本发明涉及一类重要的外用抗生素药物的制备方法，具体的说，是涉及化合物名称为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-8-乙酸酯的制备方法。
背景技术：
瑞他莫林，化学名为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-8-乙酸酯，是一个半合成的截断北风菌素类抗生素，它能与细菌的核糖体50s亚单位上的独特位点结合，阻断核糖体p区域，干扰肽酰转移酶活性，从而选择性地抑制细菌蛋白的合成，达到抗菌效果。fda于2007年4月17日批准了史克公司申报的商品名为altabax的含1％瑞他莫林乳膏在美国上市，其适应症为9个月以上儿童及成人因金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的疱疹病。
针对该化合物，已有报道其制备方法(us20090149655，wo2005023257a1，wo2010056855a1)均是以截短侧耳素为原料，经过羟基保护，与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应得到目标产物的粗品，粗品再经过精制得到瑞他莫林成品，具体路线如下：
关于瑞他莫林的制备方法，现有方法所用起始原料均为截短侧耳素，截短侧耳素为细菌发酵产物，容易受到垄断控制，再者因为发酵产物杂质谱复杂且难以控制，影响瑞他莫林产品质量，也使药品生产厂家杂质研究增加的难度加大，同时不利于新药注册申报。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种全新的瑞他莫林制备方法，该制备方法采用一种新的原料药，该原料药质量易控制。
以该原料药为起始物制备瑞他莫林的关键在于合成一种重要的中间体，因此，本发明首先是提供一种合成瑞他莫林的中间体及其制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种合成瑞他莫林的中间体，其结构式如式ⅱ所示：
式ⅱ所示中间体的制备方法，由泰妙菌素或其盐发生重排反应生成式ⅱ所示的化合物，泰妙菌素结构式如式ⅰ所示；
泰妙菌素或其盐为起始原料，所述的盐包括有机酸盐和无机盐，有机酸盐如延胡索酸盐、马来酸盐、柃檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等；无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。
进一步，所述的制备方法，所述重排反应所用溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。优选甲醇。
进一步，所述的制备方法，所述重排反应在原甲酸三甲酯和无机酸作用下进行，泰妙菌素或其盐与原甲酸酯的摩尔比为1：5-10。
优选的，所述无机酸为无机强酸。
优选的，无机强酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。优选硫酸。
进一步，所述的制备方法，所述重排反应在温度范围为20-60℃条件下进行。优选温度范围为40-50℃。
进一步，本发明提供了利用所制备的中间体制备瑞他莫林的方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
基于所述的中间体制备瑞他莫林的方法，包括如下进行的步骤：
(1)式ⅱ所示的化合物发生水解反应得到式ⅲ所示的化合物；
(2)式ⅲ所示的化合物与氯乙酰氯发生取代反应生成式ⅳ所示的化合物：
(3)式ⅳ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇反生取代反应生成式ⅴ所示的化合物：
(4)式ⅴ所示的化合物发生重排反应生成式ⅵ所示的化合物，由式ⅵ所示的化合物经过精制得到瑞他莫林成品：
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(1)中，所述水解反应在碱性条件下水解。
优选的，碱性条件为无机碱。
优选的，所述无机碱为无机强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。优选氢氧化钠。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(1)中，所述水解反应在温度范围为20-60℃条件下进行。优选温度为40-50℃。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应在有机碱催化下，式ⅲ化合物与氯乙酰氯在溶剂中，在一定温度下，发生酯化反应。
优选的，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种。优选吡啶。
优选的，式ⅲ所示的化合物与有机碱的摩尔比为1：3-5。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，式ⅲ所示的化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.5-2.5。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应温度为(-50℃)-(30℃)。优选反应温度为(-20)-0℃。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(3)中，所述取代反应在无机碱作用下，在相转移催化剂作用下进行。
优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种。优选四丁基溴化铵。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。优选氢氧化钠。
优选的，所述无机碱配制成水溶液，浓度为15-30％。优选浓度为20％。
优选的，式ⅳ所示的化合物与无机碱水溶液的摩尔比为1：3-7。优选式ⅳ所示的化合物与无机碱水溶液的摩尔比为1：5。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(3)中，所述取代反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(3)中，所述取代反应温度为0-60℃。优选取代反应温度为20-30℃。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(3)中，式ⅳ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇摩尔比为1：1.5-2.0。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(4)中，所述重排反应在强酸性条件下，在路易斯酸催化作用下进行。
优选的，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化锑和四氯化钛中的一种或多种。
优选的，式ⅴ所示的化合物与路易斯酸的摩尔比为1：2-5，优选摩尔比为1：3。
优选的，所述强酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸，优选为浓盐酸。式ⅴ所示的化合物与强酸配比为1：2-5(质量体积比kg/l)，优选配比为1：3。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(4)中，所述重排反应所用溶剂选自1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙二醇单甲醚中的一种或多种。优选所用溶剂为1,4-二氧六环。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(4)中，所述重排反应温度范围选自0-60℃。优选重排反应温度为20-30℃。
进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(4)中，式ⅵ所示的化合物经过溶剂纯化后再精制得到瑞他莫林成品。
优选的，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或多种。每次使用式vi所示的化合物与溶剂的配比在1：1-6(质量体积比kg/l)。
优选的，所述纯化过程可包括一种或多种混合溶剂体系的搭配使用。
本发明的有益效果在于：
1)本发明所选起始原料为半合成类兽用药，具有严格的质量标准(如欧洲药典标准)，且杂质谱清晰，因此该起始原料质量可控。以该起始原料制备瑞他莫林，便于药品生产企业进行瑞他莫林产品的质量研究，利于新药申报。
2)本发明提供了一种全新的制备方法，整体工艺简单，反应温度适中，无超低温或高温反应，便于工业化生产。
3)本发明的制备方法所用试剂价廉易得，加料方便，运输储存简单，制备成本低。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1重要中间体(式ⅲ所示的化合物)的制备
式ⅲ所示的化合物化学名称为(3as,4r,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基八氢-8-羟基-1-甲氧基-6–乙烯基-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-5-酮。
将1.21kg式ⅰ化合物和7.5l无水甲醇加入50l双层玻璃反应釜中，氮气保护，搅拌下溶清后加入原甲酸三甲酯1.175kg，降温；0-10℃开始滴加浓硫酸，保温<15℃，约1.0-1.5小时滴毕，共602.7g浓硫酸；升温至内温45-50℃反应，约6.0-7.0反应完毕，停止加热，降温度至10-20℃，开始滴入50％的氢氧化钠水溶液，控温<30℃，约1.0小时滴毕，共滴入2.164kg50％的氢氧化钠水溶液；升温至内温55-65℃反应，约4.0-5.0小时后反应完毕，停止加热，降温至20-30℃，加入25l饮用水，乙酸乙酯萃取(萃取两次，每次乙酸乙酯用量5.0l)，合并有机相，水洗(水洗三次，每次用水6.0l)，加入无水硫酸钠1.0kg搅拌下干燥1.0-2.0小时；50.0-60.0℃减压浓缩至断流，加入1.5l正庚烷减压蒸馏至断流后加入820ml正庚烷，加热至45-50℃搅拌溶清；降温至20-30℃，后冰浴析晶(0-10℃)1.0-1.5小时；抽滤，滤饼用约50-100ml正庚烷淋洗，真空干燥(55-65℃，-0.08至-0.09mpa)4-6小时，得672.3g黄白色固体(式ⅲ所示的化合物)，收率81.7％，纯度98.9％。
实施例2式ⅳ化合物的制备
式ⅳ化合物的化学名称为(3as,4r,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基八氢-8-羟基-1-甲氧基-6–乙烯基-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-5-酮-8-氯乙酸酯。
将4.8l甲基叔丁基醚、418.2g式ⅲ化合物加入10l双层玻璃反应釜中，搅拌溶清，搅拌转速200-300转/分钟；高低温循环机降温，控温在-10至-15℃滴加吡啶(共445.0g)，约15-20分钟滴加完毕；降温，控温在-20～-25℃滴加氯乙酰氯和1.5l甲基叔丁基醚的混合液，反应釜中有大量黄白色固体生成，约2.5-3.5小时滴加完毕；升温至-10～-15℃反应1.0-1.5小时结束反应，加入3.0l饮用水搅拌后分层，有机相用3.0l饮用水洗一次，弃去水层；有机相用0.5kg无水硫酸钠搅拌干燥1.0-2.0小时；45.0-55.0℃减压浓缩至断流，再加入200ml正己烷45.0-55.0℃减压浓缩至断流；加入1280ml正己烷，升温至40-50℃搅拌溶清，后停止加热，自然降温；内温20-30℃时冰浴降温析晶；0-10℃析晶1.0-2.0小时；抽滤，滤饼用约30-50ml正己烷淋洗，真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)4-6小时，得345.0g黄白色固体(式ⅳ化合物)，收率67.1％，纯度98.0％。
实施例3式ⅴ化合物的制备
式ⅴ化合物的化学名称为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-(3as,4r,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-1-甲氧基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-5-酮-8-乙酸酯
向10l反应釜内加入式ⅳ化合物205.5g，甲基叔丁基醚2.05l，116.2g盐酸外-托品-3-硫醇，20.5gtbab，搅拌转速控制在300-400转/分钟下，控温10-20℃滴入氢氧化钠水溶液(100g氢氧化钠溶于400ml水中)，约1.0-1.5小时滴加完毕，后升温至20-30℃反应1.0-1.5小时后结束反应，加入2.0l饮用水，搅拌后分液，有机层用2.0l10％氯化铵水溶液洗涤1次，再用2.0l饮用水洗1次，有机相用0.5kg无水硫酸钠搅拌干燥2.0-4.0小时，45.0-55.0℃减压浓缩至油状固体(式ⅴ化合物)后直接用于下一步反应。
以下实施例中，式vi化合物和瑞他莫林精制品的纯度采用高效液相色谱法(hplc)测定，色谱条件如下：
色谱柱：kromasileternity-c184.6*250mm，5μm
流动相：缓冲盐：乙腈：水＝30:21:49
缓冲盐配置方法：称取10g碳酸铵于1l容量瓶，加入800ml纯化水溶解后，缓慢加入22ml高氯酸，待不产生气泡后，稀释至刻度，用氨水调节ph值至10.0；
检测波长：212nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
配样浓度：10.0mg/ml(乙腈作溶剂)
实施例4式ⅵ化合物的制备
式ⅵ化合物的化学名称为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-，(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-环戊环辛烷-8-乙酸酯。
将实施例3中所得油状固体(式ⅴ化合物)和1.33l1,4-二氧六环加入5l反应瓶中搅拌溶解，降温，保温15℃以下滴加入氯化锌的浓盐酸溶液(204g氯化锌溶于797ml浓盐酸中)，约1.5-2.0小时滴加完毕，再升温至20.0-30.0℃反应1.0-1.5小时，结束反应，加入2.0l饮用水，搅拌至反应液澄清；二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷萃取液，0.5kg无水硫酸钠搅拌下干燥2.0-4.0小时；50.0-60.0℃减压浓缩至断流，加入100ml乙酸乙酯减压蒸馏至断流后加入260ml乙酸乙酯，50.0-60.0℃加热搅拌溶清，保温滴入正己烷(共780ml)，约1.5-2.0小时滴加完毕；自然降温至20.0-30.0℃，再冰浴降温至0-10.0℃析晶1.0-1.5小时，抽滤，滤饼用50ml正己烷淋洗；将所得固体和260ml乙酸乙酯加入2.0l三口玻璃瓶中，50.0-60.0℃加热搅拌溶清，保温滴入正己烷(共760ml)，约1.5-2.0小时滴加完毕；自然降温至20.0-30.0℃，有大量黄白色固体析出，冰浴降温至0-10.0℃析晶1.0-1.5小时，抽滤，滤饼用50ml正己烷淋洗；将滤饼和520ml甲醇加入2.0l三口玻璃瓶中，室温搅拌溶清，后滴入饮用水(共520ml)，约2.0-3.0小时滴加完毕，析出大量类白色固体；自然降温至20.0-30.0℃后，冰浴降温至0-10.0℃析晶1.0-1.5小时，抽滤，滤饼用50-100ml饮用水淋洗，真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)6-8小时，得124.8g黄白色固体(式vi化合物，瑞他莫林粗品)，hplc纯度99.9％，从式iv化合物至此收率48.2％。
实施例5瑞他莫林精制品的制备
将式vi化合物100.0g溶于700ml丙酮，后将溶液室温下滴入4.0l纯化水中，约1-2小时滴毕，后降温至0-10℃，冷却析晶1-2小时，抽滤，100ml纯化水洗涤滤饼，滤饼真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)6-8小时，得瑞他莫林精制品94.5g，精制收率94.5％，hplc纯度99.9％。
实施例6瑞他莫林结构确证数据
(1)质谱数据：
仪器：ab公司的api3000，esi源，正离子模式，[m+h+]+＝518.7，与瑞他莫林理论分子量一致；
(2)单晶x射线衍射结果：
仪器：日本rigakumicromax002+单晶衍射仪
通过单晶x射线衍射检测报告，其分析结果为：最终确定不对称单位化学计量式为c30h47no4s，计算分子量为517.77，这与cas为224452-66-8化合物的数据完全一致。分子绝对构型如下：
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。