合出现固化凝胶的不良现象，延长其产品适用期和储存期，用于制备药物结合物特别是多肽和蛋白类药物结合物的效果好。
附图说明
图1所示为加入阻聚剂的8arm(tp)-peg-mal-40k照射两天后的gpc图。
图2所示为阻聚剂种类及浓度对8arm(tp)-peg-mal-40k完全变质时间的影响结果。
图3所示为阻聚剂种类及浓度对8arm(tp)-peg-mal-20k完全变质时间的影响结果。
图4所示为阻聚剂种类及浓度对8arm(tp)-peg-mal-10k完全变质时间的影响结果。
具体实施方式
本发明中所述的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物为连接有马来酰亚胺基的聚乙二醇，如本发明中式ⅰ所示的结构，具体如式ⅺ所示结构；所述连接可通过共价键实现，也可通过连接基团实现，实现连接的反应是本领域技术人员所熟知的，本发明对此不作具体限定。
本发明中所述的“聚乙二醇马来酰亚胺衍生物和阻聚剂的组合物”中，还可包含其他成分，如紫外吸收剂(uv-p)等用来改善产品质量或功能等的添加物，本领域技术人员可以根据实际需要进行添加，或水分、杂质等在聚乙二醇马来酰亚胺衍生物及其组合物在生产、运输和储存过程中不可避免含有的物质，本发明对此不作具体限定。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的范围。
实施例中所用的聚乙二醇衍生物由北京键凯科技股份有限公司提供。其他均为市售试剂。
实施例1
分别取对苯二酚、dpph、乙酸镍、氯化铜与8arm(tp)-peg-mal-40k(250mg)的组合物粉末，其中对苯二酚、dpph、乙酸镍、氯化铜均为100ppm。将上述组合物粉末分别平铺于表面皿中，并放置于恒温光照箱(2750lux，18.5℃)中照射两天，其gpc结果如图1所示。
根据图1，可得加入阻聚剂的8arm(tp)-peg-mal-40k照射两天后的gpc浓度对比结果如表1所示。
表1加入阻聚剂的8arm(tp)-peg-mal-40k照射两天后的gpc浓度
如表1所示，在上述四种阻聚剂中，加入对苯二酚后，8arm(tp)-peg-mal-40k纯度下降程度最低，阻聚效果最好。
实施例2
分别取含不同种类、不同浓度的添加剂：包括对苯二酚、叔丁基对苯酚、对苯二酚与紫外吸收剂的混合物(对苯二酚&uv-p，二者的质量比为1：1)、dpph、乙酸镍、氯化铜与8arm(tp)-peg-mal-40k(250mg)的组合物粉末，其中每种添加剂的浓度包括1、20、100、400和1000ppm。将上述组合物粉末分别平铺于表面皿中，并放置于恒温光照箱(2750lux，18.5℃)中照射，记录其完全变质(即出现不溶于甲醇的凝胶)所需的时间，结果如图2所示(注：如不加任何添加剂，单纯8arm(tp)-peg-mal-40k在照射两天后即完全变质)。
由图2可知，酚类阻聚剂如对苯二酚、叔丁基对苯酚的效果优于其他种类的阻聚剂的效果，且对苯二酚与uv-p的混合阻聚的效果与对苯二酚单独使用得阻聚效果相当。
实施例3
分别取含不同浓度的对苯二酚、dpph、乙酸镍、氯化铜与8arm(tp)-peg-mal-20k(250mg)的组合物粉末，其中每种阻聚剂的浓度包括1、20、100、400、1000ppm。将上述组合物粉末分别平铺于表面皿中，并放置于恒温光照箱(2750lux，18.5℃)中照射，记录其完全变质(即出现不溶于甲醇的凝胶)所需的时间，结果如图3所示(注：如不加任何阻聚剂，单纯8arm(tp)-peg-mal-20k即在照射两天后完全变质)。
实施例4
分别取含不同浓度的对苯二酚、dpph、乙酸镍、氯化铜与8arm(tp)-peg-mal-10k(250mg)的组合物粉末，其中每种阻聚剂的浓度包括1、20、100、400、1000ppm。将上述组合物粉末分别平铺于表面皿中，并放置于恒温光照箱(2750lux，18.5℃)中照射，记录其完全变质(即出现不溶于甲醇的凝胶)所需的时间，结果如图4所示(注：如不加任何阻聚剂，单纯8arm(tp)-peg-mal-10k在照射一天后即完全变质)。
由实施例2-4可知，上述阻聚剂特别是对苯二酚对不同分子量的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物都有较好的稳定效果。
本发明实施例中所用的8arm(tp)-peg-mal,具有如下结构：
其他构型和分子量的聚乙二醇的马来酰亚胺衍生物与本发明实施例中的阻聚剂组合也可取得很好的增强聚乙二醇的马来酰亚胺衍生物的稳定性、延长其产品适用期和储存期的效果，在此不一一罗列实验数据。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。