本发明是关于制备2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺及其盐的方法。
背景技术：
2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺，通常以盐的形式稳定存在，是合成新型广谱杀虫兽药氟雷拉纳（fluralaner）的关键中间体。氟雷拉纳属于异唑啉类动物杀虫剂，通过干扰γ-氨基丁酸（gaba）门控氯离子通道发挥作用，与苯基吡唑类、环戊二烯类和大环内酯类等动物杀虫剂相比，在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有显著差异，具有对哺乳动物安全、杀虫活性高的特点。
目前，杜邦公司在中国的专利cn103124721b报道关于2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的两条合成路线（路线1和路线2）。
路线1：
此条路线是以n-苄氧羰基甘氨酸为原料与缩合剂羰基二咪唑（cdi），形成的中间物无需分离直接与三氟乙胺盐酸盐反应，移除该苄基保护基特别有用的方法是经由与氢的氢解作用，通常需使用贵金属催化剂和在加压通入氢气下进行氢解，还可使用担载型贵金属催化剂和氢供体（即甲酸铵或环己二烯）通过氢转移而实现，最好的方法是通过氢气与钯碳催化的组合脱除此保护基。
路线2：
此条路线以氯乙酰氯为起始原料，在-5至0℃温度条件下，将氯乙酰氯滴加到三氟乙胺和碳酸碱的混合物中（采用乙酸乙酯和水的混合溶剂）搅拌反应，得到的氯乙酰胺，再与二苄胺在叔胺碱条件下，比如加入三乙胺或二异丙基乙胺后，以甲醇为溶剂，加热回流，最后用氢气氢解移除该苄基，氢解反应需要在5～10mpa的压力和50～80℃的温度下进行。
该专利报道的两条合成路线在脱去氨基上的保护基时都需要使用贵金属催化剂，催化剂的价格昂贵，同时，反应中还需使用易燃易爆的氢气在加压反应釜中进行，可见，该合成路线在大规模生产中条件比较苛刻，存在着本质安全及成本较高的问题，在生产实际中有一定的局限性。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺（化合物1）及其盐的制备方法，以改进上述路线的不足。
为了实现上述目的，本发明采用的方法如下：
制备2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的方法，2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的化学结构式（1）为：
所述方法包括：
在碱性条件下，使用邻苯二甲酰甘氨酸（2），
与三氟乙胺（3）或三氟乙胺的盐在偶联剂作用下进行酰胺化反应，
生成2-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基）-n-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺（4），
然后进行脱保护基反应，脱去邻苯二甲酰基，得到化合物1的粗品，再与酸成盐精制得到化合物1的盐，化合物1的盐最后经加碱后游离出纯的化合物1。
在碱性条件下，是需要加入有机碱的条件下，有机碱为吡啶、哌啶、n,n-二甲基苯胺、三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的一种或几种的混合物。
3、根据权利要求1所述的制备2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的方法，其特征在于，化合物3的盐中的酸根包括cl-、so42-、no3-、h2po4-、ch3coo-、hcoo-。
所述偶联剂为缩合剂或羧酸活化剂。
偶联剂为缩合剂或羧酸活化剂，缩合剂为碳二亚胺类n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc.hcl)和鎓盐类2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu）、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（pybop）中的一种或几种的混合物。
偶联剂为缩合剂或羧酸活化剂，羧酸活化剂为n,n'-羰基二咪唑(cdi)、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、二氯亚砜、氯化砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、光气中的一种或几种的混合物。
当缩合剂为碳二亚胺类时，反应中需加入催化剂，催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)、4-吡咯烷基吡啶（4-ppy）、1-羟基苯并三唑(hobt)中的一种或几种的混合物。
酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种的混合物。
脱保护基反应试剂为水合肼或其与水的任意比例混合物，
脱保护基反应的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。
本发明的优点：本发明是利用n-邻苯二甲酰基保护的甘氨酸与三氟乙胺或其盐反应生成酰胺，在水合肼作用下脱去保护基得到2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的粗品，该粗品可与酸经成盐反应得到2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的盐，最后再加碱游离出纯的2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。本发明采用的脱保护反应试剂价格便宜，操作简单，不需要使用易燃易爆的氢气，反应温度从室温至溶剂回流温度均可实现，反应条件温和，非常适合于工业装置的生产。
具体实施方式
下列实施例仅用于对本发明的说明，绝不是对本发明进行限定。
实施例一：
1）2-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基）-n-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺（化合物4）的制备
将邻苯二甲酰甘氨酸（5.00g,0.024mol）和dmap(0.44g,0.0036mol)溶于200ml二氯甲烷，降温至0℃以下，加入dcc(5.59g,0.0288mol)，于0℃下搅拌反应30分钟后，再加入三氟乙胺盐酸盐（3.52g,0.026mol）和三乙胺（6.7ml,0.048mol）,继续在室温下反应12小时。降温至0℃以下，过滤除去白色沉淀，滤液用200ml水洗，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩析晶，得4.25g化合物4(收率60.9%)。1hnmr(dmso-d6)：8.94(tr,j=6.0hz,1h),7.94-7.88(m,4h),4.29(s,2h),3.99-3.90(m,2h)。
2)2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺（化合物1）的制备
反应瓶中加入化合物4（4g,0.014mol）、100ml乙醇和80%的水合肼（1.3ml,0.021mol）,室温下搅拌24小时后，过滤除去白色沉淀，滤液旋蒸至干得白色固体。向白色固体中加入80ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，过滤除去不溶物，向滤液中通入氯化氢气体，析出白色絮状晶体。过滤，得化合物1的盐酸盐。
将化合物1的盐酸盐溶于20ml水中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至9～10,40ml乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸至干得1.87g化合物1(收率85.7%)。1hnmr(dmso-d6)：9.25(tr,j=6.0hz,1h),8.30(s,3h),4.04-3.95(m,2h),3.64(s,2h)。
实施例二：
1）2-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基）-n-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺（化合物4）的制备
将邻苯二甲酰甘氨酸（5.00g,0.024mol）溶于100mln,n-二甲基甲酰胺，加入二异丙基乙胺（12.5ml,0.072mol）和hatu（13.69g,0.036mol），于室温下搅拌反应1小时后，再加入三氟乙胺（2.38g,0.024mol）,继续在室温下反应18小时。旋蒸除去溶剂，加入100ml乙酸乙酯搅拌30分钟，用300ml水洗，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩析晶，得5.12g化合物4(收率73.4%)。
2)2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的制备
反应瓶中加入化合物4（4.58g,0.016mol）、160ml乙醇和40%的水合肼（4.0ml,0.032mol）,40℃下搅拌8小时后，过滤除去白色沉淀，滤液旋蒸至干得白色固体。向白色固体中加入100ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，过滤除去不溶物，向滤液中通入氯化氢气体，析出白色絮状晶体。过滤，得化合物1的盐酸盐。
将化合物1的盐酸盐溶于25ml水中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至9～10,用50ml乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸至干得2.21g化合物1（收率88.6%）。
实施例三：
1）2-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基）-n-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺（化合物4）的制备
将邻苯二甲酰甘氨酸（5.00g,0.024mol）溶于200ml乙酸乙酯，加入cdi(3.89g,0.024mol)，于室温下搅拌1小时后，再加入三乙胺（5.0ml,0.036mol）和三氟乙胺盐酸盐（3.52g,0.026mol）,继续在室温下反应12小时。用50ml1n盐酸淬灭反应，分出有机相，用200ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得5.13g化合物4(收率73.5%)。
2)2-氨基-n-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺（化合物1）的制备
反应瓶中加入化合物4（4.58g,0.016mol）、60ml甲醇和80%的水合肼（1.3ml,0.021mol）,室温下搅拌24小时后，过滤除去白色沉淀，滤液旋蒸至干得白色固体。向白色固体中加入80ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，过滤除去不溶物，向滤液中通入氯化氢气体，析出白色絮状晶体。过滤，得化合物1的盐酸盐。
将化合物1的盐酸盐溶于20ml水中，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至9～10,40ml乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸至干得1.78g化合物1(收率71.3%)。