本发明属于药品技术领域，涉及一种改进的合成帕博昔布的中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶(以下简称m1)的制备工艺，以及由该工艺所制备出的纯度更高且杂质极少的中间体m1和帕博昔布。
背景技术：
帕博昔布(palbociclib)，化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶，如结构式1所示，是由辉瑞公司设计合成，对细胞周期依赖性激酶cdk4/6有较强的抑制活性，其ic50＝11nm，具有高选择性和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2015年2月获fda批准上市，用于治疗绝经后的雌激素受体(er)阳性，人类表皮生长因子受体2(her2)阴性晚期女性乳腺癌。
辉瑞公司在其pct专利申请wo2014/128588公开了帕博昔布的合成路线(cn105008357a)，如下述反应路线1所示，该路线以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料，经与环戊胺亲核取代、与巴豆酸通过heck反应、脱水环合生成嘧啶并吡啶酮的母核结构m2，再经过溴代反应得到重要中间体m3，然后在强碱作用下与吡啶胺侧链发生亲核取代得中间体m4，再经heck反应与乙烯基丁醚进行偶联，最后水解中和得到终产物帕博昔布。该合成路线的反应条件温和，具有产业化的可能性。但是，我们在重复该实验时发现，上述的合成工艺中中间体m1合成步骤中出现大量2位取代杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶，严重影响m1的收率及质量，进而影响终产物帕博昔布游离碱的收率和质量。因此开发可以控制中间体及目标产品质量并且可以产业化的合成工艺是十分必要的，而且特别有利于整个合成工艺终产物的收率、纯度和晶型。
针对上述现有技术的缺点，也就是化合物专利(cn105008357a)的合成路线存在的5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶杂质的问题，本发明的研究者进行了技术改进，旨在改进合成帕博昔布的中间体m1的工业化制备工艺以及由该工艺制备的产率和纯度更高的中间体m1和帕博昔布。本发明的制备工艺操作步骤简单，原料和反应溶剂以及用来维持反应进行的缚酸剂易得且廉价，危险系数较低，反应条件温和，不需要冰浴及升温即可进行反应，反应完成后后续处理简单，收率高，并且有效减少2位取代杂质的产生，合成中间体m1纯度更高。
技术实现要素：
本发明提供了一种帕博昔布中间体m1的制备工艺，该工艺包括以下步骤：(1)在室温条件下，选用弱碱性无机盐为缚酸剂，以低沸点溶剂为反应溶媒，向2,4-二氯-5-溴嘧啶(下文中简称m0)中滴加环戊胺，室温反应12-15h；(2)抽滤，去除无机盐，母液浓缩至干，残余物用极性较小的溶剂重结晶，获得中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶(m1)，反应式如下：
进一步地，上述制备工艺中，所述弱碱性无机盐选自以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾等弱碱性无机盐中的任意一种；所述溶媒选用二氯甲烷、甲基叔丁基醚和丙酮等低沸点溶剂中任意一种；所述溶剂选用极性较小的溶剂，具体为正庚烷或正己烷，采用该工艺制得的中间体m1收率和纯度得到大幅度提高。
在上述制备工艺中，2,4-二氯-5-溴嘧啶m0与作为缚酸剂的弱碱性无机盐的投料摩尔比为1:3-1:10，优选为1:5。
优选地，本发明还提供了一种帕博昔布中间体m1的制备工艺，该工艺包括以下步骤：以碳酸氢钠作为缚酸剂，以二氯甲烷为反应溶媒，向2,4-二氯-5-溴嘧啶m0中滴加环戊胺，室温下反应13h，抽滤，去除无机盐，母液浓缩至干，残余物用正庚烷重结晶，获得中间体m1。
此外，本发明还提供了由上述工艺制备出的产率和纯度更高的中间体m1，其产率在96.1％-97.5％，纯度大于等于99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶可控制在0.02％以下。
优选地，本发明还提供了由上述工艺制备出的产率和纯度更高的中间体m1，其产率在97.5％，纯度大于等于99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶可控制在0.02％以下。
有益效果
本发明研究出一种可控制的中间体m1的制备工艺，改进了现有的帕博昔布中间体m1的生产工艺，使具备产业化前景和意义的帕博昔布合成工艺的操作步骤简单，反应条件温和，反应所需后处理更简单，产品收率和纯度大幅度提高，有效减少2位取代杂质的产生，而且对帕博昔布技术推广和更好地用于临床患者意义重大。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的解释，但是并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所属领域的普通技术人员来说，能够实现的任何改动、改造或者等同替换方法都将落入本发明的权利要求范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明中所述可控制的中间体m1的制备工艺，是通过控制反应物m0与碱性无机盐的添加量及摩尔比等具体参数，来控制合成工艺中生成m1的反应速率和产物的生成量以及较佳的m1产率和纯度，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(200g，888mmol)和1.4l二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸氢钠(372g，4440mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.6l二氯甲烷稀释的环戊胺(90.7g，1066mmol)，室温反应13h，抽滤除去碳酸氢钠和生成的无机盐，母液旋蒸除去二氯甲烷，加入1.0l正庚烷重结晶，获得白色固体236.7g，m1收率97.5％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
实施例2：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和1.0l甲基叔丁基醚加入反应瓶中，加入碳酸氢钾(444g，4440mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.3l甲基叔丁基醚稀释的环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应12h，抽滤除去碳酸氢钾和生成的无机盐，母液旋蒸除去甲基叔丁基醚，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体117.9g，m1收率97.1％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
实施例3：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和1.0l二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸氢钾(444g，4440mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.3l二氯甲烷稀释的环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应15h，抽滤除去碳酸氢钾和生成的无机盐，母液旋蒸除去二氯甲烷，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体117.5g，m1收率96.8％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
实施例4：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和1.0l丙酮加入反应瓶中，加入碳酸钠(235g，2220mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.3l丙酮稀释的环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应12h，抽滤除去碳酸钠和生成的无机盐，母液旋蒸除去丙酮，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体117.1g，m1收率96.5％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
实施例5：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和1.0l二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸钾(306g，2220mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.3l二氯甲烷稀释的环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应14h，抽滤除去碳酸钾和生成的无机盐，母液旋蒸除去二氯甲烷，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体116.6g，m1收率96.1％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
实施例6：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(200g，888mmol)和1.4l二氯甲烷加入反应瓶中，加入碳酸氢钠(224g，2664mmol)，在室温下，缓慢滴加用0.6l二氯甲烷稀释的环戊胺(90.7g，1066mmol)，室温反应13h，抽滤除去碳酸氢钠和生成的无机盐，母液旋蒸除去二氯甲烷，加入1.0l正庚烷重结晶，获得白色固体234.7g，m1收率96.7％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。熔点：94-96℃。
1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
比较上述具体实施例，2,4-二氯-5-溴嘧啶m0与作为缚酸剂的弱碱性无机盐的投料摩尔比为1:3～1:10，优选为1:5，其m1收率97.5％，纯度>99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶<0.02％。m1熔点：94-96℃。
对照实施例1：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和0.3l乙醇加入反应瓶中，加入三乙胺(44.8g，444mmol)，冰浴下缓慢滴加环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应2h，加0.25l水淬灭，抽滤得粗品，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体101.9g，m1收率84.1％，纯度<99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶>0.05％。熔点：93-96℃。
1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
对照实施例2：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g，444mmol)和0.3l甲醇加入反应瓶中，加入二异丙基乙胺(52.3g，444mmol)，冰浴下缓慢滴加环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应2h，加0.25l水淬灭，抽滤得粗品，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体90.5g，m1收率74.6％，纯度<99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶>0.05％。熔点：93-96℃。
1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
对照实施例3：
将2,4-二氯-5-溴嘧啶m0(100g,444mmol)和0.3ldmf加入反应瓶中，加入三乙胺(44.8g，444mmol)，冰浴下缓慢滴加环戊胺(45.4g，533mmol)，室温反应2h，加0.25l水淬灭，抽滤得粗品，加入0.5l正庚烷重结晶，获得白色固体76.0g，m1收率62.6％，纯度<99.8％，杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶>0.05％。熔点：93-96℃。
1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):8.23(1h,s),7.35(1h,d),4.40–4.22(1h,m),1.98–1.84(2h,m),1.75–1.66(2h,m),1.64–1.50(4h,m)。
对比上述对照实施例和本发明的实施例中的制备工艺和中间体m1的产率及纯度，显然本发明的技术构思及技术方案，改进了现有的合成帕博昔布中间体m1的生产工艺，解决了现有技术中的不足之处，达到了其有益效果。