本发明属于医药化工和农药领域，涉及一种2-氯烟酸的绿色合成方法。
背景技术：
2-氯烟酸，主要用于新型高效除草剂烟嘧磺隆(nicosulfuron)和吡氟草胺(diflufenican)、新型内吸性杀菌剂啶酰菌胺(boscalid)、抗菌剂和抗癌药物中间体2-氯吡啶-3-碳酰-含氮杂环化合物的合成以及hiv逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevirapine)等农药和医药中间体的合成。对于2-氯烟酸的研究，国外早在20世纪70年代就开始了。最早的专利是1977年瑞士的lonza公司申请，专利最多是日本，如日本光荣化学、日本有机合成等一些知名的公司都申请了专利(jp5914459)。而国内是从2003年才开始有对2-氯烟酸的研究的文章与专利报道(cn101367760a，cn101117332a)。目前国内外2-氯烟酸的合成路线主要有两大类：一是基于已有的吡啶环母体，直接在吡啶环上氯化或引入相关的官能团来合成目标产物；二是选择合适的直链活性化合物，通过接枝和闭环来合成目标产物。这两类路线都各有其优缺点：第一类路线工艺简单、成本低廉，但产品纯度不符合要求；第二类路线产品纯度高，符合制药要求，但工艺复杂、成本相对较高。按原料分，可分为烟酸法、3-氰基吡啶法、2-氯-3-甲基吡啶氧化法、氰基乙酸乙酯法、丙二醛法等。直接在吡啶环上引入氯的方法主要包括烟酸法及烟氰法，也是目前工业上的主要采用的方法。在吡啶环上氯化主要包括烟酸法和烟氰法，这也是目前工业上主要采用的方法。
目前工业上均以烟酸(或烟腈)在甲苯和醋酸溶剂中经双氧水氧化制得n-氧化烟酸(或n-氧化烟腈)，然后经三氯氧磷和五氯化磷氯化、水解、精制得得2-氯烟酸。据文献报道，该方法收率和产品纯度不高(主要是6-氯烟酸杂质含量较高)，，要得到合格产品需经多次纯化处理，生产成本高，且在合成n-氧化物时使用大量的苯和醋酸作为溶剂、合成2-氯烟酸时除pocl3外还需使用大量pcl5，产生大量的酸性含氯和含磷废水致使三废治理的环保压力大幅增加，以及生产过程职业健康危害风险加大等问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于：提供一种以烟酸为原料，经n-氧化和氯化合成2-氯烟酸的环保、绿色合成新方法，解决以烟酸为原料合成2-氯烟酸的环保、成本、产品质量等问题。
本发明的技术方案如下：以烟酸(i)为原料，在催化剂作用下水体系中经双氧水氧化制得n-氧化烟酸(ii)，再在有机碱的作用下经三氯氧磷氯化得到2-氯烟酰氯(iii)，最后水解得2-氯烟酸(iv)。其合成路线如下：
本发明的方法具体包括如下步骤：
(1)n-氧化烟酸(ii)的制备：以烟酸(i)为原料在催化剂作用下经h2o2发生氧化反应，制得烟酸氮氧化物(ii)。
(2)2-氯烟酸(iv)的制备：上步得到的烟酸氮氧化物在有机碱的作用下与三氯氧磷进行反应得到2-氯烟酰氯(iii)，最后经水解、纯化得到2-氯烟酸。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述烟酸与双氧水的摩尔比为1.05～1.5∶1，进一步优选为1.05～1.2∶1
作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化剂双氧水浓度为20～35％，进一步优选为30～35％
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述催化剂为钼酸，其用量为烟酸(i)质量的0.1～1.0％，进一步优选为0.5～0.8。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，双氧水的滴加的温度优选为90～95℃，进一步优选为92～95℃；保温反应温度控制反应时间90～100℃，优进一步选为95～100℃。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化反应结束后，将反应液降温至0～5℃，n-氧化烟酸大量析出，过滤析出的n-氧化烟酸，80℃以下干燥至水分低于0.5％即可进行下一步氯化反应。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化反应未反应的烟酸和母液中的n-氧化烟酸回收包括以下步骤：将氧化反应过滤得到的母液按水计投入下批次氧化反应，依次循环套用。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺、三正丁胺等烷基胺，优选为三乙胺，三乙胺与n-氧化烟酸(ii)的摩尔比为1.9∶1。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，三氯氧磷与n-氧化烟酸(ii)的摩尔比为5.0～7.7∶1，优选为6.8∶1。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，三乙胺滴加温度控制在0～20℃，优选为10～20℃；氯化反应温度控制在10～100℃，优选为15～100℃区间5～10h匀速梯度升温反应。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，氯化反应结束后水环真空泵减压至5000pa蒸馏回收未反应的三氯氧磷，当无馏出物时，切换油泵减压至400pa进行精馏，收集97-98℃馏分得白色固体2-氯烟酰氯，经水解得2-氯烟酸。
本发明的显著效果：
1、本发明加入催化剂后，以水作为氧化反应溶剂，有效避免了常规醋酸和甲苯作溶剂对设备的腐蚀、职业健康和环境的危害。
2、本发明选用三氯氧磷作为氯化反应的氯化试剂和溶剂，未反应的三氯氧磷完全回收循环套用，取代了传统的五氯化磷和甲醇作溶剂带来的职业健康危害。
3、本发明以烟酸为起始原料，经氧化、氯化和水解三步反应合成2-氯烟酸，产品含量高达99.8％，收率达91.6％。
4、本发明反应条件温和、工艺流程短、生产成本低，氧化和氯化反应过程使用水和三氯氧磷均可回收循环套用，无废水产生，是一条环境友好的绿色合成路线，适于工业规模化生产。
具体实施方式
实施例1：
向三口烧瓶中加入依次加入水100ml、烟酸100g、钼酸0.66g，升温至92℃，待温度稳定后开始滴加双氧水104ml，匀速滴加3h，滴加完毕后95℃保温3h，tlc检测烟酸含量＜0.5％，保温结束降至0-5℃，搅拌0.5h，过滤，母液待下批次氧化反应循环使用，滤饼60℃真空干燥得白色结晶粉末n-氧化烟酸108.7g，收率97.4％[hplc含量99.8％、水分0.22％，mp261.4-261.6℃(文献260-262℃)]。
向三口烧瓶中加入三氯氧磷146ml，冰浴搅拌降温至10℃开始缓慢加入n-氧化烟酸32g(0.23mol)，然后在15℃下滴加36ml三乙胺(0.26mol)，滴毕匀速梯度升温至100℃反应6h。
上述反应液降温至50℃，水环真空泵减压至5000pa蒸馏回收三氯氧磷，当无馏出物时，切换油泵减压至400pa进行精馏，将收集到97-98℃馏分无色透明液体(60℃)缓慢加入搅拌的0-5℃的水中，水解反应0.5h，用30％液碱调节ph值至1.5±0.1，搅拌0.5h，过滤，母液待下批次水解反应使用，滤饼60℃真空干燥得白色结晶粉末2-氯烟酸32.0g，收率87.7％[hplc含量99.8％、水分0.22％，mp178.6-178.9℃(文献178-180℃)]。
实施例2：
向三口烧瓶中加入依次加入n-氧化烟酸母液100ml、烟酸100g、钼酸0.66g，升温至92℃，温度稳定后开始滴加双氧水104ml，匀速滴加3h，滴加完毕后95℃保温3h，tlc检测烟酸含量＜0.5％，保温结束降至0-5℃，搅拌0.5h，过滤，母液待下批次氧化反应循环使用，滤饼60℃真空干燥得白色结晶粉末n-氧化烟酸111.7g，收率99.6％[hplc含量99.8％、水分0.21％，mp261.4-261.6℃(文献260-262℃)]。
向三口烧瓶中加入回收三氯氧磷和新鲜三氯氧磷共计146ml，冰浴搅拌降温至10℃开始缓慢加入n-氧化烟酸32g，然后在15℃下滴加36ml三乙胺，滴毕梯度匀速升温至100℃反应6h。
上述反应液降温至50℃，水环真空泵减压至5000pa蒸馏回收三氯氧磷，当无馏出物时，切换油泵减压至400pa进行精馏，将收集到97-98℃馏分无色透明液体(60℃)缓慢加入搅拌的0-5℃的水中，水解反应0.5h，用30％液碱调节ph值至1.5±0.1，搅拌0.5h，过滤，母液待下批次水解反应使用，滤饼60℃真空干燥得白色结晶粉末2-氯烟酸33.6g，收率92.0％[hplc含量99.8％、水分0.19％，mp178.6-178.9℃(文献178-180℃)]。