本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的合成方法。
背景技术：
痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。其临床特点为高尿酸血症及由此引起的痛风性急、慢关节炎、痛风石沉积，严重者可致关节畸形、肾功能不全等重要脏器损害。在欧美等西方发达国家，男性平均有1％～2％的人受到痛风的影响，美国成年人高尿酸血症和痛风患病率分别达到21％和3.9％。在我国，高尿酸血症和痛风的患病率也呈现上升趋势，进入20世纪90年代后中国人群高尿酸血症患病率约是20世纪80年代的10～20倍。沿海城市及内陆一些城市调查发现成年人13.19％的人血液中尿酸升高，1.14％被确诊为痛风。男性血尿酸水平及高尿酸血症患病率均高于女性。
目前针对高尿酸症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照痛风发作时的预感期、痛风发作期和痛风缓解期进行相应生活方式调整及合适的药物治疗。预感期时就要调整日常生活习惯并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时以甾类和非甾类抗炎药等药物治疗为中心进行治疗，发作缓解后指导患者改变生活习惯、当改良不完全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进后，给予丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治疗。如果发病前2-3h就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药性和吞噬作用，从而可以预防90％的发病。但是这种药物也存在副作用大、使用时需要控制最低限度、判断好发病期进行服用等问题。
虽然以药物治疗为主，但是可用于尿酸产生亢进型的药物只有别嘌呤醇，而它的代谢产物别嘌呤二醇容易蓄积在体内形成结石。而且据报告这种药物会引起出疹、肾功能低下、肝炎等副作用。
托匹司他(topiroxostat，cas：577778-58-6)，商品名为topiloric，化学名为：5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4-吡啶基)一1，2，4-三唑，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，由日本富士药品株式会社和三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日获得批准。5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4一吡啶基)一1，2，4一三唑的化学结构如下：
托匹司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
日本富士药品株式会社在中国申请的专利cn1561340，最早公开了托匹司他的合成路线：该路线是先将异烟酸-氮氧化物与缩合剂1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基氰硅烷反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托匹司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用柱层析，难以工业化，且起始原料价格高昂，对工业化生产不利。
随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利cn1826335公开报道了另外一条路线：
该路线步骤较多，特别是合成三氮唑类化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后利用三甲基氰硅烷进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托匹司他。该工艺路线步骤较多，起始原料价格昂贵，亦不利于工业化生产。
文献(托匹司他的合成工艺，中国医药工业杂志，2016，47(7)，835-837)报道了另一条合成路线：
以及专利cn104151297a，cn105348264a等在制备托匹司他时起始原料均使用异烟酸-n-氧化物，造成成本高昂，不利于企业在工业化生产时降低成本。
现有的5-(2-氰基-4-吡啶基)一3-(4-吡啶基)一1，2，4-三唑的合成路线中起始原料主要有：异烟酸-n-氧化物，甲基异烟酸-n-氧化物，异烟肼，4-氰基吡啶氮氧化物等，均成本高昂，不利于工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术合成路线的不足，本发明的目的是提供一种托匹司他较低成本的合成方法，避免使用异烟酸-n-氧化物，甲基异烟酸-n-氧化物等高成本的起始原料，满足工业化生产。
本发明所述的托匹司他的制备方法采用4-氰基吡啶为起始原料，反应路线如下所示：
具体包括以下步骤：
步骤一：采用钨和双氧水制备氧化钨催化剂，以4-氰基吡啶为起始原料，在氧化钨与双氧水、甲醇存在下，氧化生成中间体1；
其中，步骤一的反应时间为6-12h，反应温度50-65℃，钨：4-氰基吡啶的摩尔比为1：5～100；优选地，步骤一的反应时间为6-8h，反应温度为60-65℃，钨：4-氰基吡啶的摩尔比为1：30～50。
步骤二：将甲醇钠加入中间体1中反应，之后加入氯化铵，生成中间体2；
步骤三：在溴化亚铜催化剂、碳酸钠、dmf溶剂存在下，中间体2和4-氰基吡啶发生成环反应生成中间体3；
步骤四：三甲基氰硅烷和中间体3在n,n-二甲基乙酰胺溶液(dmac)中反应，之后加入n，n-二甲基甲酰氯反应，得托匹司他。
本发明具有以下优点：(1)步骤(1)中当把反应溶剂由纯水换成甲醇，反应完毕后抽滤，产物中间体1可以从甲醇中析出，而4-氰基吡啶溶于甲醇中，从而得到了高纯度的中间体1，收率高，纯度高，无需纯化。(2)本发明采用廉价的4-氰基吡啶为起始原料制备托匹司他，步骤简单，操作方便，所得产品收率高，收率达85％以上，纯度好,纯度＞99％，适合工业化大量生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应6h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到20.5g白色晶体，即中间体1，收率89.1％，hplc纯度(归一化法)：99.8％。中间体1相关核磁数据：h1nmr(400mhzdmso)，7.92(d,j＝7.2,2h)，8.39(d，j＝7.2,2h)
在250ml三口瓶中，加入0.4g甲醇钠，200ml甲醇，20g4-氰基吡啶氮氧化物(中间体1)，升温至40℃，反应2h，加入17.8g氯化铵，反应1h后自然冷却至25℃，继续搅拌0.5h，抽滤，干燥，得到35.8g白色晶体，即中间体2。中间体2相关核磁数据：h1nmr(400mhzdmso),7.66(s,1h)，7.88(d,j＝7.0,2h)，8.28(d,j＝7.0,2h)，8.68(s,2h)。
在1l三口瓶中，依次加入400mldmf，18g4-氰基吡啶，20g中间体2，碳酸钠24.4g，1.7g溴化亚铜，之后氮气置换三次，升温至110℃，反应3h后，旋蒸除去dmf，得到淡绿色固体，在体系中加入200ml水，抽滤，在滤液中加入30ml甲醇和20g磷酸，滴加过程中有类白色固体析出，搅拌1h，抽滤，干燥，得到中间体3。中间体3相关核磁数据：h1nmr(400mhzdmso)，7.99-8.02(m,4h)，8.36(d,j＝6.8,2h)，8.76(d,j＝5.8,2h)。
在250ml三口瓶中，加入150mldmac，15g中间体3，缓慢滴加三甲基氰硅烷(10min)，滴加完毕后升温至40℃，搅拌反应1h，缓慢滴加n，n-二甲基甲酰氯20.2g(10min)，滴加完毕后升温至60℃，反应5h，自然降温至25℃，加入150ml仲丁醇，搅拌0.5h，抽滤，干燥，即得托匹司他13.3g，产率85.5％。托匹司他相关核磁数据：h1nmr(400mhzdmso)，8.00(m,d,j＝6.0,2h)，8.30(dd,j＝5.0,1.6,1h)，8.52(s,1h),8.79(d,j＝6.0,2h)，8.92(d,j＝5.0,1h)，15.40(s,1h)。
实施例2：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml水，20g4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应6h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到18.9g白色晶体，粗品，hplc纯度(归一化法)：80.5％。
实施例3：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将2.8g钨粉加入20ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应0.5h后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应5h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到19.5g白色晶体，即中间体1，收率84.4％，hplc纯度(归一化法)：99.5％。
实施例4：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将0.5g钨粉加入6ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应10h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到18.7g白色晶体，即中间体1，收率81.0％，hplc纯度(归一化法)：99.3％。
实施例5：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，40ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应5.5h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到17.8g白色晶体，即中间体1，收率77.1％，hplc纯度(归一化法)：99.1％。
实施例6：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，10ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应8h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到19.2g白色晶体，即中间体1，收率83.1％，hplc纯度(归一化法)：99.6％。
实施例7：中间体1的制备方法
在250ml三口瓶中，将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，40-50℃条件下，反应20min后，依次加入100ml甲醇，20g4-氰基吡啶，20ml质量百分比30％双氧水，升温到50-55℃，反应11h，反应完成后，自然冷却析晶，待温度冷却至时25摄氏度，继续搅拌1h，抽滤，干燥，得到15.5g白色晶体，即中间体1，收率67.1％，hplc纯度(归一化法)：99.1％。