喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用与流程

本申请为申请号为cn201410152877.2，申请日为2014年04月16日，发明名称为“喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用”的专利申请的分案申请。本发明涉及喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
背景技术：
：c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。c-met的激活与癌变的关系主要表现在：1、依赖肝细胞生长因子(hgf)的激活机制在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常见的方式是通过hgf和c-met结合发挥作用。hgf和c-met结合导致受体自身磷酸化，增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。在生理情况下，c-met受体和hgf短暂结合发挥生理效应，在肿瘤组织同时高表达hgf和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实。2、不依赖肝细胞生长因子(hgf)的激活机制c-met可以不依赖hgf而被激活，特别是在met过度表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机制。cooper首次克隆出的c-met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子和tpr基因序列的n末端与7号染色体met序列的c末端形成的嵌合基因，这个嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化。在结肠癌lovo细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移黑色素瘤b16细胞系，由于细胞内磷酸化酶的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激酶持续激活。酪氨酸激酶受体c-met在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着重要的作用，其与配体结合，可活化其信号通路，参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的发生和发展。因此，以酪氨酸激酶受体c-met为靶点的抗肿瘤药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域，为抗肿瘤治疗提供了新方法。小分子c-met酪氨酸激酶抑制剂大都是atp的竞争性抑制剂，通过阻断酪氨酸磷酸化发挥抑制c-met激酶的作用。这类化合物根据对c-met的选择性分为选择性及非选择性酪氨酸激酶抑制剂。其优点在于具有细胞渗透性和较好的口服生物利用度。2011年8月fda批准上市的crizotinib是一个c-met/alk的双重抑制剂，对alk突变的非小细胞肺癌有效，体现了个性化治疗的特色。2012年11月exelixis公司宣布，药物cabozantinib(xl184)已获fda批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(mtc)的治疗。cabozantinib是一种口服药物，通过靶向抑制met、vegfr2及ret信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。虽然目前暂无选择性的c-met抑制剂类药物上市，但目前已经开发出许多化合物具有c-met抑制活性，并且能改善由于c-met异常导致的疾病，这类化合物有johnson&johnson的jnj-38877605，amgen的amg-458，eisai的e-7050和pfizer的pf-04217903。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明的喹啉类化合物对酪氨酸激酶c-met有良好的抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与c-met的表达或活性有关的多种疾病、尤其是肿瘤疾病的药物。本发明的发明人，经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对c-met有选择性抑制作用的喹啉类衍生物，完成了本发明。本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其中，x1、x2和x3各自独立地为c或n，表示，当x1为c时，x1与r1相连，当x1为n时，与x1相连的r1不存在；并且，当x1为c时，x2和x3中一个为c，另一个为n，r1为氢或羟基(优选氢)；当x1为n时，x2为n，x3为c；优选，x1为c或n，x2为n，x3为c；cy为3～8元环烷基(优选3～6元环烷基，所述的“3～6元环烷基”优选未取代的环丙基)、3～8元杂环烷基(优选3～6元杂环烷基，所述的“3～6元杂环烷基”优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”可被c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)所取代；所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”优选哌嗪基，所述的“哌嗪基”优选4-哌嗪基；所述的“被甲基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”优选n-甲基哌嗪基；所述的“n-甲基哌嗪基”优选n-甲基哌嗪-1-基)、5～8元环烯基、5～8元杂环烯基(优选5～6元杂环烯基，所述的“5～6元杂环烯基”优选杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”可被“的烷基”所取代(其中，c1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)，或者所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”的游离氮原子可成盐；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”优选1,2,3,6-四氢吡啶基，所述的“1,2,3,6-四氢吡啶基”优选1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基上的游离氮原子成盐”优选所述的“被的烷基所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”优选)、6～10元芳基、5～10元杂芳基或“的烷基”(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；所述的3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元环烯基、5～8元杂环烯基、6～10元芳基或5～10元杂芳基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、的基团所取代，其中r5和r6各自独立地为c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、卤素取代的c1-6烷基(优选卤素取代的c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述的“卤素”例如氟、氯或溴)、羟基取代的c1-6烷基(优选羟基取代的c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，)、3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、6～10元芳基(优选苯基)、卤素取代的6～10元芳基(优选卤素取代的苯基，所述的“卤素”例如氟、氯或溴；)、5～10元杂芳基(优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基”优选喹啉基)或卤素取代的5～10元杂芳基(所述的“卤素”例如氟、氯或溴；所述的“5～10元杂芳基”优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基”优选喹啉基)；l为r2、r3和r4各自独立地为氢、卤素(例如氟、氯或溴)或c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；优选r2和r3各自独立地为氢、氟或甲基，r4为氢；再进一步优选当r2为氢时，r3为氢、氟或甲基，r4为氢；当r2为氟时，r3为氟，r4为氢。a为氢、6～10元芳基或5～10元含氮杂芳基，所述的6～10元芳基或5～10元含氮杂芳基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和“的烷基”(其中，c1-6烷基优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)中的基团所取代；当x1为c，x2为n且x3为c时，a优选为氢或5～10元含氮杂芳基(优选氮原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基，所述的“杂原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基”优选吡唑基)，所述5～10元含氮杂芳基可被c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)所取代；被甲基取代的5～10元含氮杂芳基优选1-甲基-1h-吡唑基；当x1为c，x2为c且x3为n时，a优选为5～10元含氮杂芳基(优选氮原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基，所述的“杂原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基”优选吡唑基)，所述5～10元含氮杂芳基可被c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)所取代；被甲基取代的5～10元含氮杂芳基优选1-甲基-1h-吡唑基；当x1为n，x2为n且x3为c时，a优选为6～10元芳基(优选苯基，所述的“苯基”可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴，优选氟)和“的烷基”(其中，c1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)的基团所取代)或5～10元含氮杂芳基(优选氮原子数为1-2个的5～10元含氮杂芳基，所述的“氮原子数为1-2个的5～10元含氮杂芳基”优选吡唑基、吡啶基或喹啉基)，所述的6～10元芳基或5～10元含氮杂芳基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和“的烷基”(其中所述的“c1-6烷基”优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)中的基团所取代(被甲基取代的氮原子数为1-2个的5～10元含氮杂芳基优选1-甲基-1h-吡唑基)。本发明中，所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，优选如式1-a所示的含有咪唑并吡嗪结构的喹啉类化合物、如式1-b所示的含有三氮唑并吡嗪结构的喹啉类化合物或如式1-c所示的含有咪唑并[1,2-b][1,2,4]三氮唑结构的喹啉类化合物，化合物1-a中，cy选自如下a)～e)所述的基团，优选cy选自如下a)～d)所述的基团，更优选cy为如下d)所述的基团：a)3～6元环烷基，所述的“3～6元环烷基”优选环丙基，进一步优选环丙基；b)3～6元杂环烷基，所述的“3～6元杂环烷基”优选杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基，所述“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”可被c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)所取代；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”优选哌嗪基，所述的“哌嗪基”优选4-哌嗪基；所述的“被甲基所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烷基”优选n-甲基哌嗪基，所述的“n-甲基哌嗪基”优选n-甲基哌嗪-1-基；c)5～6元杂环烯基，优选杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”可被“的烷基”(其中，c1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)所取代，或者所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”上的游离氮原子可成盐；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”优选1,2,3,6-四氢吡啶-4-基所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基上的游离氮原子成盐”优选所述的“被的烷基所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”优选d)6～10元芳基或5～10元杂芳基；所述的“6～10元芳基”优选苯基或萘基(所述的“萘基”优选1-萘基)；所述的“5～10元杂芳基”优选杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的单环或稠环的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的单环5～10元杂芳基”优选吡唑基(所述的“吡唑基”优选1h-吡唑-4-基或1h-吡唑-5-基)、吡啶基(所述的“吡啶基”优选吡啶-4-基或吡啶-3-基)、噻吩基(所述的“噻吩基”优选噻吩-3-基或噻吩-2-基)、嘧啶基(所述的“嘧啶基”优选嘧啶-5-基)或呋喃基(所述的“呋喃基”优选呋喃-3-基)；所述的“杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的稠环5～10元杂芳基”优选喹啉基(所述的“喹啉基”优选喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基)、异喹啉基(所述的“异喹啉基”优选异喹啉-4-基)、苯并噻吩基(所述的“苯并噻吩基”优选苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基)、吲哚基(所述的“吲哚基”优选吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基)或吡咯并吡啶基(所述的“吡咯并吡啶基”优选1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)；所述6～10元芳基或5～10元杂芳基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、(优选n,n-二甲基氨基)、(优选)、(优选)、(优选)的基团所取代，其中r5、r6各自独立地为c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、卤素取代的c1-6烷基(所述的“卤素取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“卤素取代的c1-6烷基”中所述的“卤素”优选氟、氯或溴；所述的“卤素取代的c1-6烷基”优选三氟甲基)、羟基取代的c1-6烷基(所述的“羟基取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“羟基取代的c1-6烷基”优选)、6～10元芳基(优选苯基)、卤素取代的6～10元芳基(所述的“卤素取代的6～10元芳基”中所述的“6～10元芳基”优选苯基，所述的“卤素取代的6～10元芳基”中所述的“卤素”优选氟、氯或溴)、5～10元杂芳基(优选杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～10元杂芳基”优选喹啉基)或卤素取代的5～10元杂芳基(所述的“卤素取代的5～10元杂芳基”中所述的“5～10元杂芳基”优选杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～10元杂芳基”优选卤素取代的喹啉基；所述的“卤素取代的5～10元杂芳基”中所述的“卤素”优选氟、氯或溴；所述的“卤素取代的5～10元杂芳基”优选)；所述的取代基可以相同或不同。e)“的烷基”(其中，c1-6烷基优选c1-4烷基，所述的“c1-6烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)；l为r1为氢或羟基，优选为h；r2和r3各自独立地为h、f或甲基，r4为h；优选地，当r2为h时，r3为h、f或甲基，r4为h；当r2为f时，r3为f，r4为h；a为h或5元含氮杂芳基(优选氮原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基，所述的“杂原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基”优选吡唑基)，所述5元含氮杂芳基可被c1-4烷基所取代(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，被甲基取代的氮原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基优选1-甲基-1h-吡唑基；)；a优选为h。化合物1-b中，cy为6～10元芳基或5～10元杂芳基；所述的“6～10元芳基”优选苯基；所述的“5～10元杂芳基”优选杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的单环或稠环的5～10元杂芳基，所述的“杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的单环5～10元杂芳基”优选吡唑基(所述的“吡唑基”优选1h-吡唑-4-基)、吡啶基(所述的“吡啶基”优选吡啶-4-基或吡啶-3-基)、噻吩基(所述的“噻吩基”优选噻吩-3-基或噻吩-2-基)或呋喃基(所述的“呋喃基”优选呋喃-2-基)；所述的“杂原子为n、o或s原子、杂原子数为1～2个的稠环5～10元杂芳基”优选喹啉基(所述的“喹啉基”优选喹啉-3-基或喹啉-7-基)、异喹啉基(所述的“异喹啉基”优选异喹啉-4-基)、苯并噻吩基(所述的“苯并噻吩基”优选苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基)或吲哚基(所述的“吲哚基”优选吲哚-5-基)；所述6～10元芳基或5～10元杂芳基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、r5、(优选n,n-二甲基氨基)、(优选)、(优选)、的基团所取代，其中r5、r6各自独立地为c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)或羟基取代的c1-6烷基(所述的“羟基取代的c1-6烷基”中所述的“c1-6烷基”优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“羟基取代的c1-6烷基”优选)；l为r2、r3各自独立地为h或f，r4为h；a为6～10元芳基或5～10元含氮杂芳基，所述的6～10元芳基(优选苯基)或5～10元含氮杂芳基(优选氮原子数为1～2个的5～10元含氮杂芳基，所述的“氮原子数为1～2个的5～10元含氮杂芳基”优选吡啶基、吡唑基或喹啉基)可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、c1-6烷基(优选c1-4烷基，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，被甲基取代的氮原子数为1-2个的5～6元含氮杂芳基优选1-甲基-1h-吡唑-4-基；)和“的烷基”(其中，c1-6烷基优选c1-4烷基，所述的“c1-6烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)的基团所取代。化合物1-c中，cy为苯基，所述苯基可被1～2个选自卤素(例如氟、氯或溴，优选氟)和“的烷基”(其中，所述的“c1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)的基团所取代；所述的“被1～2个选自卤素和“的烷基”的基团所取代的苯基”优选3-氟-4-(n-甲基氨甲酰基)-1-苯基；l为r1、r2、r3、r4均为h；a为1-甲基-1h-吡唑-4-基。本发明中，当l为时，l中的手性碳原子可以是r构型、s构型或者外消旋构型。本发明中，当cy为6～10元芳基时，所述的“6～10元芳基”进一步优选苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-氰基苯基、3-n,n-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基-苯基、本发明中，当cy为5～10元杂芳基时，所述的“5～10元杂芳基”进一步优选：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-4-基、5-氰基噻吩-2-基、本发明中，式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体进一步优选如下所述的任一化合物：6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亚甲基)-喹啉(1-1)、6-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-2)、6-(6-(吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-3)、6-(6-(4-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)喹啉(1-4)、4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡唑-6-基)-苯胺(1-5)、6-(6-(4-三氟甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-6)、6-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-7)、7-氯-4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)喹啉(1-8)、n,n-二甲基-3-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯胺(1-9)、6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-l-苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-10)、6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-11)、6-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉盐酸盐(1-12)、4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸乙酯(1-13)、6-(6-(2,6-二甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-14)、6-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-15)、3-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)喹啉(1-16)、6-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-17)、2-(4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡唑-1-基)-乙醇(1-18)、6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-19)、6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-20)、6-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-21)、6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-22)、6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-23)、6-(1-(6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-24)、n,n-二甲基-3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-25)、6-(1-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉-1-鎓氯化物(1-26)、2-(4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(1-27)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-28)、6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-29)、2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-30)、6-(1-(6-(4-(甲硫基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-31)、6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-32)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-33)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(1-34)、6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-35)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-2-甲醛(1-36)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苄腈(1-37)、6-(1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-38)、6-(1-(6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-39)、n,n-二甲基-5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-40)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-甲醛(1-41)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(1-42)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-43)、(5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-基)甲醇(1-44)、3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-45)、2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-46)、n-乙基-2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-47)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-48)、6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇(1-49)、8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-50)、8-氟-6-((6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-51)、8-氟-6-((6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-52)、2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基)甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(1-53)、6-((6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉(1-54)、8-氟-6-((6-(3-喹啉基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-55)、8-氟-6-((6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-56)、8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-57)、8-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-58)、8-氟-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-59)、8-氟-6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-60)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-61)、8-氟-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-62)、6-(1-(6-(3,4-二氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-63)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-64)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-65)、8-氟-6-(1-(6-(2-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-66)、8-氟-6-(1-(6-(4-三氟甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-67)、8-氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-68)、6-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉(1-69)、2-(4-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)-乙醇(1-70)、6-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟喹啉(1-71)、7-氟-6-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-72)、7-氟-6-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-73)、(3-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯基)-n,n-二甲基胺(1-74)、7-氟-6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-75)、7-氟-6-(6-(喹啉-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-76)、4-(3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-苯胺(1-77)、6-((5-(7-氯-4-喹啉基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-3-基)亚甲基)-7-氟-喹啉(1-78)、7-氯-4'-(3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-[4,7']双喹啉(1-79)、4-(3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1-80)、7-氟-6-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉盐酸盐(1-81)、7-氟-6-(6-(2-氟-苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-82)、7-氟-6-(6-(吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-83)、6-(6-(3-氯苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟-喹啉(1-84)、7-氟-6-(6-(萘-1-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-85)、6-(6-环丙基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟-喹啉(1-86)、7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h--咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-87)、4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-88)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(1-89)、7-氟-6-(1-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-90)、7-氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-91)、2-(4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)-乙醇(1-92)、7-氟-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-93)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酸甲酯(1-94)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酰胺(1-95)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n-甲基苯甲酰胺(1-96)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯磺酰胺(1-97)、7-氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-98)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-呋喃-2-甲醇(1-99)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(1-100)、7-氟-6-(1-(6-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-101)、7-氟-6-(1-(6-(噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-102)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-103)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-104)、7-氟-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-105)、6-(1-(6-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-106)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(1-107)、7-氟-6-(1-(6-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉；(1-108)、3-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-109)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-110)、5,7二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-111)、6-((6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-112)、5,7-二氟-6-((6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-113)、6-((6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-114)、5,7-二氟-6-((6-(4-(三氟甲氧)苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-115)、4-(1-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-116)、6-((6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-117)、5,7二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-118)、5,7-二氟-6-(1-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-119)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-120)、3-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n,n-二甲基苯胺(1-121)、5,7-二氟-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-122)、6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-123)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-124)、6-(1-(6-环丙基-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-125)、2-(4-(1-(1-(5,7–二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(1-126)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-127)、6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-128)、6-(1-(6-(7-氯喹啉-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-129)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-130)、5,7-二氟-6-(1-(6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-131)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-132)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-133)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-134)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-135)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-136)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-三氟甲氧苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-137)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-138)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(1-139)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯甲酰胺(1-140)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-甲硫苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-141)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-(苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-142)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-143)、5,7-二氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-144)、5,7-二氟-6-(1-(6-(3-噻吩基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-145)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(1-146)、7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-147)、7-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-148)、n,n-二甲基-3-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-149)、7-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-150)、6-(1-(6-(2-氟苯基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-甲基喹啉(1-151)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-152)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-153)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-154)、5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-155)、5-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-156)、5-甲基-6-(1-(6-(1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-157)、2-(4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(1-158)、2-氟-4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-159)、5-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-160)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-161)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-162)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-163)、6-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-164)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-165)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-166)、6-(1-(6-(1h-吲哚-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-167)、5,7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(1-168)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-169)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-170)、3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(1-171)、7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-172)、3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-1)、3-苯基-6-(6-苯基-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-2)、6-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)-[3,3’]二喹啉(2-3)、3-(吡啶-4-基)-6-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-4)、2-氟-4-(6-(6-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉-3-基)苯甲酸甲酯(2-5)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-6)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-7)、2-(4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)吡唑基)乙醇(2-8)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-9)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-10)、7-氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(2-11)、7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-12)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(2-13)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯(2-14)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-n-甲基苯甲酰胺(2-15)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(2-16)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-17)、2-氟-n-甲基-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-18)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(2-19)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-20)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-21)、3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-22)、6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-23)、3-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-24)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-25)、6-(1-6-(1h-吲哚-5-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-26)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(2-27)、5,7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-28)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1h-[1,2,3]三唑并[41,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-29)、5-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-n，n-二甲基吡啶-2-胺(2-30)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-31)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-32)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟吡啶-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-33)、3-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(2-34)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-35)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-36)、5,7-二氟-6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(2-37)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(2-38)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(2-39)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(2-40)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酰胺(2-41)、5-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)噻吩-2-甲腈(2-42)、或者2-氟-n-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(3-1)。本发明还提供了所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物ii与硼酸或硼酸酯进行suzuki偶联反应，得到化合物1即可；其中，x为卤素(优选氯、溴或碘)；cy、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述。制备化合物1的方法，为本领域中进行suzuki偶联反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应条件：在制备化合物1的方法中，所述的溶剂优选水和/或水溶性有机溶剂；所述的水溶性有机溶剂优选二氧六环、四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或多种。在制备化合物1的方法中，所述的溶剂与化合物ii的体积质量比优选100ml/g～500ml/g，进一步优选200ml/g～400ml/g。在制备化合物1的方法中，所述的硼酸或硼酸酯优选如式6所示的化合物其中r17为氢、c1-6的烷基、或其中c2-c6表示亚烷基；当p为1时，r17为当p为2时，r17为氢或c1-6的烷基。在制备化合物1的方法中，所述的化合物ii与硼酸或硼酸酯的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.2～1:1.8。在制备化合物1的方法中，所述的suzuki偶联反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选90℃～150℃，进一步优选100℃～120℃。在制备化合物1的方法中，所述的suzuki偶联反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、hplc或tlc)确定，以化合物ii消失为反应终点，优选反应时间2h～10h，进一步优选2.5h～4h。在制备化合物1的方法中，所述的化合物ii可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：将化合物iii与羧酸或原羧酸酯进行反应，得到化合物ii；再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、cy、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述。制备化合物ii的方法，为本领域中进行该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应条件：在制备化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯既做反应试剂也做反应溶剂。在制备化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯优选原甲酸甲酯、原甲酸乙酯和二乙氧基醋酸甲酯中的一种或多种。在制备化合物ii的方法中，所述的羧酸或原羧酸酯与化合物iii的体积质量比优选20ml/g～100ml/g，进一步优40ml/g～80ml/g。在制备化合物ii的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选120℃～180℃，进一步优选140℃～160℃。在制备化合物ii的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、hplc或tlc)确定，以化合物iii消失为反应终点，优选反应时间15h～30h，进一步优选20h～25h。在制备化合物ii的方法中，所述的化合物iii可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物v或其酸式盐与化合物iv进行亲核取代反应，得到化合物iii；再按照所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、x1、x2、x3、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物iii的方法，为本领域中进行该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应条件：在制备化合物iii的方法中，所述的溶剂优选沸点大于130℃的溶剂，进一步优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二乙基甲酰胺(def)和n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种在制备化合物iii的方法中，所述的溶剂与化合物iv的体积质量比优选10ml/g～50ml/g，进一步优选20ml/g～30ml/g。在制备化合物iii的方法中，所述的化合物v与化合物iv的摩尔比优选1：1～1:3，进一步优选1：1.2～1:1.6。在制备化合物iii的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选150℃～250℃，进一步优选190℃～210℃。在制备化合物iii的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、hplc或tlc)确定，以化合物iv消失为反应终点，优选反应时间20h～30h，进一步优选18h～25h。化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis,第二版,wiley&sons,1991,中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。在制备化合物iii的方法中，所述的化合物v可以采用方法1或方法2，当l为时优选采用方法1，当l为时，优选采用方法2；方法1：在有机溶剂中，将化合物vi与氢气进行还原反应得到化合物v；再按照所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。方法2：在有机溶剂中，将化合物viii与氢气进行还原反应得到化合物v；再按照所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物v的方法1可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明特别优选下述反应方法和条件：制备化合物v的方法1优选在氨存在的条件下进行，所述的氨优选以氨醇溶液的形式参与反应。制备化合物v的方法1优选在雷尼镍(raneyni)存在的条件下进行，所述的雷尼镍可以为常规市售雷尼镍试剂，所述的雷尼镍的质量百分比优选20％～80％，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比。在制备化合物v的方法1中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。在制备化合物v的方法1中，所述的还原反应的压强优选10bar～50bar，进一步优选20bar～30bar。在制备化合物v的方法1中，所述的还原反应的温度优选10℃～40℃。在制备化合物v的方法1中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物vi消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时。在制备化合物v的方法1中，所述的化合物vi可以采用下述方法制备：气体保护下，在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物vii与氰化锌进行亲核取代反应，得到化合物vi；再按照所述的制备化合物v的方法1制得化合物v，所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物vi的方法可以为本领域中该类亲核取代的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物vi的方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂，所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。在制备化合物vi的方法中，所述的催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。在制备化合物vi的方法中，所述的氰化锌与所述的化合物vii的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2。在制备化合物vi的方法中，所述的催化剂与所述的化合物vii的摩尔比值优选0.1～1。在制备化合物vi的方法中，当采用三(二亚苄基丙酮)二钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁做催化剂时，所述的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与所述的三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比值优选2～3。在制备化合物vi的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选80℃～150℃。在制备化合物vi的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物vii消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时，进一步优选10小时～24小时。在制备化合物vi的方法中，所述的化合物xii可以通过下述方法制备：在溶剂中，硫酸和催化剂存在的条件下，将化合物xii与化合物xiii进行缩合反应，得到化合物vii；再按照所述的制备化合物vi的方法制得化合物vi，所述的制备化合物v的方法1制得化合物v，所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物vii的方法可以为本领域中该类缩合的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物vii的方法中，所述的溶剂优选水。在制备化合物vii的方法中，所述的催化剂优选3-硝基苯磺酸钠。在制备化合物vii的方法中，所述的化合物xiii与所述的化合物xii的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3。在制备化合物vii的方法中，所述的催化剂与所述的化合物vii的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5。在制备化合物vii的方法中，所述的硫酸与所述的化合物xii的摩尔比值优选0.5～2。所述的硫酸可以为本领域中常规市售硫酸试剂，所述的硫酸的质量百分浓度优选30％～98％，所述的质量百分浓度是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。在制备化合物vii的方法中，所述的缩合反应的温度优选80℃～150℃。在制备化合物vii的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物vii消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时，进一步优选10小时～24小时。制备化合物v的方法2可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明特别优选下述反应方法和条件：制备化合物v的方法2优选在氨存在的条件下进行，所述的氨优选以氨醇溶液的形式参与反应。制备化合物v的方法2优选在雷尼镍(raneyni)存在的条件下进行，所述的雷尼镍可以为常规市售雷尼镍试剂，所述的雷尼镍的质量百分比优选20％～80％，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比。在制备化合物v的方法2中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。在制备化合物v的方法2中，所述的还原反应的温度优选10℃～40℃。在制备化合物v的方法2中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物viii消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时。在制备化合物v的方法2中，所述的化合物viii可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，将羟胺与化合物ix进行缩合反应，得到化合物viii；再按照所述的制备化合物v的方法2制得化合物v，所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物viii的方法可以为本领域中该类缩合的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物viii的方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。在制备化合物viii的方法中，所述的羟胺可以以其盐酸盐的形式使用，当采用羟胺的盐酸盐时，优选先将羟胺的盐酸盐与碱进行反应得到羟胺再进行缩合反应，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选强氧化钠。在制备化合物viii的方法中，所述的羟胺与所述的化合物ix的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2。在制备化合物viii的方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃。在制备化合物viii的方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物ix消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时，进一步优选10小时～24小时。在制备化合物viii的方法中，所述的化合物ix可以采用下述方法制备：气体保护下，有机溶剂中，化合物x与甲基溴化镁进行反应得到化合物ix；再按照所述的制备化合物viii的方法制得化合物viii，所述的制备化合物v的方法2制得化合物v，所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物ix的方法可以为本领域中该类反应常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物ix的方法中，所述的“气体保护”中所述的“气体”优选氦气、氩气、氖气和氮气中的一种或多种。在制备化合物ix的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。在制备化合物ix的方法中，所述的甲基溴化镁与所述的化合物x的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5。在制备化合物ix的方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃。在制备化合物ix的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物x消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时，进一步优选10小时～24小时。在制备化合物ix的方法中，所述的化合物x可以采用下述方法制得：气体保护下，有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物xi与盐酸二甲基羟胺进行反应，得到化合物x；再按照所述的制备化合物ix的方法制得化合物ix，所述的制备化合物viii的方法制得化合物viii，所述的制备化合物v的方法2制得化合物v，所述的制备化合物iii的方法制得化合物iii，所述的制备化合物ii的方法制得化合物ii，所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，x、r2、r3、r4、l和a的定义均同上所述。制备化合物x的方法可以为本领域中该类反应常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物x的方法中，所述的“气体保护”中所述的“气体”优选氦气、氩气、氖气和氮气中的一种或多种。在制备化合物x的方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂，所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。在制备化合物x的方法中，所述的盐酸二甲基羟胺与所述的化合物xi的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5。在制备化合物x的方法中，所述的催化剂优选2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)。在制备化合物x的方法中，所述的催化剂与所述的化合物xi的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5。在制备化合物x的方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃。在制备化合物x的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物xi消失时为反应终点，反应时间优选1小时～48小时，进一步优选10小时～24小时。本发明中，所述的化合物i可以采用路线一或二制备，路线一：路线二：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述。本发明还提供了制备化合物1的中间体化合物ii、化合物iii或化合物v，其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述。本发明还提供了所述的化合物ii的制备方法，其优选采用路线a或路线b，路线a：路线b：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述；各步骤的具体反应条件均同前所述。本发明还提供了所述的化合物iii的制备方法，其优选采用路线c或路线d，路线c：路线d：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述；各步骤的具体反应条件均同前所述。本发明还提供了所述的化合物v的制备方法，其优选采用路线e或路线f：路线e：路线f：其中，x、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、l和a的定义均同前所述；各步骤的具体反应条件均同前所述。本发明还提供了所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和/或预防与酪氨酸激酶c-met的表达或活性相关的疾病的药物中的应用。本发明还提供了一种药物组合物，其含有如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料。本发明中，所述的药物组合物中如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体的含量为治疗有效量，优选质量百分含量为1％～99％；所述的质量百分含量为如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体和/或其药物前体，占药物组合物总质量的百分比。本发明中所述的药物组合物各组分的质量分数的总和为100％；所述的药物组合物中各组份的质量百分含量之和为100％。本发明中，所述的药用辅料为本领域中的常规药用辅料，其选择因施用途径和作用特点而异，较佳的包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂。本发明中，所述的药物组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与酪氨酸激酶c-met的表达或活性相关的疾病的药物中的应用。本发明中，所述的与酪氨酸激酶c-met的表达或活性相关的疾病为本领域中常规的由酪氨酸激酶c-met的变化所引起的疾病，较佳的包括癌症、肌肉骨骼肉瘤、软组织肉瘤、造血系统恶性肿瘤和其他肿瘤。所述的癌症较佳的包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌；所述的肌肉骨骼肉瘤较佳的包括：骨肉瘤、滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤；所述的软组织肉瘤较佳的包括：恶性纤维组织细胞瘤/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤和卡波济氏肉瘤；所述的造血系统恶性肿瘤较佳的包括：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人型t细胞白血病、急性骨髓性白血病和慢性粒细胞白血病；所述的其他肿瘤较佳的包括：胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和胚胎性癌肉瘤。某些化学或药学术语：除非另有定义，否则本申请所有科技术语具有的涵义与所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本申请全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。可在参考文献(包括careyandsundberg"advancedorganicchemistry4thed.”vols.a(2000)andb(2001),plenumpress,newyork)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本申请在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。本申请在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施所述的技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。本发明中，术语“c1～4”是指其所定义的基团中具有1～4个碳原子，即基团可包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。举例而言，“c1～4烷基”是指具有1～4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“c1～6”等。本发明中，术语“6～10元”是指其所定义的闭合环系基团(如芳环、芳基、杂芳基、杂芳环、环烷基、杂环烷基、杂环烯基等)中围成该闭合环骨架本身的原子数目为6、7、8、9或10。可根据闭合环系基团的环数、饱和度以及构成该环的原子性质等而取不同的数目。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“7～10元”等。本发明中，术语“芳环”或“芳基”是指任选取代的环状共轭芳香烃基，其具有6～18个成环碳原子，可包括单环、双环、三环或更多环。化合物分子的其余部分可通过单键与芳基环上的碳原子相连接。当芳基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上进行取代。就本发明的目的而言，优选6～10元单环或双环体系的芳基，例如苯基或萘基。本发明中，术语“杂芳环”、“芳香杂环”或“杂芳基”是指，任选取代的由碳原子和杂原子共同组成的共轭芳香性环系基团，其包含约5至约12个骨架成环原子，其中一个或多个(如1～6个、1～4个、1～3个、1～2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。任何在杂芳环里的成环氮原子可以被氧化而形成氮氧成分。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。化合物分子的其余部分可通过单键与杂芳环上的碳原子或杂原子相连接。举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。所述杂芳环包括单环和多环(例如有2、3或4个环相互稠合)的体系。就本发明的目的而言，优选5～10元且含有1～2个选自n、s和o的杂原子的单环杂芳环或稠合杂芳环，其中稠合杂芳环优选7～10元的双环体系，并且两个环之间可以共用的原子包括杂原子。本发明中，术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，通常具有3至15个碳原子。其可经由环上任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。通常，环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。就本发明的目的而言，优选具有3至6个碳原子的单环体系的环烷基。本发明中，术语“杂环烷基”是指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子共同组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团，其可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，也可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系。其可经由环上任意适宜的碳原子或者杂原子通过单键与分子的其余部分连接。其中的氮原子可任选被其他基团进一步取代以形成叔胺或季铵结构。通常，杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、氧杂环己基、吗啉基、哌嗪基、n-取代哌嗪基、高哌嗪基、n-取代高哌嗪基、哌啶基、n-取代哌啶基、二氧六环基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基等。就本发明的目的而言，优选3元至6元且至少含有1个选自氮、氧或硫的杂原子的单环体系的杂环基。本发明中，术语“环烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、含有碳碳双键的脂肪族环状基团，其可包括单环或多环体系，通常含有4～12个碳原子。就本发明的目的而言，优选5～6元单环体系的环烯基。本发明中，术语“杂环烯基”是指由3～9个碳原子和1～3个选自氮、氧、硫的杂原子所组成的、含有碳碳双键的脂肪族环状基团，其可包括单环或多环体系。就本发明的目的而言，优选5～6元且含有氮原子的单环体系的杂环烯基。本发明中，单独或组合使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。本发明中，术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。本申请提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。本发明中，术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。本发明中，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。本发明中，术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本申请所述化合物和方法的施用技术，例如在goodmanandgilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,currented.；pergamon；andremington's,pharmaceuticalsciences(currentedition),mackpublishingco.,easton,pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本申请讨论的化合物和组合物通过口服施用。本发明所中，术语“可接受的”或“药学上可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。本发明中，术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、赋形剂和/或助剂，如稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等。本发明中，术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本发明化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在remingtong’spharmaceuticalscicences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,p.1418和journalofpharmaceuticalscience,66,2(1977)中。药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。本发明中，术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子。本发明中，术语“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明所述的式1化合物涵盖各种可能的旋光异构体、顺反异构体及其混合物。本发明中，术语“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明所述的式1化合物涵盖各种可能的互变异构体及其混合物。本发明中，术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。本发明所用术语“代谢物”或“代谢产物”是指本发明化合物被机体吸收后，在酶的作用下经过体内的官能团化反应(i相生物转化反应，包括氧化、还原、水解等)和结合反应(ii相生物转化反应)等生物转化而产生的化合物。例如，细胞色素p450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见thepharmacologicalbasisoftherapeutics,9thedition,mcgraw-hill(1996)。本发明中，术语“药物前体或前药”是指本发明化合物在药学上可接受的代谢前体，其通常不具有活性，但可在体内生理条件下转化成具有生物活性的本发明的母体化合物。通常可改善母体化合物在溶解度、组织相容性或药物代谢动力学等方面的性质。本发明中，术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。本发明所用术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本申请所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明中的室温指环境温度，为10℃～30℃。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种与现有技术完全不同的咪唑并吡嗪类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的咪唑并吡嗪类化合物对酪氨酸激酶c-met有良好的抑制效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与酪氨酸激酶c-met的表达或活性有关的多种疾病。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料除特殊说明外，均市售可得。中间体喹啉胺的合成中间体a：合成步骤1：6-氰基喹啉(a-2)将6-溴喹啉a-1(10.4g，50mmol)、氰化锌(8.8g，75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.3g，2.5mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.8g，5mmol)加入到dmf(100ml)中，氩气保护下，加热至130℃，反应16h。反应液冷却，搅拌下加入到水(1l)中，乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，柱层析纯化得6g类白色固体化合物a-2，收率：77％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝155；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.07(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h),8.25-8.19(m,3h),7.88(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.7hz,1h),7.56(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步骤2：喹啉-6-亚甲基胺(a)将6-氰基喹啉a-2(4.7g，30mmol)溶于氨甲醇溶液(7mol/l，50ml)中，使用加氢仪h-cube(30bar，25℃，流速1ml/min，raneyni)加氢还原，得到粗品，反相分离得到3.8g喹啉-6-亚甲基胺a，收率：79％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝159；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.84(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.3hz,1h),8.28(d,j＝8.2hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,1h),7.88(s,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.48(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.2hz,1h),3.97(s,2h)。中间体b：合成步骤1：n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺(b-2)取喹啉-6-羧酸b-1(5g，29mmol)溶于无水dmf(60ml)中，氮气保护下加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(12.9g，34mmol)和盐酸二甲基羟胺(3.3g，34mmol)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(80ml)和水(80ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(50ml×2)洗，干燥。蒸干得到4.6g无色油状液体化合物b-2，收率：74.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝217。合成步骤2：6-喹啉甲酮(b-3)将n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺b-2(6.1g，28mmol)溶于无水thf(60ml)中，冰浴冷却到0℃，氮气保护下加入3m甲基溴化镁(10ml)溶液。撤去冰浴，室温搅拌过夜。反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(12ml)，加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，分出有机相。水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml×2)洗，干燥。蒸干得到4.4g淡黄色固体化合物b-3，收率：91.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝172。合成步骤3：1-(喹啉-6-基)乙酮肟(b-4)将氯化羟胺(3.1g，44.9mmol)和氢氧化钠(1.7g，44.9mmol)溶于乙醇(100ml)中，常温搅拌1小时，滤出固体。滤液加入到含有6-喹啉甲酮b-3(5.1g，29.96mmol)的乙醇溶液中。反应液室温搅拌过夜。蒸除溶剂，得5.6g白色固体化合物b-4，收率：99％，不经纯化，直接用于下一步反应。合成步骤4：1-(喹啉-6-基)乙胺(b)1-(喹啉6-基)乙酮肟b-4(5.6g，30.1mmol)溶于乙醇(200ml)中，室温加入氨的甲醇溶液(7mol/l，13ml)和rany镍(别名雷尼镍或ranyni)(3g)。加氢室温搅拌过夜，滤出固体。滤液蒸干得9.7g化合物b，收率：99％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝173；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.95-8.79(m,1h)，8.08(dd,j1＝22hz,j2＝8.4hz,2h)，7.82-7.64(m,2h)，7.36(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，4.40-4.23(m,1h)，1.45(dd,j1＝6.6hz,j2＝1.3hz,3h)。中间体c：合成步骤1：8-氟-6-溴喹啉(c-2)将甘油(14.5g，158mmol)和催化剂3-硝基苯磺酸钠(14.2g，63mmol)加入到硫酸的水溶液中(20ml浓硫酸+15ml水)，加热到110℃，慢慢加入原料2-氟-4-溴苯胺c-1(10g，52.6mmol)，140℃搅拌过夜。降至室温后，倒入碎冰中，浓氨水调节ph8左右，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品柱层析纯化得9.65g白色固体化合物c-2，收率81.2％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝227；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.97(dd,j1＝4.4hz,j2＝0.8hz,1h)，8.10(d,j＝8.4hz,1h)，7.79(s,1h)，7.54(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.0hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)。合成步骤2：6-氰基-8-氟喹啉(c-3)将原料8-氟-6-溴喹啉c-2(9.65g，42.7mmol)，氰化锌(7.49g，64mmol)，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(1.96g，2mmol)和配体1,1’双(二苯基膦)二茂铁(dppf)(2.37g，4.3mmol)溶于无水dmf(40ml)中，氩气保护下130℃反应过夜。降至室温后加入饱和na2co3水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品经柱层析纯化得5.472g灰绿色固体化合物c-3，收率：74.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝173；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.12(d,j＝4.4hz,1h)，8.29(d,j＝8.4hz,1h)，8.07(s,1h)，7.64(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，7.59(d,j＝9.6hz,1h)。合成步骤3：6-胺甲基-8-氟喹啉(c)将原料6-氰基-8-氟喹啉c-3(330mg，1.92mmol)溶于氨/甲醇溶液(30ml)中，使用仪器h-cube(30bar，25℃，1ml/min流速，rani柱)还原，蒸干溶剂后得280mg棕色油状物c，收率82.8％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝177；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.36(d,j＝8.4hz,1h)，7.70(s,1h)，7.60(d,j＝10.8hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，3.90(s,2h)。中间体d：合成步骤1：8-氟喹啉-6-甲酸(d-2)将原料3-氟-4-氨基苯甲酸d-1(25g，0.16mol)和催化剂3-硝基苯磺酸钠(43.2g，0.192mol)加入到浓硫酸(60ml)和水(24ml)的混合溶液中，加热到内温120℃后，慢慢加入甘油(44.2g，0.48mol，3eq)，加料完毕后升温到130℃～140℃反应1.5小时，冷却。将反应液倒入碎冰中，浓氨水调ph至5～6，析出固体滤出，水洗，干燥后柱层析纯化得8.7g灰白色固体化合物d-2，收率28.2％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：13.49(brs,1h)，9.08(s,1h)，8.66(d,j＝8.4hz,1h)，8.54-8.53(m,1h)，7.93(d,j＝11.2hz,1h)，7.76-7.72(m,1h)。合成步骤2：n-甲基-n-甲氧基-8-氟喹啉-6-甲酰胺(d-3)将原料8-氟喹啉-6-甲酸d-2(3.2g，16.75mmol)和试剂羰基二咪唑(3g，18.42mmol)溶于无水dmf(30ml)中，氩气保护下室温搅拌2h，然后加入盐酸二甲羟胺(1.64g，16.75mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后加入饱和nahco3水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品经柱层析纯化得1.73g淡黄色油状物d-3，收率：44.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝235；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.04(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.27(d,j＝8.4hz,1h)，8.06(s,1h)，7.76(dd,j1＝10.8hz,j2＝1.6hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h)，3.58(s,3h)，3.44(s,3h)。合成步骤3：1-(8-氟-6-喹啉基)乙酮(d-4)将原料n-甲基-n-甲氧基-8-氟喹啉-6-甲酰胺d-3(7.5g，0.032mol)溶于无水thf(30ml)中，冰浴冷却到0℃左右，氩气保护下缓慢加入甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液(2.8m，17.2ml，0.048mol)，室温搅拌过夜。反应完全后，冰浴冷却下加入饱和nh4cl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得5.5g黄色固体d-4，收率91.3％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.08(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.33(d,j＝8.4hz,1h)，8.26(s,1h)，7.96(dd,j1＝11.2hz,j2＝1.6hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，2.74(s,3h)。合成步骤4：1-(8-氟-6-喹啉基)乙醇(d-5)将原料1-(8-氟-6-喹啉基)乙酮d-4(5.52g，0.029mol)溶于甲醇(30ml)中，冰浴下分批加入nabh4(4.4g，0.116mol)，室温搅拌1h。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得4.9g黄色油状物d-5，收率：88.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.87-8.85(m,1h)，8.10(d,j＝8.4hz,1h)，7.55(s,1h)，7.44-7.40(m,2h)，5.06(q,j＝6.4hz,1h)，3.18(brs,1h)，1.56(d,j＝6.4hz,3h)。合成步骤5：6-(1-溴乙基)-8-氟喹啉(d-6)将原料1-(8-氟-6-喹啉基)乙醇d-5(4.9g，25.6mmol)溶于氯仿(30ml)中，冰浴下缓慢加入pbr3(10.42g，38.5mmol)，加热回流2小时。冷却，蒸干溶剂，冰浴下缓慢加入饱和nahco3水溶液调ph至碱性，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得3.8g棕色油状物d-6，收率：58.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.19(d,j＝8.4hz,1h)，7.62(s,1h)，7.56(dd,j1＝11.2hz,j2＝2.0hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，5.33(q,j＝6.8hz,1h)，2.12(d,j＝6.8hz,3h)。合成步骤6：2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(d-7)将原料6-(1-溴乙基)-8-氟喹啉d-6(0.77g，3.06mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.68g，3.672mmol)溶于dmf(10ml)中，加入少许ki(碘化钾)，120℃加热反应2h。反应结束，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得1g黄色油状物，收率：100％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.94(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.18(d,j＝8.4hz,1h)，7.84-7.82(m,2h)，7.74-7.71(m,3h)，7.58(dd,j1＝11.2hz,j2＝1.6hz,1h)，7.46(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，5.72(q,j＝7.2hz,1h)，2.02(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤7：1-(8-氟-6-喹啉基)乙胺(d)将原料2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮d-7(0.189g，0.59mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入水合肼(0.138g，1.77mmol)，加热回流2小时。冷却，蒸干溶剂，加入5％naoh水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得黄色油状物79mg，收率：70.5％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝191；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.90(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.14(d,j＝8.4hz,1h)，7.57(s,1h)，7.46-7.43(m,2h)，4.30(q,j＝6.8hz,1h)，1.95(s,2h)，1.45(d,j＝6.8hz,3h)。中间体e：原料e-1购自kermanda公司，还原方法参照中间体a步骤2的合成方法，所得产物在乙醚中成盐酸盐，为浅棕色固体。收率：81％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝177；1h-nmr(δppm,cd3od,400mhz)：9.36-9.33(m,2h),8.67(d,j＝8.0hz,1h),8.20-8.16(m,2h),4.53(s,2h).中间体f：合成步骤1：6-溴-7-氟喹啉(f-2)参考中间体d步骤1的合成方法，产品经硅胶柱纯化后用石油醚重结晶得到白色固体，收率62％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h)，8.12-8.02(m,2h)，7.81(d,j＝9.5hz,1h)，7.41(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步骤2：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙酮(f-3)6-溴-7-氟喹啉f-2(2.07g，9.16mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(3.64g，10.1mmol)和双三苯基膦二氯化钯(0.32g，0.46mmol)加入到二氧六环(20ml)中，氩气保护下110℃反应4h。反应液冷却，加入氟化钾二水合物(2g)和水(4ml)。室温搅拌2h，过滤，滤饼用二氧六环(5ml×3)洗。合并滤液，加入浓盐酸(2ml)，室温搅拌1h。反应液浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液(50ml)，乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机相合并，水洗(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗，干燥后经硅胶柱层析纯化得到1.5g类白色固体化合物f-3，收率：87％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.99(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.41(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.81(d,j＝12.2hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，2.76(d,j＝4.9hz,3h)。合成步骤3：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙醇(f-4)参考中间体d步骤4的合成方法，得到白色固体，收率＝79％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.74(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.06(d,j＝8.3hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.57(d,j＝11.7hz,1h)，7.29(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.32(q,j＝6.3hz,1h)，4.45(s,1h)，1.58(d,j＝6.3hz,3h)。合成步骤4：6-(1-溴-乙基)-7-氟-喹啉(f-5)参考中间体d步骤5的合成方法，得到白色固体，收率＝94％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.16(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.2hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.74(d,j＝11.6hz,1h)，7.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.58(q,j＝7.0hz,1h)，2.18(d,j＝7.0hz,3h)。合成步骤5：2-(1-(7-氟-喹啉-6-基)乙基)-异吲哚-1,3-二酮(f-6)参考中间体d步骤6的合成方法，得到白色固体，收率＝69％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.21(d,j＝8.3hz,1h)，8.12(d,j＝8.1hz,1h)，7.85-7.68(m,5h)，7.39(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.98(q,j＝7.2hz,1h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤6：1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙胺(f)参考中间体d步骤7的合成方法，得到白色固体，收率＝60％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝191；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.87(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.14(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.89(d,j＝8.1hz,1h)，7.70(d,j＝12.0hz,1h)，7.36(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，4.54(d,j＝6.6hz,1h)，1.79(s,2h)，1.51(d,j＝6.6hz,3h)。中间体g：合成步骤1：6-溴-5,7-二氟喹啉(g-2)将原料4-溴-3,5-二氟苯胺g-1(5.6g，27mmol)和3-硝基苯磺酸钠(7.2g，32mmol)加入到浓硫酸(15ml)和水(6ml)的混合溶液中，加热到内温120℃后，慢慢加入甘油(7.4g，80mmol)，加料完毕后升温到130℃反应1.5h，冷却。将反应液倒入碎冰中，浓氨水调ph至5～6，析出固体滤出，水洗，干燥后柱层析纯化得3.82g白色固体化合物g-2，收率58％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝244；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98-8.97(m,1h)，8.40-8.37(m,1h)，7.68(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.6hz,1h)，7.47(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步骤2：6-乙烯基-5,7-二氟喹啉(g-3)将原料6-溴-5,7-二氟喹啉g-2(1.0g,4.10mmol)、三丙基乙烯基锡(1.34g，4.10mmol)和pd(pph3)2cl2(47mg，0.041mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氩气保护下140℃搅拌4h。冷却，加入乙酸乙酯(40ml)、水(2ml)和kf(0.2g)，反应液搅拌2h。分出乙酸乙酯层，水相用乙酸乙酯回萃2次，合并有机相，干燥，过滤，得0.55g无色液体g-3，收率70.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192。合成步骤3：5,7-二氟喹啉-6-甲醛(g-4)将6-乙烯基-5,7-二氟喹啉g-3(0.61g，3.21mmol)、高碘酸钠(2.75g，12.85mmol)和2.6-二甲基吡啶(0.761ml，6.42mmol)加入到二氧六环(17ml)和水(6ml)的混合液中。搅拌加入四氧化锇(653mg，0.064mmol)，继续搅拌15min，加入水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml)萃取，乙酸乙酯水洗，干燥，硅胶柱纯化得0.56g白色固体g-4，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝194；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：10.55(s,1h)，9.08(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.54(d,j＝7.9hz,1h)，7.67(d,j＝11.2hz,1h)，7.57-7.54(m,1h)。合成步骤4：(5,7-二氟喹啉-6-基)-甲醇(g-5)参考中间体d步骤4的合成方法得白色固体，收率：88％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝196；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h)，8.24(d,j＝8.4hz,1h)，7.64(d,j＝10.8hz,1h)，7.49-7.46(m,1h)，5.01(d,j＝6.0hz,2h)，2.09(dd,j1＝6.4hz,j2＝4.4hz,1h)。合成步骤5：6-溴甲基-5,7-二氟喹啉(g-6)参考中间体d步骤5的合成方法得棕色油状物g-6，收率：61％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝258。合成步骤6：2-[(5,7-二氟-6-喹啉基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成(g-7)参考中间体d步骤6的合成方法得黄色油状物g-7，收率：100％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝325。合成步骤7：5,7-二氟喹啉-6-基)甲胺(g)参考中间体d步骤7的合成方法得白色固体，收率：60.6％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝195；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.95(d,j＝3.2hz,1h)，8.40(d,j＝8.0hz,1h)，7.61(d,j＝10.0hz,1h)，7.47-7.44(m,1h)，4.14(s,1h)。中间体h：合成步骤1：1-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酮(h-1)参考中间体f步骤2的合成方法，得到淡黄色固体h-1，收率80％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝208；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.46-8.44(m,1h)，7.65-7.62(m,1h)，7.50(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.72(t,j＝1.7hz,3h)。合成步骤2：1-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙醇(h-2)参考中间体d步骤4的合成得白色固体h-2，收率94％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝210；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.8hz,1h)，8.38(d,j＝7.7hz,1h)，7.59-7.56(m,1h)，7.43(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.2hz,1h)，5.46(q,j＝7.2hz,1h)，1.73(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤3：6-(1-溴乙基)-5,7二氟喹啉(h-3)参考中间体d步骤5的合成方法得黄色固体h-3，收率75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝272；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96-8.94(m,1h)，8.41-8.39(m,1h)，7.60(d,j＝11.7hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，5.69(q,j＝7.2hz,1h)，2.21(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤4：2-[1-(5,7二氟-6-喹啉基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(h-4)参考中间体d步骤6的合成方法得黄色固体h-4，收率96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝339。合成步骤5：1-(5,7二氟-6-喹啉基)乙胺(h)参考中间体d步骤7的合成方法得淡黄色油状物h，收率80％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝209；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.40-8.37(m,1h)，7.58(dd,j1＝12.1hz,j2＝1.7hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，4.68(q,j＝6.9hz,1h)，1.98(s,2h)，1.62(d,j＝6.9hz,3h)。中间体i：合成步骤1：6-溴-7-甲基喹啉(i-2)和6-溴-5-甲基喹啉(j-1)参考中间体g合成步骤1的方法，合成6-溴-7-甲基喹啉(i-2)和6-溴-5-甲基喹啉(j-1)的混合物。然后用超临界制备色谱(sfc)分离，ic-h柱，流动相：异丙醇/二氧化碳＝18/82，检测波长：254nm。收集第一馏分为6-溴-7-甲基喹啉(i-2)，白色固体，收率：25％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝222；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.90(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.07-8.06(m,2h)，8.00(s,1h)，7.38(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，2.63(d,j＝1.0hz,3h)。收集第二馏分为6-溴-5-甲基喹啉(j-1)白色固体，收率：20％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝223；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96-8.93(m,1h)，8.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.7hz,1h)，7.88(s,2h)，7.48(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，2.80(s,3h)。合成步骤2：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙酮(i-3)参考中间体h合成步骤1的方法，以6-溴-7-甲基喹啉i-2为原料合成1-(7-甲基-6-喹啉基)乙酮i-3。淡黄色固体，收率91％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝186；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.95(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.22-8.20(m,2h)，7.94(dd,j1＝1.4hz,j2＝0.8hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.74-2.73(m,6h)。合成步骤3：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇(i-4)参考中间体d合成步骤4的方法，合成1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇i-4，黄色固体，收率96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89-8.83(m,1h)，8.13(dt,j1＝8.3hz,j2＝1.3hz,1h)，7.98(s,1h)，7.85(s,1h)，7.34(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.29(q,j＝6.4hz,1h)，2.55(d,j＝1.1hz,3h)，1.68(d,j＝6.4hz,3h)。合成步骤4：6-(1-溴乙基)-7-甲基喹啉(i-5)参考中间体d步骤5的合成方法，用原料1-(7-甲基-6-喹啉基)乙醇制备得到黄色固体i-5，收率85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝250；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98-8.94(m,1h)，8.40-8.38(m,1h)，8.10(s,1h)，7.95(s,1h)，7.42(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.39(q,j＝7.2hz,1h)，2.65(d,j＝1.1hz,3h)，1.78(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤5：2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(i-6)参考中间体d步骤6的合成方法，用原料6-(1-溴乙基)-7-甲基喹啉i-5制备得到白色固体i-6，收率70％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝317；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.88(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.24-8.19(m,2h)，7.89(s,1h)，7.80(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.1hz,2h)，7.72(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.1hz,2h)，7.36(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.89(q,j＝7.2hz,1h)，2.58(s,3h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤6：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙胺(i)参考中间体d步骤7的合成方法，用原料2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮i-6制备得到淡黄色固体i，收率60％，hplc>96％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝187；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.98(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.30-8.27(m,1h)，8.12(s,1h)，7.98(s,1h)，7.46(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.43(q,j＝7.2hz,1h)，2.68(d,j＝1.1hz,3h)，1.98(s,2h)，1.80(d,j＝7.2hz,3h)。中间体j：合成步骤1：1-(5-甲基-6-喹啉基)乙酮(j-2)参考中间体h合成步骤1的方法，以中间体i合成步骤1中制备的6-溴-5-甲基喹啉j-1为原料合成1-(5-甲基-6-喹啉基)乙酮j-2，淡黄色固体，收率86％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝186；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.00(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.53(dt,j1＝8.5hz,j2＝1.2hz,1h)，8.04(d,j＝8.9hz,1h)，7.85(d,j＝8.9hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.5hz,j2＝4.3hz,1h)，2.81(s,3h)，2.70(s,3h)。合成步骤2：1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇(j-3)参考中间体d合成步骤4的方法，合成1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇j-3，褐色固体，收率90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.42-8.40(m,1h)，7.99(q,j＝9.0hz,2h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.48-5.46(m,1h)，2.65(s,3h)，1.56(d,j＝6.4hz,3h)。合成步骤3：6-(1-溴乙基)-5-甲基喹啉(j-4)参考中间体d步骤5的合成方法，用原料1-(5-甲基-6-喹啉基)乙醇j-3得到黄色固体j-4，收率85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝250；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.94(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.50-8.48(m,1h)，8.12-8.10(m,2h)，7.55-7.52(m,1h)，5.58-5.55(m,1h)，2.77(s,3h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。合成步骤4：2-(1-(5-甲基-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(j-5)参考中间体d步骤6的合成方法，用原料6-(1-溴乙基)-5-甲基喹啉j-4制备得到白色固体j-5，收率40％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝317；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.91(dd,j1＝4.1hz,j2＝1.6hz,1h)，8.45(dt,j1＝8.7hz,j2＝1.3hz,1h)，8.22(d,j＝9.0hz,1h)，8.05(d,j＝9.0hz,1h)，7.90(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,1h)，7.85-7.80(m,2h)，7.71(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,1h)，7.43(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.1hz,1h)，6.05(q,j＝7.2hz,1h)，2.75(s,3h)，2.02(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤5：1-(7-甲基-6-喹啉基)乙胺(j)参考中间体d步骤7的合成方法，用原料2-(1-(7-甲基-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮j-5制备得到淡黄色固体j，收率60％，hplc>97％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝187；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.40-8.37(m,1h)，8.12-8.09(m,2h)，7.58-7.55(m,1h)，5.60-5.57(m,1h)，2.78(s,3h)，1.97(s,2h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。中间体k：合成步骤1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯的合成(k-2)取5g(27mmol)喹啉-6-羧酸甲酯溶于50ml无水dmf中，加入11g(80mmol)n-氯代丁二酰亚胺，加热至125℃封管过夜。先加入适量的碳酸氢钠的饱和溶液猝灭反应，之后加入少量的水和乙酸乙酯，分出有机相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。点板(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)较纯，闪柱纯化(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝80:20)得到白色固体3.481g，收率：57％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝222。合成步骤2：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酸甲酯的合成(k-3)取500mg(2.26mmol)3-氯喹啉-6-甲酸甲酯溶于24ml1,4-二氧六环中，氮气保护下分别加入165mg(0.23mmol)[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、624mg(4.51mmol)碳酸钾、516mg(2.48mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑和6ml水，该反应混合物在氮气下加热至110℃，封管过夜。除去溶剂，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。点板(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)较纯，闪柱纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到白色固体565mg，收率：94％.lc-ms(esi)：[m+h]+＝268，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.17(d,j＝2.3hz,1h),8.60(d,j＝1.8hz,1h),8.29–8.24(m,2h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.84(s,1h),4.04(s,3h),4.02(s,3h).合成步骤3：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸的合成(k-4)取565mg(2.11mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酸甲酯溶于30ml甲醇中，室温下加入266mg(6.34mmol)氢氧化锂和5ml水，反应室温搅拌过夜。然后除去溶剂，得到534mg白色固体，直接投入下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254。合成步骤4：n-甲氧基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酰胺的合成(k-5)将534mg(2.108mmol)的3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸溶于二氯甲烷中，在氮气保护下加入411mg(4.22mmol)n,o-二甲基羟胺盐酸盐、1.60g(4.22mmol)o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯和3mln-乙基二异丙胺，室温搅拌过夜。除去溶剂，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml×2洗，干燥，蒸干。点板(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)较纯，闪柱纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到黄色固体322mg，收率：52％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝297，1h-nmr(δppm,cdcl3，400mhz)：9.16(s,1h),8.25(s,1h),8.21(d,j＝1.5hz,1h),8.17(d,j＝8.7hz,1h),8.00–7.91(m,2h),7.85(s,1h),4.04(s,3h),3.58(s,3h),3.45(s,3h).合成步骤5：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮的合成(k-6)取504mg(1.701mmol)n-甲氧基-n-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-甲酰胺溶于30ml无水thf中，冰浴冷却到0℃，氮气保护下加入1.5ml的3m甲基溴化镁溶液。撤去冰浴，室温搅拌过夜。缓慢加入6ml饱和氯化铵水溶液，加入30ml乙酸乙酯和15ml水，分出有机相，水相用30ml×3乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液30ml×2洗，干燥，蒸干。点板(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1)较纯，闪柱纯化(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:100)得到白色固体280mg，收率：66％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝252,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.16(d,j＝2.3hz,1h),8.46(d,j＝1.8hz,1h),8.30(d,j＝2.1hz,1h),8.22(dd,j1＝8.8hz,j2＝1.9hz,1h),8.15(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),4.04(s,3h),2.77(s,3h)。合成步骤6：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮肟的合成(k-7)取232mg(3.34mmol)氯化羟胺溶于30ml乙醇中，之后加入137mg(3.43mmol)氢氧化钠。该混合溶液在常温下搅拌1小时后，滤出固体，将滤液加入到含有280mg(1.11mmol)1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮的乙醇溶液中。常温下，反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，得到919mg白色固体，直接投入下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝267。合成步骤7：1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺的合成(k)将556mg(2.09mmol)1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酮肟溶于20ml乙醇中，常温下，加入氨的甲醇溶液(7n)6ml和245mg的raney镍。该反应混合物在氢气下，常温搅拌过夜。滤出固体，将溶剂蒸干，得到385mg粗产品，该产品纯度可以直接投入下一步。点板(展开剂二氯甲烷：甲醇＝10:1)。lc-ms(esi)：[m+h]+＝253；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.11(d,j＝2.2hz,1h),8.42(d,j＝2.0hz,1h),8.39(s,1h),8.09(s,1h),7.92(d,j＝8.7hz,1h),7.84(d,j＝1.3hz,1h),7.73(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),4.18(q,j＝6.4hz,1h),3.92(s,3h),1.34(d,j＝6.6hz,3h).中间体l：合成步骤1：7-氟-6-溴喹啉(l-2)将原料3-氟-4-溴苯胺(20g，0.105mol)和催化剂3-硝基苯磺酸钠(28g，0.124mol，1.2eq)加入到浓硫酸(60ml)和水(24ml)的混合溶液中，加热到内温120℃后，慢慢加入甘油(29g，0.315mol，3eq)，加料完毕后升温到130-140℃反应过夜，冷却。将反应液倒入碎冰中，浓氨水调ph至8，二氯甲烷萃取，水洗，干燥后柱层析纯化得黄色固体20.3g，收率85.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.93(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.5hz,1h)，8.12-8.02(m,2h)，7.81(d,j＝9.5hz,1h)，7.41(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)。合成步骤2：7-氟-6-喹啉乙酮(l-3)将原料7-氟-6-溴喹啉(20.3g，0.09mol)溶于无水二氧六环(50ml)中，加入催化剂pd(pph3)2cl2(3.17g，4.5mmol，0.05eq)和试剂三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(35.87g，0.1mol，1.1eq)，氩气保护下90℃反应过夜。降至室温后，加入2eq10％的氟化钾水溶液室温搅拌2h，过滤，滤饼二氯甲烷洗涤数次，滤液蒸干，加入2eq1nhcl室温搅拌2h。加入碳酸钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取，水洗，干燥后柱层析纯化得黄色固体17g，收率99％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝190；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.99(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.41(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.1hz,1h)，7.81(d,j＝12.2hz,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，2.76(d,j＝4.9hz,3h)。合成步骤3：1-(7-氟-6-喹啉基)乙醇(l-4)将原料7-氟-6-喹啉乙酮(20.5g，0.108mol)溶于甲醇(100ml)中，冰浴下分批加入nabh4(3.3g，0.087mol，0.8eq)，冰浴下搅拌0.5小时。反应完全后，加水淬灭反应，蒸去甲醇，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色油状物15.4g，收率74.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝192；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.74(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.06(d,j＝8.3hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.57(d,j＝11.7hz,1h)，7.29(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.32(q,j＝6.3hz,1h)，4.45(s,1h)，1.58(d,j＝6.3hz,3h)。合成步骤4：6-(1-溴乙基)-7-氟喹啉(l-5)将原料1-(7-氟-6-喹啉基)乙醇(6.2g，0.03mol)溶于氯仿(50ml)中，冰浴下缓慢加入pbr3(10.5g，0.038mol，1.2eq)，加热回流2小时。反应完全后，蒸干溶剂，冰浴下缓慢加入饱和nahco3水溶液调ph至碱性，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色固体4.6g，收率56.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝254；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.16(dd,j1＝8.3hz,j2＝1.2hz,1h)，7.97(d,j＝8.0hz,1h)，7.74(d,j＝11.6hz,1h)，7.40(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.58(q,j＝7.0hz,1h)，2.18(d,j＝7.0hz,3h)。合成步骤5：2-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(l-6)将原料6-(1-溴乙基)-7-氟喹啉(4.8g，0.019mol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(4.2g，0.023mol，1.2eq)溶于dmf(30ml)中，加入少许ki，120℃加热反应2小时。反应完全后，蒸去dmf，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色固体4.8g，收率78.9％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝321；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.4hz,1h)，8.21(d,j＝8.3hz,1h)，8.12(d,j＝8.1hz,1h)，7.85-7.68(m,5h)，7.39(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.98(q,j＝7.2hz,1h)，2.01(d,j＝7.2hz,3h)。合成步骤6：2-(1-(7-氟-3-溴-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(l-7)将原料2-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(4.8g，0.015mol)溶于四氯化碳(100ml)中，分别加入吡啶(2.38g，0.03mol，2eq)和液溴(4.8g，0.03mol，2eq)，70℃反应过夜。反应完全后蒸干溶剂，加入碳酸钠水溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得黄色固体2.8g，收率46.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝398.8；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.90(d,j＝2.0hz,1h),8.40(d,j＝2.0hz,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.85(dd,j1＝5.6hz,j2＝2.8hz,2h),7.74(dd,j1＝5.6hz,j2＝2.8hz,2h),7.69(d,j＝11.6hz,1h),5.98(q,j＝7.2hz,1h),2.01(d,j＝7.2hz,3h).合成步骤7：2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(l-8)将原料2-(1-(7-氟-3-溴-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(1.18g，3mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪酯(0.92g，4.4mmol，1.5eq)，催化剂pd(dppf)cl2·dcm(0.12g，1.5mmol，0.05eq)和k2co3(1.23g，9mmol，3eq)溶于二氧六环+水(8ml+2ml)溶液中，氩气保护下110℃反应4小时。降至室温后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品柱层析纯化得白色固体689mg，收率58.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝400.9.合成步骤8：1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙胺(l)将原料2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(5.15g，0.013mol)溶于乙醇(150ml)中，加入水合肼(2g，0.034mol，2.6eq)，加热回流5小时。降至室温后，析出固体过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤数次，母液蒸干，加入少许5％naoh水溶液，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体1.66g，收率47.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝271.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.04(d,j＝2.0hz,1h),8.16(d,j＝2.0hz,1h),7.91(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.79(s,1h),7.70(d,j＝11.6hz,1h),4.56(q,j＝6.8hz,1h),4.03(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h).中间体m：合成步骤1：2-(1-(3-氯-5,7–二氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(m-2)取2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮1.65g(4.88mmol)加入到15mldmf中，室温搅拌下加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮2.17g(16.3mmol)。该反应液加热至125℃反应24小时。后处理加入30ml水并加入3.2g碳酸氢钠固体中和反应，室温搅拌30分钟之后缓慢加入4.8g硫代硫酸钠除去多余的1-氯吡咯烷-2,5-二酮。乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸干得到的粗品通过闪柱提纯，得到0.6g白色固体，收率：30％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝373，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8,84(d,j＝2.4hz,1h),8.38(d,j＝2.4hz,1h),7.83(dt,j＝7.0,3.5hz,2h),7.74(dt,j＝5.2,2.1hz,2h),7.62-7.54(m,1h),6.00(q,j＝7.4hz,1h),2.07(dt,j＝7.5,2.5hz,3h).合成步骤2：2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(m-3)将2-(1-(3-氯-5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(7g，18mmol)溶于1，4-二氧六环250ml中，然后加入1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(7.8g，37mmol)，pd(dppf)cl20.1当量，无水碳酸钾2当量和62.5ml水。该反应液在氩气保护下，110℃封管过夜。浓缩反应液，之后加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(500ml*3),合并有机相，盐水洗，干燥，浓缩，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为石油醚：二氯甲烷＝80:20)，得到目标化合物3g，收率：38％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝419，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.08(d,j＝2.2hz,1h),8.39(dd,j＝2.3hz,1h),7.91(d,j＝0.8hz,1h),7.89-7.78(m,3h),7.72(dd,j1＝5.5hz,j2＝3.0hz,2h),7.56(dd,j1＝11.4hz,j2＝1.6hz,1h),6.01(q,j＝7.4hz,1h),4.02(s,3h),2.09(ddd,.j1＝7.4hz,j2＝2.7hz,j3＝1.5hz,3h)。合成步骤3：1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(m)将2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.5g，1mmol)溶于30ml乙醇中，之后加入(179mg,3.6mmol)水合肼。该反应液回流2小时后，滤出固体杂质，该杂质用乙醇洗。旋出溶剂，加入100ml乙酸乙酯，有机相用50ml碳酸钠饱和溶液洗，盐水洗(50ml*2),干燥，过滤，浓缩，残余物通过闪柱提纯，得到0.3g固体，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝289，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.07(d,j＝2.2hz,1h),8.37-8.32(m,1h),7.96-7.91(m,1h),7.83(s,1h),7.62-7.52(m,1h),4.68(q,j＝6.9hz,1h),4.03(s,3h),1.82(s,4h),1.63(d.j＝6.9hz,3h)。中间体n：合成步骤1：3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(k-2)中间体k-2的合成方法同中间体k合成步骤1的方法。合成步骤2：3-氯喹啉-6–甲酸(n-3)取3-氯喹啉-6–甲酸甲酯6.5g(29mmol)加入到80ml甲醇中，室温搅拌下加入1.4g氢氧化锂(59mmol)的水溶液20ml，加毕，室温下反应过夜。后处理，浓缩反应液至30ml左右，盐酸调ph＝5-6，过滤，滤饼水洗后干燥得产品6.3g，直接投下一步反应，收率：99％,lc-ms(esi)：[m+h]+＝208。合成步骤3：3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺(n-4)将4.3g(21mmol)的3-氯喹啉-6–甲酸加入到60ml无水dmf中，向上述反应液中搅拌下加入12g(31mmol)o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯和4g(31mmol)二异丙基乙基胺，室温搅拌30min后加入3g(31mmol)n,o-二甲基羟胺盐酸盐，加毕，氮气下室温反应过夜。后处理，将反应液倒入300ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有机相，2n的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸干得粗品2.5g，收率：48％，直接用于下一步反应。lc-ms(esi)：[m+h]+＝251。合成步骤4：1-(3-氯喹啉-6-基)乙酮(n-5)氮气保护下将3.7g(15mmol)的3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹啉-6-甲酰胺溶于超干的30ml四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加3mol/l的甲基溴化镁6.4ml(19mmol)加毕，缓慢恢复至室温后继续反应3h。后处理，冰浴下向反应液中缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液30ml，加毕继续搅拌30min后用乙酸乙酯萃取20ml*3，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后过滤，蒸干溶剂得到产品2.2g，收率：72％，直接用于下一步反应。lc-ms(esi)：[m+h]+＝206，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.94(d,j＝2.4hz,1h),8.40(d,j＝1.7hz,1h),8.29-8.27(m,2h),8.18(d,j＝8.8hz,1h),2.76(s,3h).合成步骤5：1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙酮(n-6)在封管中加入1,4-二氧六环20ml，水4ml，然后加入1.36g4-氟苯基硼酸(9.7mmol)，1g1-(3-氯喹啉-6-基)乙酮(4.86mmol)，碳酸钾1.34g(9.7257mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯119mg(0.14mmol)，外温110℃反应4h。后处理经过硅胶柱层析纯化得到产品1.3g，收率：99％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266。合成步骤6-7：1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙胺(n)向250ml单颈瓶中加入100ml无水乙醇，室温搅拌下依次加入1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙酮1.3g(4.9mmol)，氢氧化钠0.39g(9.8mmol)和盐酸羟胺0.67g(9.8mmol)，加毕，室温反应过夜。然后向反应液加入1g左右雷尼镍，室温下用2atm的氢气还原5h，检测至无原料剩余。后处理，过滤，滤液浓缩后加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥后经硅胶柱层析得到产物800mg。两步收率61.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝267，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.28(d,j＝2.3hz,1h),8.63(d,j＝2.1hz,1h),8.31(s,2h),8.17–8.05(m,2h),8.03–7.84(m,3h),7.42(t,j＝8.9hz,2h),4.63(q,j＝6.8hz,1h),1.62(d,j＝6.8hz,3h).化合物的合成实施例1：6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亚甲基)-喹啉(化合物1-1)步骤1制备6-溴-n2-(喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺将3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，6-喹啉亚甲基胺(3.8g，24mmol)和n，n-二异丙基乙胺(dipea)(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氩气保护下130℃反应过夜。反应液蒸除dipea，残渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥后过快速柱层析得4.7g棕黄色产品，收率：59％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝330；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.33(d,j＝8.3hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.87(s,1h)，7.73(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.9hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.21(s,1h)，7.16(t,j＝5.4hz,1h)，6.25(s,2h)，4.69(d,j＝5.4hz,2h)。步骤2制备6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉将6-溴-n2-(喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺(1.2g，3.6mmol)加入到原甲酸三甲酯(30ml)中，室温搅拌下加入98％的甲酸(1ml)，加毕，反应液回流2天，蒸干溶剂，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗，得到产品1.1g，收率：89％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝340；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(s,1h)，8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.68(s,1h)，8.32(d,j＝8.4hz,1h)，8.01(d,j＝8.7hz,1h)，7.85(s,1h)，7.75(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.7hz,1h)，7.51(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，5.72(s,2h)。步骤3制备6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(化合物1-1)将6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(100mg，0.29mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(121mg，0.58mmol)，碳酸钾(122mg，0.88mmol)和[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(20mg)加入到二氧六环(4ml)和水(1ml)的混合溶剂中，反应液于封管中鼓氩气5min，然后在110℃下反应3h。反应液浓缩后经快速柱层析分离后，所得固体用甲醇洗得白色固体60mg，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝342；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.93-8.85(m,3h)，8.42(s,1h)，8.36(d,j＝8.4hz,1h)，8.13(s,1h)，8.03(d,j＝8.7hz,1h)，7.98(s,1h)，7.85(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h)，7.53(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.2hz,1h)，5.73(s,2h)，3.91(s,3h)。实施例2～实施例18按照实施例1的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例2～实施例18的化合物，具体实验数据见表1。表1化合物1-2～化合物1-18的实验数据表实施例19：6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-19)步骤1制备6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将1-(喹啉-6-基)乙胺替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，深棕色固体，产率为68％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝344；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.34(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.9hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.89(d,j＝1.7hz,1h)，7.79(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.16(s,1h)，7.01(d,j＝7.1hz,1h)，6.35(s,2h)，5.77(d,j＝3.3hz,1h)，5.26(q,j＝6.9hz,1h)，3.36(s,1h)，3.29(dd,j1＝8.8hz,j2＝5.3hz,1h)，2.53-2.46(m,1h)，2.17(t,j＝8.1hz,1h)，1.95-1.82(m,1h)，1.58(d,j＝6.9hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-(1-(6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺与二乙氧基醋酸甲酯反应得深棕色固体，产率为50.1％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝354；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.18(s,1h),8.90(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.68(s,1h)，8.37(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.0hz,1h)，8.02(d,j＝8.8hz,1h)，7.95(d,j＝2.0hz,1h)，7.81(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.1hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，6.19(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.2hz,3h)。步骤3制备6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-19)参考实施例1步骤3的方法，将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉与1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应得白色固体，产率53％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝356；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.00(s,1h)，8.88(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.7hz,1h)，8.85(s,1h)，8.40(d,j＝2.8hz,2h)，8.37(s,1h)，8.11(d,j＝0.7hz,1h)，8.06(d,j＝2.1hz,1h)，8.02(s,1h)，8.00(s,1h)，7.90(d,j＝2.1hz,1h)，7.88(d,j＝2.1hz,1h)，7.53(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，6.19(q,j＝7.1hz,1h)，3.91(s,3h)，2.15(d,j＝7.2hz,3h)。实施例20～实施例49按照实施例19的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例20～实施例49的化合物，具体实验数据见表2。表2化合物1-20～化合物1-49的实验数据表实施例50：8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-50)步骤1制备6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将6-氨甲基-8-氟喹啉替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺，橘色固体，收率50.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝348；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.43(d,j＝8.4hz,1h)，7.75(s,1h)，7.64-7.59(m,2h)，7.25(s,1h)，7.19(t,j＝5.2hz,1h)，6.27(s,2h)，4.70(d,j＝5.2hz,2h)。步骤2制备6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-((8-氟-6-喹啉基)甲基)吡嗪-2,3-二胺与二乙氧基醋酸甲酯反应得橘色固体，收率71.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(s,1h)，8.95(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.70(s,1h)，8.41(d,j＝8.4hz,1h)，7.70(s,1h)，7.68(dd,j1＝9.6hz,j2＝1.6hz,1h)，7.64(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h)，5.72(s,2h)。步骤3制备8-氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-50)参考实施例1步骤3的方法，将6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉与1-甲基吡唑4-硼酸频哪醇酯反应得白色固体，收率65.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝360；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.95(1h,s)，8.90-8.87(m,2h)，8.45(s,1h)，8.42(d,j＝4.4hz,1h)，8.14(s,1h)，7.80(s,1h)，7.76(d,j＝12.0hz,1h)，7.64(dd,j1＝8.0hz,j2＝4.0hz,1h)，5.72(s,2h)，3.91(s,3h)。实施例51～实施例56按照实施例50的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例51～实施例56的化合物，具体实验数据见表3。表3化合物1-51～化合物1-56的实验数据表实施例57：8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-57)步骤1制备6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将1-(8-氟喹啉-6-基)乙胺替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率66.8％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.91(s,1h)，8.08(s,1h)，7.49-7.41(m,4h)，5.43-5.36(m,1h)，5.10(brs,1h)，4.56(brs,2h)，1.65(d,j＝6.4hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-(1-(8-氟-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺与二乙氧基醋酸甲酯反应得橘色固体，收率65.6％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h)，8.67(s,1h)，8.39(s,1h)，8.18(d,j＝8.4hz,1h)，7.58(s,1h)，7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h)，7.42(dd,j1＝10.8hz,j2＝1.6hz,1h)，6.14(q,j＝7.2hz,1h)，2.17(d,j＝7.2hz,3h)。步骤3制备8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-57)参考实施例1步骤3的方法，将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉与1-甲基吡唑4-硼酸频哪醇酯反应得黄色固体，收率55.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝374；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.6hz,1h)，8.70(s,1h)，8.34(s,1h)，8.12(d,j＝8.4hz,1h)，8.00(s,1h)，7.92(s,1h)，7.53(s,1h)，7.47-7.43(m,2h)，6.12(q,j＝7.2hz,1h)，3.95(s,3h)，2.14(d,j＝7.2hz,3h)。实施例58～实施例68按照实施例57的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例58～实施例68的化合物，具体实验数据见表4。表4化合物1-58～1-68的实验数据表实施例69：6-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉(化合物1-69)步骤1制备6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将7-氟-6-喹啉亚甲基胺盐酸盐替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺，收率＝75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝348。步骤2制备6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-(7-氟喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺和原甲酸三甲酯反应，得到棕色固体，收率：65％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.95(s,1h)，8.90(d,j＝2.9hz,1h)，8.68(s,1h)，8.35(d,j＝7.9hz,1h)，7.90(d,j＝8.3hz,1h)，7.82(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，5.77(s,2h)。步骤3制备7-氟-6-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(化合物1-69)参考实施例1步骤3的方法，将6-(6-溴-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟喹啉与1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应得白色固体，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝360；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.91(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.6hz,1h)，8.87(s,1h)，8.82(s,1h)，8.42(d,j＝7.5hz,1h)，8.38(s,1h)，8.10(s,1h)，8.05(d,j＝8.3hz,1h)，7.84(d,j＝11.6hz,1h)，7.52(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，5.78(s,2h)，3.90(s,3h)。实施例70～实施例86按照实施例69的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例70～实施例86的化合物，具体实验数据见表5。表5化合物1-70～化合物1-86的实验数据表实施例87：7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-87)步骤1制备6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(s,1h)，8.39(d,j＝7.6hz,1h)，7.97(d,j＝7.8hz,1h)，7.77(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(d,j＝3.2hz,1h)，7.18(s,1h)，7.05(d,j＝5.3hz,1h)，6.38(s,2h)，5.43(s,1h)，1.61(d,j＝6.0hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺和乙酸二乙氧基甲酯反应得到棕色固体，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.10(s,1h)，8.93(d,j＝4.0hz,1h)，8.67(s,1h)，8.43(d,j＝8.2hz,1h)，8.11(d,j＝8.4hz,1h)，7.81(d,j＝12.1hz,1h)，7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h)，6.33(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步骤3制备7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-87)参考实施例1步骤3的方法，将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉与1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应得白色固体，收率：75％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝374；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.93(s,1h)，8.91(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.2hz,1h)，8.83(s,1h)，8.47(d,j＝8.1hz,1h)，8.35(s,1h)，8.27(d,j＝8.4hz,1h)，8.05(s,1h)，7.79(d,j＝12.0hz,1h)，7.54(dd,j1＝8.1hz,j2＝4.2hz,1h)，6.35(q,j＝7.1hz,1h)，3.89(s,3h)，2.16(d,j＝7.1hz,3h)。实施例88～实施例110按照实施例87的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例88～实施例110的化合物，具体实验数据见表6。表6化合物1-88～化合物1-110的实验数据表实施例111：5,7-二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-111)步骤1制备6-溴-n2-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的合成方法，收率：48.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝366；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h),8.53(d,j＝8.0hz,1h),7.73(d,j＝10.8hz,1h),7.66-7.62(m,1h),7.02-7.00(m,1h),6.21(s,2h),4.71(d,j＝4.8hz,2h)。步骤2制备6-((6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉参考实施例1步骤2的合成方法，收率：32％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝376；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.01(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h),8.66(s,1h),8.40(s,1h),7.71(d,j＝10.0hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.49-7.45(m,1h),5.75(s,2h)。步骤3制备5,7-二氟-6-((6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(化合物1-111)参考实施例1步骤3的合成方法，收率：52％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝378；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.02(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h)，8.90(s,1h)，8.57(s,1h)，8.44(d,j＝7.2hz,1h)，7.69(d,j＝5.2hz,1h)，7.58(d,j＝2.0hz,1h)，7.54-7.50(m,1h)，6.76(d,j＝2.0hz,1h)，5.80(s,2h)，4.30(s,3h)。实施例112～实施例117按照实施例111的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例112～实施例117的化合物，具体实验数据见表7。表7化合物1-112～化合物1-117的实验数据表实施例118：5,7-二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-118)步骤1制备6-溴-n2-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.16g，8.56mmol)、1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙胺(1.18g，5.7mmol)和dipea(2.2g，17mmol)加入到nmp(15ml)中，氩气保护下200℃反应过夜。反应液冷却，倒入水(100ml)中，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相水(50ml×2)洗，饱和食盐水(50ml)洗，干燥后过快速柱层析得黄色固体1.3g，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝380；1hnmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.92(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.39(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.7hz,1h)，7.58-7.55(m,1h)，7.44-7.39(m,2h)，5.83(q,j＝7.1hz,1h)，5.30(d,j＝8.5hz,1h)，4.51(s,2h)，1.73(d,j＝7.1hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉将制备6-溴-n2-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(1g,2.6mmol)加入到二乙氧甲基乙酸酯(9.2ml)中，150℃氩气保护封管反应过夜。蒸干溶剂，粗品经硅胶柱纯化，得褐色固体0.8g，收率：80％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝390；1hnmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.97(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.62(t,j＝1.3hz,1h)，8.60(s,1h)，8.41(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.7hz,1h)，7.64(dd,j1＝11.8hz,j2＝1.7hz,1h)，7.48(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.3hz,1h)，6.55-6.49(m,1h)，2.23(d,j＝7.3hz,3h)。步骤3制备5,7二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-118)将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(113mg，0.29mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(75mg，0.6mmol)、碳酸钾(122mg，0.88mmol)和[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(20mg)加入到二氧六环(4ml)和水(1ml)的混合溶剂中，反应液于封管中鼓氩气5min，然后在110℃下反应3h，反应液经快速柱层析分离得褐色固体70mg，收率：61％。lc-ms(esi):[m+h]+＝392；1hnmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.17(s,1h)，9.02(d,j＝4.2hz,1h)，8.80(s,1h)，8.66(d,j＝8.4hz,1h)，8.22(s,1h)，7.90(s,1h)，7.78(d,j＝11.7hz,1h)，7.68(t,j＝5.7hz,1h)，6.41(q,j＝7.4hz,1h)，3.91(s,3h)，2.21(d,j＝7.4hz,3h)。实施例119～实施例146按照实施例118的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例119～实施例146的化合物，具体实验数据见表8。表8化合物1-119～化合物1-146的实验数据表实施例147：7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-147)步骤1制备6-溴-n2-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的合法方法，得到淡黄色固体，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.80(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.27(dt,j1＝8.4hz,j2＝1.3hz,1h)，7.88(s1h)，7.82(s,1h)，7.42(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.3hz,1h)，7.14-7.10(m,2h)，6.33(s,2h)，5.31(q,j＝6.8hz,1h)，2.64(s,3h)，1.55(d,j＝6.8hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-甲基喹啉参考实施例1步骤2的合法方法，得到灰色固体，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝368；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.67(s,1h)，8.18(dt,j1＝8.3hz,j2＝1.3hz,1h)，8.10(s,1h)，8.00(s,1h)，7.90(s,1h)，7.44(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，6.30(q,j＝7.4hz,1h)，2.45(d,j＝1.0hz,3h)，2.13(d,j＝7.4hz,3h)。步骤3制备7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-147)参考实施例1步骤3的合法方法，得到淡黄色固体，收率：71％。lc-ms(esi):[m+h]+＝370；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.78(s,1h)，8.16-8.14(m,2h)，8.07(s,1h)，7.98(d,j＝13.8hz,2h)，7.86(s,1h)，7.45(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.3hz,1h)，6.36(q,j＝7.4hz,1h)，4.02(s,3h)，2.55(d,j＝1.0hz,3h)，2.12(d,j＝7.4hz,3h)。实施例148～实施例154按照实施例147的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例148～实施例154的化合物，具体实验数据见表9。表9化合物1-148～化合物1-154的实验数据表实施例155：5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-155)步骤1制备6-溴-n2-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的合法方法，得到淡黄色固体，收率：30％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝358；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.84(dd,j1＝4.1hz,j2＝1.6hz,1h)，8.60-8.57(m,1h)，7.87-7.76(m,2h)，7.54(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.1hz,1h)，7.16-7.11(m,2h)，6.32(s,2h)，5.49(q,j＝6.8hz,1h)，2.79(s,3h)，1.53(d,j＝6.8hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5-甲基喹啉参考实施例1步骤2的合法方法，得到褐色固体，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝368；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.22(s,1h)，8.89(dd,j1＝4.3hz,j2＝1.7hz,1h)，8.65-8.62(m,2h)，7.87(d,j＝9.0hz,1h)，7.71(d,j＝9.0hz,1h)，7.58(dd,j1＝8.6hz,j2＝4.3hz,1h)，6.47(q,j＝7.0hz,1h)，2.51(d,j＝1.8hz,3h)，2.05(d,j＝7.0hz,3h)。步骤3制备5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-155)参考实施例1步骤3的合法方法，得到橘黄色固体，收率：70％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝370；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz)：8.96(d,j＝3.2hz,1h),8.75(s,1h),8.47(d,j＝8.4hz,1h),8.27(s,1h),8.06(t,j＝4.4hz,2h),7.94(s,1h),7.79(d,j＝9.2hz,1h),7.50(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h),6.52(q,j＝7.2hz,1h),4.01(s,3h),2.80(s,3h),2.14(d,j＝7.2hz,3h).实施例156～实施例160按照实施例155的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例156～实施例160的化合物。具体实验数据见表10。表10化合物1-156～化合物1-160的实验数据表实施例161：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-161)步骤1制备6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(257mg,1.02mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常温下加入1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(385mg，1.53mmol)和6mln,n-二异丙基乙胺。该反应溶液在氩气保护下，加热至210℃封管过夜。浓缩反应液，将粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到约260mg棕色固体，收率60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝424，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.14(d,j＝2.2hz,1h),8.45(d,j＝2.0hz,1h),8.40(s,1h),8.11(d,j＝0.6hz,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝1.7hz,1h),7.71(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.31–5.22(m,1h),3.92(d,j＝3.5hz,3h),3.18(d,j＝5.2hz,1h),1.59(d,j＝7.0hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉将6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(100mg，0.24mmol)溶于10ml乙酸二乙氧基甲酯中，该反应加热至150℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到59mg浅棕色固体，收率：58％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝435，1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.10(d,j＝2.2hz,1h),8.67(s,1h),8.37(s,1h),8.16(d,j＝2.1hz,1h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),7.93(s,1h),7.82(s,1h),7.76(d,j＝1.7hz,1h),7.63(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),6.18(q,j＝7.1hz,1h),4.03(s,3h),2.17(d,j＝7.2hz,3h).步骤3制备3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-161)将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于5ml1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后依次加入3个当量的1-甲基哌嗪，5个当量的氟化钾和4个当量的n,n-二异丙基乙胺。该反应液170℃封管反应2小时。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝94：6)，得到28.7mg黄色固体粉末，收率：69％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝454，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.16(d,j＝2.2hz,1h),8.62(s,1h),8.44(d,j＝1.8hz,1h),8.38(s,1h),8.20(s,1h),8.09(s,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.85(d,j＝1.3hz,1h),7.74(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),6.02(q,j＝7.0hz,1h),3.91(s,3h),3.54(s,4h),2.42–2.35(m,4h),2.18(d,j＝4.3hz,1h),2.08(d,j＝7.2hz,3h).实施例162～实施例163按照实施例161的相同方法，制备实施例162的化合物。其中实施例163采用的是相应的硼酸酯，通过suzuki反应合成。具体实验数据见表11。表11化合物1-162～化合物1-163的实验数据表实施例164：3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(化合物2-1)步骤1制备6-溴-n2-(喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺将3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，6-喹啉亚甲基胺(3.8g，24mmol)和dipea(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氩气保护下130℃反应过夜。反应液蒸除dipea,残渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥后过快速柱层析得棕黄色产品4.7g，收率：59％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝330；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.85(dd,j1＝4.2hz,j2＝1.6hz,1h)，8.33(d,j＝8.3hz,1h)，7.99(d,j＝8.7hz,1h)，7.87(s,1h)，7.73(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.9hz,1h)，7.50(dd,j1＝8.3hz,j2＝4.2hz,1h)，7.21(s,1h)，7.16(t,j＝5.4hz,1h)，6.25(s,2h)，4.69(d,j＝5.4hz，2h)。步骤2制备6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉将原料6-溴-n2-(喹啉-6-亚甲基)吡嗪-2,3-二胺(500mg，1.5mmol)溶于无水dmf(10ml)中，加入亚硝酸异戊酯(356mg，3mmol，2eq)，氩气保护下70℃反应3h。反应完全后，蒸干溶剂，粗品乙酸乙酯打浆纯化得黄色固体217mg，收率42.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝340.8；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.02(s,1h),8.91(dd,j1＝4.0hz,j2＝2.0hz,1h),8.36(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.8hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.78(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),7.54(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.0hz,1h),6.19(s,2h).步骤3制备3-溴-6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉将原料6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(100mg，0.3mmol)溶于四氯化碳(10ml)中，分别加入吡啶(47mg，0.6mmol，2eq)和液溴(94mg，0.6mmol，2eq)，80℃反应4h。反应完全后蒸干溶剂，加入碳酸钠水溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得黄色固体82mg，收率66.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝418.7；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.02(s,1h),8.94(d,j＝2.4hz,1h),8.69(d,j＝2.4hz,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.83(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),6.21(s,2h).步骤4制备3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(化合物2-1)将原料3-溴-6-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基甲基)喹啉(80mg，0.19mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(100mg，0.48mmol，2.5eq)，催化剂pd(dppf)cl2·dcm(8mg,0.01mmol，0.05eq)和k2co3(79mg，0.57mmol，3eq)溶于二氧六环+水(2ml+0.5ml)溶液中，氩气保护下110℃反应过夜。蒸干溶剂，残留物制备板纯化得白色固体56mg，收率70.0％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝422.9；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.22(s,1h),9.17(d,j＝2.4hz,1h),8.64(s,1h),8.46(d,j＝1.6hz,1h),8.37(s,1h),8.31(s,1h),8.07(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝1.2hz,1h),7.76(dd,j1＝8.4hz,j2＝2.0hz,1h),6.15(s,2h),3.95(s,3h),3.90(s,3h).实施例165～实施例168按照实施例164的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例165～实施例168的化合物。具体实验数据见表12。表12化合物2-2～化合物2-5的实验数据表实施例169:7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-6)步骤1制备5-溴-n3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将原料1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙胺(403mg，1.5mmol)，2-氨基-3,5-二溴吡嗪(453mg，1.8mmol，1.2eq)和dipea(578mg，4.5mmol，3eq)溶于nmp(5ml)中，氩气保护下200℃反应过夜。反应完全后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品柱层析纯化得橘色固体371mg，收率56.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝441.9.步骤2制备6-(1-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉将原料5-溴-n3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(462mg，1.05mmol)溶于无水dmf(8ml)中，加入亚硝酸异戊酯(246mg，2.1mmol，2eq)，氩气保护下80℃反应2h。反应完全后，蒸干溶剂，粗品柱层析纯化得黄色固体383mg，收率80.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝452.8.步骤3制备7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-6)将原料6-(1-(6-溴-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)喹啉(80mg，0.18mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(55mg，0.26mmol，1.5eq)，催化剂pd(dppf)cl2·dcm(7mg,0.008mmol，0.05eq)和k2co3(73mg，0.53mmol，3eq)溶于二氧六环+水(2ml+0.5ml)溶液中，氩气保护下110℃反应过夜。降至室温后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品制备板纯化得黄色固体45mg，收率56.3％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝455.0；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.21(d,j＝2.0hz,1h),9.20(s,1h),8.59(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.36(s,1h),8.23(s,1h),8.07(d,j＝7.2hz,1h),8.06(s,1h),7.80(d,j＝11.6hz,1h),6.73(q,j＝7.2hz,1h),3.93(s,3h),3.91(s,3h),2.24(d,j＝7.2hz,3h).实施例170～实施例179按照实施例169的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例170～179的化合物，具体实验数据见表13。表13化合物2-8～化合物2-9的实验数据表实施例180：3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-17)步骤1制备6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(257mg,1.02mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常温下加入1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基]乙胺(385mg，1.53mmol)和6mln,n-二异丙基乙胺。该反应溶液在氩气保护下，加热至190℃反应过夜。浓缩反应液，将粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到约260mg棕色固体，产率为60.3％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝424,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.14(d,j＝2.2hz,1h),8.45(d,j＝2.0hz,1h),8.40(s,1h),8.11(d,j＝0.6hz,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝1.7hz,1h),7.71(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.31–5.22(m,1h),3.92(d,j＝3.5hz,3h),3.18(d,j＝5.2hz,1h),1.59(d,j＝7.0hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉将6-溴-n2-(1-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(100mg，0.24mmol)溶于5mldmf中，加入亚硝酸异戊酯(56mg，0.48mmol)加热到70℃，反应2h。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到59mg浅棕色固体，产率为57.6％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝435,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.08(d,j＝2.2hz,1h),8.78(s,1h),8.16(d,j＝1.9hz,1h),8.09(d,j＝8.7hz,1h),7.94–7.88(m,2h),7.84–7.77(m,2h),6.47(q,j＝7.2hz,1h),4.03(s,3h),2.34(d,j＝7.2hz,3h)。步骤3制备3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-17)将6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三氮唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧六环12ml中，然后加入1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(44mg，0.21mmol)，pd(dppf)2cl2(11mg,0.014mmol)，无水碳酸钾(39mg,0.28mmol)和3ml水。该反应液在氩气保护下，110℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝5：95)，得到目标化合物。收率＝62.33％。lc-ms(esi)：[m+1]+＝437,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.20(s,1h),9.17(d,j＝2.2hz,1h),8.63(s,1h),8.49(d,j＝2.2hz,1h),8.38(s,1h),8.29(s,1h),8.08(s,1h),7.99(d,j＝8.7hz,1h),7.89(d,j＝2.0hz,1h),7.82(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.0hz,1h),6.59(q,j＝7.1hz,1h),3.94(s,3h),3.90(s,3h)2.25(d,j＝7.1hz,3h).实施例181～实施例186按照实施例180的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例181～实施例186的化合物，具体实验数据见表14。表14化合物2-18～化合物2-23的实验数据表实施例1873-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-24)步骤1制备6-溴-n2-(1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺在单颈瓶中加入10mln-甲基吡咯烷酮，依次加入3,5-二溴吡嗪-2-胺0.71g(2.8mmol)，1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙胺0.75g(2.8mmol)和二异丙基乙基胺0.73g(5.6mmol)加毕，氮气保护下190℃反应过夜，lc-ms检测无原料。后处理，向反应液中加入200ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，有机层干燥后经硅胶柱层析分离得到产物0.65g，收率：53％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝438，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.19(d,j＝2.3hz,1h),8.61(d,j＝2.1hz,1h),8.03(d,j＝8.7hz,1h),7.98–7.88(m,3h),7.80(dd,j1＝8.7hz,j2＝1.8hz,1h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),7.17(s,1h),7.03(d,j＝7.0hz,1h),6.35(s,2h),5.29(q,j＝7.0hz，1h),1.60(d,j＝7.0hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)喹啉向单颈瓶中加入10ml无水dmf，然后加入6-溴-n2-(1-(3-(4-氟苯基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺650mg(1.48mmol)和亚硝酸异戊酯350mg(2.96mmol)，加毕，氮气保护下升温到75℃，反应3h。后处理，蒸干溶剂，粗品用100ml二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，有机层干燥后经硅胶柱层析分离得到产物260mg，收率39％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝449，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(d,j＝2.2hz,1h),9.01(s,1h),8.64(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.93(dd,j1＝8.8hz,j2＝5.4hz,2h),7.85(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),6.63(q,j＝7.1hz,1h),2.22(d,j＝7.1hz,3h).步骤3制备3-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-24)将6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)喹啉(60mg，0.13mmol)溶于1，4-二氧六环12ml中，然后加入(42mg，0.20mmol)1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，pd(dppf)2cl2(11mg,0.013mmol)，无水碳酸钾(39mg,0.26mmol)和3ml水。该反应液在氩气保护下，110℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝5：95)，得到目标化合物16mg，收率：25％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝451,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.23(d,j＝2.3hz,1h),9.20(s,1h),8.67(d,j＝2.2hz,1h),8.63(s,1h),8.29(s,1h),8.06(d,j＝8.7hz,2h),7.97–7.88(m,3h),7.39(t,j＝8.9hz,2h),6.61(q,j＝7.1hz,1h),3.94(s,3h),2.27(d,j＝7.1hz,3h).实施例1882-氟-n-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(化合物3-1)步骤1制备喹啉-6-乙酸酯向100ml圆底三颈瓶中加入干燥二氯甲烷50ml，搅拌下依次加入6-羟基喹啉4.5g(31mmol)和吡啶2.9g(37mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加乙酰氯2.9g(37mmol)，加毕，室温搅拌，反应过夜。后处理，将反应液倒入200ml冷的饱和碳酸钠水溶液中，分出有机相，水相二氯甲烷萃取50ml*2，合并有机相，饱和食盐水水洗，干燥后得到产品3g，收率52％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝188.步骤2制备3-溴喹啉-6-乙酸酯向100ml单口瓶中加入20ml四氯化碳，搅拌下依次加入1g(5.34mmol)喹啉-6-乙酸酯，1.06g(13.4mmol)吡啶和2.13g(13.4mmol)液溴，加毕，加热回流2h，冷至室温，蒸出溶剂，残留物加100ml二氯甲烷溶解，硫代硫酸钠溶液和碳酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥后蒸干得到产品1.1g，收率：77％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):8.91(d,j＝2.3hz,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),8.11(d,j＝9.0hz,1h),7.52(d,j＝2.4hz,1h),7.49(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.4hz,1h),2.39(s,3h).步骤3制备3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-乙酸酯100ml单口瓶中加入25ml二氧六环和5ml水，向其中加入1g(3.76mmol)3-溴喹啉-6-乙酸酯，1.56g(7.52mmol)1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯，碳酸钾1.04g(7.52mmol)和86mg(0.11mmol)1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物，加毕，氮气保护下加热至110℃反应4h。后处理，将反应液倒入100ml二氯甲烷中水洗，饱和食盐水洗，干燥后过滤蒸干溶剂，得到粗品0.75g,收率75％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝268。步骤4制备3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-醇将上一步的粗品750mg(2.8mmol)溶于25ml甲醇中，取235mg(5.6mol)氢氧化锂溶于5ml水中，然后加入到甲醇溶液中，反应液加热至60℃，反应2h。后处理，将反应液浓缩至一半，加入10ml水，4n的盐酸调ph＝6左右，过滤，滤饼水洗后干燥得产品600mg，收率95％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):10.00(s,1h),8.93(d,j＝2.2hz,1h),8.35(s,1h),8.25(d,j＝2.2hz,1h),8.06(s,1h),7.82(d,j＝9.1hz,1h),7.22(dd,j1＝9.1hz,j2＝2.6hz,1h),7.10(d,j＝2.6hz,1h),3.91(s,3h).步骤5制备3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-三氟甲磺酸酯向50ml干燥的二氯甲烷中加入600mg(2.66mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-醇和809mg(7.99mmol)三乙胺，冰浴下缓慢滴加902mg(3.20mmol)三氟甲磺酸酐,加毕，缓慢恢复至室温过夜。后处理，反应液用饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，干燥后经硅胶柱层析纯化后得到500mg产品，收率：52.5％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝226,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.23–8.16(m,2h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.56(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.7hz,1h),4.04(s,3h).步骤6制备(e)-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯将430mg(1.2mmol)3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-三氟甲磺酸酯溶于5ml无水dmf中，然后加入207mg(2.4mmol)丙烯酸甲酯,487mg(4.8mmol),三乙胺和1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物27mg，加毕，氮气置换，外温125℃反应3h。后处理，将反应液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取30ml*3，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥后蒸去溶剂得粗品240mg，收率：68％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝294。步骤7制备3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯将240mg(0.818mmol)(e)-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯溶于50ml甲醇中，加入10mg(10％)pd/c，室温下2-3atm加氢反应过夜，lc-ms检测无原料。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化得到产品220mg，收率：91％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝296,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.01(d,j＝2.2hz,1h),8.10(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,1h),7.91(s,1h),7.79(s,1h),7.61(s,1h),7.52(dd,j1＝8.6hz,j2＝2.0hz,1h),4.01(s,3h),3.68(s,3h),3.15(t,j＝7.7hz,2h),2.75(t,j＝7.7hz,2h).步骤8制备3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙基-1-醇将57mg(1.5mmol)氢化铝锂加入到15ml超干的四氢呋喃中，氮气保护下冷却到-10℃，缓慢滴加220mg(0.75mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯的四氢呋喃溶液，加毕，缓慢升到室温后反应1h。后处理，冰浴下向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液0.5ml，乙酸乙酯10ml，过滤。滤饼乙酸乙酯洗，合并滤液干燥蒸干得到粗产品180mg，收率：90％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝268。步骤9制备3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛290mg(1.1mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙基-1-醇溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加入dess-martin试剂552mg(1.3mmol)加毕，室温反应过夜。后处理，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌30min，有机相经饱和食盐水洗，干燥后经硅胶柱层析纯化得到产品240mg，收率：83％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝266,1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.88(s,1h),9.02(s,1h),8.10(s,1h),8.01(d,j＝8.6hz,1h),7.91(s,1h),7.79(s,1h),7.60(s,1h),7.51(d,j＝8.6hz,1h),4.01(s,3h),3.16(t,j＝7.5hz,2h),2.91(t,j＝7.5hz,2h).步骤10制备2-氯-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛将240mg(0.90mmol)3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛溶于2ml乙腈中，冰浴下依次加入10mg(0.09mmol)l-脯氨酸，11mg(0.09mmol)苯甲酸和13mg(0.95mmol)ncs，加毕室温下反应过夜，反应结束后加入2ml乙酸乙酯，搅拌30min，过滤，滤饼乙酸乙酯洗，干燥后得到粗品185mg，收率：51％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝300。步骤11制备4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯1g(5.7mmol)6-溴-1,2,3-三嗪-3-胺，1.2g(6.3mmol)3-氟-4-甲氧基甲酸苯硼酸，碳酸钾0.95g(6.9mmol)和1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物20mg加入到10ml二氧六环中，再加入2.5ml水，氮气置换后，外温85℃反应过夜。后处理，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，水洗，饱和食盐水洗，干燥后经硅胶柱层析纯化得到产品1.2g，收率：85％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝249,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):8.93(s,1h),8.04–7.94(m,3h),7.64(s,2h),3.88(s,3h).步骤12制备4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯胺向封管中加入33％的甲胺醇溶液20ml，室温下将1.2g(4.8mmol)4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯加入上述溶液中，加热到45℃密闭反应过夜。后处理，冷却至室温，过滤，滤饼干燥得到产品1g，收率：83％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝248。步骤13制备2-氟-n-甲基-4-(7-((3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(化合物3-1)将185mg(0.75mmol)4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟-n-甲基苯胺和224mg(0.75mmol)2-氯-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙醛加入到3ml乙二醇中，外温150℃反应过夜。后处理，将反应液倒入50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，干燥后经硅胶柱层析纯化得到产品15mg，收率4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝493,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.23(s,1h),9.13(d,j＝2.2hz,1h),8.43–8.35(m,3h),8.09–7.99(m,4h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),7.86–7.78(m,2h),7.72(dd,j1＝8.6hz,j2＝1.9hz,1h),4.65(s,2h),3.91(s,3h),2.81(d,j＝4.6hz,3h).实施例1896-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(化合物1-164)步骤1制备6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(391mg,1.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常温下加入1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(300mg，1.03mmol)和3mln,n-二异丙基乙胺。该反应溶液在氩气保护下，加热至190℃封管过夜。浓缩反应液，将粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到约303mg棕色固体，收率：64％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝459；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(s,1h),8.51(d,j＝10.2hz,2h),8.19(s,1h),7.61(d,j＝11.6hz,1h),7.12(s,1h),6.39(s,2h),4.11(q,j＝5.2hz,1h),3.91(s,3h),1.72(d,j＝7.1hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉将6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(285mg，0.62mmol)溶于10ml乙酸二乙氧基甲酯中，该反应加热至150℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝0％至5％)。得到220mg黄色固体，收率：76％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝471。步骤3制备6-(1-(6-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(化合物1-164)将6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于12ml1，4-二氧六环中，然后依次加入1.5当量的(1h-吲哚-4-基)硼酸，pd(dppf)cl2(11mg,0.014mmol)，无水碳酸钾(39mg,0.28mmol)和3ml水。该反应液在氩气保护下，110℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95：5)，最终产品用甲醇洗一次，得到49.6mg黄色固体粉末，收率：77％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝507；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):11.22(d,j＝6.5hz,1h),9.30(s,1h),9.20(s,1h),9.01(s,1h),8.54(d,j＝28.3hz,2h),8.21(s,1h),7.71(d,j＝12.1hz,1h),7.47(dd,j＝18.3,7.5hz,2h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),7.04(s,1h),6.56–6.34(m,2h),3.91(s,3h),2.25(d,j＝6.6hz,3h).实施例190～实施例194按照实施例189的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例190～实施例194的化合物，具体实验数据见表15。表15化合物1-165～化合物1-169的实验数据表实施例1965,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-25)步骤1制备6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(391mg,1.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮12ml，之后常温下加入1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙胺(300mg，1.03mmol)和3mln,n-二异丙基乙胺。该反应溶液在氩气保护下，加热至190℃封管过夜。浓缩反应液，将粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝95:5)。得到约303mg棕色固体，收率：64％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝459；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.24(s,1h),8.51(d,j＝10.2hz,2h),8.19(s,1h),7.61(d,j＝11.6hz,1h),7.12(s,1h),6.39(s,2h),4.11(q,j＝5.2hz,1h),3.91(s,3h),1.72(d,j＝7.1hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉将6-溴-n2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(439mg，0.95mmol)溶于5mldmf中，然后室温下0.03ml亚硝酸异戊酯缓慢加入溶液中，室温搅拌15分钟之后将该反应加热至80℃封管过夜。加入亚硫酸钠的饱和溶液猝灭反应，之后加入少量水和30ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用30ml×3乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液30ml×2洗，干燥，蒸干。点板(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1)较纯，闪柱纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝96:4)得到黄色固体349mg，收率：78％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝472；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.31(d,j＝2.2hz,1h),8.97(s,1h),8.59(d,j＝1.8hz,1h),8.50(s,1h),8.20(s,1h),7.73(d,j＝11.5hz,1h),6.78(q,j＝7.1hz,1h),3.91(s,3h),2.32(d,j＝7.1hz,3h).步骤3制备5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[1,2，3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物2-25)将6-(1-(6-溴-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉(60mg，0.14mmol)溶于12ml1，4-二氧六环中，然后依次加入1.5当量1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑，pd(dppf)2cl2(11mg,0.014mmol)，无水碳酸钾(39mg,0.28mmol)和3ml水。该反应液在氩气保护下，110℃封管过夜。浓缩反应液，残余粗品通过闪柱提纯(展开剂为二氯甲：烷甲醇＝95：5)，最终产品用甲醇溶液洗(2*5ml)。得到得到63mg白色固体粉末，收率：95％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝472；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.31(d,j＝2.2hz,1h),9.15(s,1h),8.62(d,j＝1.6hz,1h),8.49(d,j＝10.3hz,2h),8.21(d,j＝0.6hz,1h),8.08(d,j＝0.5hz,1h),7.74(d,j＝11.7hz,1h),6.77(q,j＝7.0hz,1h),3.91(d,j＝1.2hz,6h),2.36(d,j＝7.1hz,3h).实施例197～实施例213按照实施例196的相同方法，采用不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例197～实施例213的化合物，具体实验数据见表16。表16化合物2-26～化合物2-42的实验数据表实施例214：3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(化合物1-171)步骤1制备6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺将3,5-二溴吡嗪-2-胺(6.1g，24mmol)，1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺(3.8g，24mmol)和dipea(8.6ml，48mmol)加入到nmp(20ml)中，氩气保护下130℃反应过夜。反应液蒸除dipea,残渣倒入水(100ml)中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率：50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：8.89(s,1h)，8.39(d,j＝7.6hz,1h)，7.97(d,j＝7.8hz,1h)，7.77(d,j＝11.7hz,1h)，7.50(d,j＝3.2hz,1h)，7.18(s,1h)，7.05(d,j＝5.3hz,1h)，6.38(s,2h)，5.43(s,1h)，1.61(d,j＝6.0hz,3h)。步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉将6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(1.2g，3.6mmol)加入到乙酸二乙氧基甲酯(30ml)中，室温搅拌下加入98％的甲酸(1ml)，加毕，反应液回流2天，蒸干溶剂，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗，得到棕色固体，收率：60％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝372；1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.10(s,1h)，8.93(d,j＝4.0hz,1h)，8.67(s,1h)，8.43(d,j＝8.2hz,1h)，8.11(d,j＝8.4hz,1h)，7.81(d,j＝12.1hz,1h)，7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h)，6.33(q,j＝7.1hz,1h)，2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步骤3制备3-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯原料6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(150mg，0.4mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，加入pd(pph3)2cl2(28mg，0.04mmol，0.1eq)，dipea(3ml)，与一氧化碳气体反应8h(10atm，80℃)。蒸干溶剂，粗品制备板纯化得白色固体112mg，收率75.9％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝366.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),8.95(dd,j1＝4.4hz,j2＝2.0hz,1h),8.64(s,1h),8.19(dd,j1＝8.4hz,j2＝0.8hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝12.0hz,1h),7.44(dd,j1＝8.4hz,j2＝4.4hz,1h),6.49(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),2.24(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).步骤4制备3-(1-(3-溴-7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯原料3-(1-(7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(300mg，0.8mmol)溶于四氯化碳(20ml)中，分别加入吡啶(263mg，1.6mmol，2eq)和液溴(130mg，1.6mmol，2eq)，70℃反应过夜。蒸干溶剂，加入碳酸钠水溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得白色固体122mg，收率33.4％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝443.8；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),8.94(d,j＝2.0hz,1h),8.64(s,1h),8.34(d,j＝2.0hz,1h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.77(d,j＝11.6hz,1h),6.46(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),2.25(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).步骤5制备3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1h-4-吡唑基)-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(化合物1-171)将原料3-(1-(3-溴-7-氟-6-喹啉基)乙基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸乙酯(120mg，0.27mmol)，1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(85mg，0.41mmol，1.5eq)，催化剂pd(dppf)cl2·dcm(11mg,0.01mmol，0.05eq)和k2co3(112mg，0.81mmol，3eq)溶于二氧六环+水(4ml+1ml)溶液中，氩气保护下110℃反应4h。降至室温后，加入大量水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，粗品制备板纯化得橘黄色固体14mg，收率11.7％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝446.0；1h-nmr(δppm,cdcl3,400mhz):9.35(s,1h),9.08(d,j＝2.4hz,1h),8.66(s,1h),8.18(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.91(s,1h),7.80(s,1h),7.76(d,j＝11.6hz,1h),6.48(q,j＝7.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),4.03(s,3h),2.24(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).实施例215：7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-172)步骤1制备6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺参考实施例1步骤1的方法，将1-(7-氟-6-喹啉基)乙胺替代6-喹啉亚甲基胺得到6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺，收率＝50％。lc-ms(esi)：[m+h]+＝362，1h-nmr(δppm，dmso-d6，400mhz):8.89(s，1h)，8.39(d，j＝7.6hz，1h)，7.97(d，j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝11.7hz,1h),7.50(d,j＝3.2hz,1h),7.18(s,1h),7.05(d,j＝5.3hz,1h),6.38(s,2h),5.43(s,1h),1.61(d,j＝6.0hz,3h).步骤2制备6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉参考实施例1步骤2的方法，将6-溴-n2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺和乙酸二乙氧基甲酯反应得到棕色固体，收率＝60％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝372，1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz):9.10(s,1h),8.93(d,j＝4.0hz,1h),8.67(s,1h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝12.1hz,1h),7.55(dd,j1＝8.2hz,j2＝4.0hz,1h),6.33(q,j＝7.1hz,1h),2.11(d,j＝7.1hz,3h)。步骤3制备3-溴-6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉将372.2mg(1mmol)的6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉和158mg(2mmol)的吡啶加入到50ml四氯化碳中，搅拌下缓慢滴加320mg(2mmol)液溴，加毕，反应回流3h。后处理，蒸干溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥蒸干溶剂后得到300mg粗品，收率＝66％，直接投下一步。lc-ms(esi)：[m+h]+＝450。步骤4制备7-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(化合物1-172)参考实施例164步骤4的方法，将3-溴-6-(1-(6-溴-1h-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉与1-甲基-1h-4-吡唑硼酸频哪醇酯反应得白色固体，收率＝33％，lc-ms(esi)：[m+h]+＝454,1h-nmr(δppm,dmso-d6,400mhz)：9.19(d,j＝2.2hz,1h),8.96(s,1h),8.85(s,1h),8.57(d,j＝1.9hz,1h),8.36(s,1h),8.34(s,1h),8.06(s,1h),8.05(s,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.78(d,j＝11.9hz,1h),6.35(q,j＝7.1hz,1h),3.91(s,3h),3.88(s,3h),2.16(d,j＝7.1hz,3h).效果实施例1本发明化合物对c-met酪氨酸激酶活性的抑制作用受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度ic50值来表示。该类试验采用均相时间分辨荧光(htrf)技术进行测定，方法如下：将一系列梯度浓度的化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟，之后加入适量的酶反应底物、atp，启动酶反应过程，30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1小时后，在perkinelmer公司的envision2104多标记微孔检测仪上，在665nm及620nm波长下测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出ic50值。本实施例所采用的激酶met购自carnabiosciences，检测试剂盒htrfkinease-tk购自cisbiobioassays公司，atp购自sigmaaldrich公司。本发明受试化合物的ic50数据见表17。表17本发明实施例化合物对c-met酪氨酸激酶的抑制活性数据表效果实施例2化合物对h1993及snu-5细胞增殖抑制活性测定本例用于测定本发明化合物对于c-met高表达肺癌细胞株h1993及c-met高表达胃癌细胞株snu-5的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度ic50来表示。试验方案如下：c-met高表达肺癌细胞株h1993及c-met高表达胃癌细胞株snu-5细胞均购于atcc，以适宜的细胞浓度(h1993：62500个细胞/mll培养基；snu-5：62500个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5％co2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将h1993细胞放回原培养环境中继续培养72小时，snu-5细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照celltiter-gloluminescentcellviabilityassay的方法，在perkinelmer公司的envision2104多标记微孔检测仪测定受试化合物对h1993及snu-5细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性。本实施例中采用的celltiter-gloluminescentcellviabilityassay检测试剂购自promega。之后对不同浓度的化合物下h1993及snu-5细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，本发明受试化合物的ic50数据见表18。表18本发明实施例化合物对h1993及snu-5细胞增殖抑制活性数据表结论：本发明化合物对h1993及snu-5具有明显的抑制增殖活性。效果实施例3本发明化合物对c-met高表达肺癌细胞株h1993细胞内磷酸化抑制活性检测本例用于测定本发明化合物对于c-met高表达肺癌细胞株h1993细胞内c-met磷酸化抑制活性，化合物对细胞内c-met磷酸化的抑制活性用半数抑制浓度ic50来表示。试验方案如下：c-met高表达肺癌细胞株h1993购于atcc，以适宜的细胞浓度(300000/ml培养基)接种于96孔细胞培养板中；之后将细胞放置于37℃，5％co2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将h1993细胞放回原培养环境中继续培养1小时，之后吸掉孔内培养液，加入适量裂解液裂解细胞，将适量细胞裂解液转移到浅孔的不透明384孔板中，加入适量acceptormix后，室温避光孵育2小时；之后加入适量donormix，继续室温避光孵育2小时；采用perkinelmer公司的envision2104多标记微孔检测仪检测受试化合物对h1993细胞内c-met磷酸化的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞磷酸化的抑制活性。本实施例中采用的alphascreensurefirec-metassaykits检测试剂盒购自perkinelmer公司。之后对不同浓度的化合物对h1993细胞内c-met磷酸化抑制活性进行四参数拟合，本发明受试化合物的ic50数据见表19。表19化合物1-87和化合物1-95对c-met高表达肺癌细胞株h1993细胞内磷酸化抑制活性数据表效果实施例4化合物在肝微粒体的代谢稳定性本例用于测定本发明化合物在人、大鼠和猴肝微粒体；人、猴s9；人、猴细胞胞质溶液的代谢稳定性，代谢稳定性用固有清除率表示。试验方案如下：分别用体系为150μl的人s9(hs9)、猴s9(ms9)、人肝细胞胞质溶液(hcytosol)、猴肝细胞胞质溶液(mcytosol)、人肝微粒体(hlm)、大鼠肝微粒体(rlm)和猴肝微粒体(mlm)进行代谢稳定性温孵，体系同时包含nadph和待测化合物的磷酸盐缓冲液。酶反应体系在37℃进行，并分别于0min、5min、10min和30min用内标磺甲硝咪唑的乙腈终止反应，反应液涡旋10min，15000rmp离心10min，取60μl上清液于96孔板中进样。阳性对照选用咪达唑仑(mdz)，阴性对照选用阿替洛尔(ate)做平行试验。本实施例通过lc/ms/ms测定原药的相对减少量。固有清除率(clint；μl/min/mgprotein)小于100时，认为此化合物的代谢稳定性比较好。本发明受试化合物的代谢稳定性数据见表20表20化合物的代谢稳定性数据表结论：大多数本发明化合物在肝微粒体、s9及细胞胞质溶液中代谢稳定性良好。效果实施例5.化合物对代谢酶的直接抑制试验(di试验)本例用于测定本发明化合物对代谢酶cyp34a，cyp2d6，cyp2c9，cyp1a2，cyp2c19的直接抑制作用，化合物对代谢酶的直接抑制作用表示为抑制率。试验方案如下：反应总体积为100μl，其中包括人肝微粒体、nadph、磷酸盐缓冲液、底物混合物(midazolam、testosterone、dextromethophan、diclofenac、phenaceti，mephenytoin)、待测化合物。体系37℃温孵20min后用内标磺甲硝咪唑的乙腈终止反应。涡旋10min，15000rmp离心10min，取60μl上清于96孔板中进样。阳性对照选用抑制剂混合物(ketoconazole，quinidine，sulfaphenazole，naphthoflavone，tranylcypromine)，阴性对照选用dmso做平行对照试验。测定底物代谢物相对生成量表示酶的相对活性，化合物对酶的抑制率＝(1-待测化合物的酶相对活性/阴性对照酶相对活性)×100％。抑制率大于50％定义为对cpy有直接抑制。本发明受试化合物对代谢酶的抑制作用数据见表21。表21化合物对代谢酶直接抑制作用数据表结论：本发明中一部分化合物对代谢酶没有直接抑制作用。效果实施例6化合物对代谢酶的机制性抑制试验(tdi试验)本例用于测定本发明化合物对代谢酶cyp34a，cyp2d6，cyp2c9，cyp1a2，cyp2c19的机制性抑制作用，化合物对代谢酶的机制性抑制作用表示为表观失活速率常数kobs。试验方案如下：反应体系总体积为200μl，nadph组包括：人肝微粒体、待测化合物、nadph、磷酸缓冲盐；非nadph组包括：人肝微粒体、待测化合物、磷酸缓冲盐。体系分别温孵0min、5min、10min和20min后用含内标磺甲硝咪唑的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取60μl上清于96孔板中进样。阳性对照选用抑制剂混合物(troleandomycin、paroxetine、tienilicacid、furafylline)、阴性对照选用化合物atenolol、cyp2c19的阳性对照选用s-fluoxetine。通过测定底物代谢物的相对生成量来表示酶相对活性，计算表观失活速率常数kobs(*10-4/min)，当化合物的kobs值大于200时，认为其对cpy有机制性抑制。本发明受试化合物对代谢酶的抑制作用数据见表22。表22化合物对代谢酶机制性抑制作用数据表tdi(kobs*10-4)结论：本发明中一部分化合物对代谢酶没有机制性抑制作用。效果实施例7化合物对小鼠移植瘤抑制作用试验本例用于测定本发明化合物对c-met高扩增的胃癌细胞snu-5移植瘤抑制作用，以相对肿瘤增殖率表示化合物的体内药效。试验方案如下：选用c-met高度扩增的胃癌snu-5细胞。细胞培养条件为imdm培养基中加20％胎牛血清，于37℃、含5％co2的恒温培养箱中培养。按1:4一周两次处理传代。当细胞呈指数生长期时，收集细胞并进行计数。将bulb/c裸小鼠分为5组，将5×106个snu-5细胞接种于裸小鼠右侧腋窝处。阳性药incb28060和待测化合物给药浓度为10mg/kg,每天灌胃给药一次，连续给药11天。定期观察动物状况、测量体重并记录结果。按照公式计算肿瘤的体积和相对体积。(1)肿瘤体积(tumorvolume,tv)，tv＝1/2xaxb2；a、b分别表示长宽。(2)相对肿瘤体积(relativetumorvolume,rtv)，rtv＝tvt/tv0；tv0为分笼时(即d0)肿瘤体积，tvt为每次测量时的肿瘤体积。(3)相对肿瘤增殖率t/c(％)，计算公式为：trtv：治疗组rtv；crtv：阴性对照组rtv。抗肿瘤活性评价标准为相对肿瘤增殖率t/c(％)。本发明受试化合物体内药效数据见表23。表23化合物小鼠体内药效数据表化合物剂量肿瘤体积t/c(％)control(0.5％cmc-na)200μl574.94±152.261-17010mg/kg114.47±40.0619.27％1-17210mg/kg538.21±15098.53％incb2806010mg/kg132.15±31.423.06％结论：本发明中化合物1-170可有效抑制胃癌细胞snu-5移植瘤的生长，作用稍好于对照化合物，1-172抗肿瘤作用弱。当前第1页12