一种α,α‑二氟‑β‑羟基酮类化合物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体来说是一种α,α-二氟-β-羟基酮类化合物的制备方法。

背景技术：

由于氟原子独特的理化性质，向分子内引入氟原子或含氟基团后可以显著地改变原有分子的生理活性。目前，许多含氟化合物在医药、农药以及材料等领域都具有广泛的应用((a)ojima,i.；mccarthy,j.r.；welch,j.t.biomedicalfrontiersoffluorinechemistry；acssymposiumseries,no.639；americanchemicalsociety:washington,dc,1996；(b)filler,r.；kobayashi,y.；yagulpolskii,y.l.organofluorinecompoundsinmedicinalchemistryandbiomedicalapplications；elsevier:amsterdam,1993；(c)fluorineinbioorganicchemistry；welch,j.t.,eshwarakrishman,s.,eds.；wiley:newyork,ny,1991.)。在众多的含氟有机化合物中，含有α,α-二氟-β-羟基酮结构单元的化合物显示出了特殊的生物活性，常被用作镇痛剂、gabab抑制剂等((a)han,c.；salyer,a.e.；kim,e.h.；jiang,x.；jarrard,r.e.；powers,m.s.；kirchhoff,a.m.；salvador,t.k.；chester,j.a.；hockerman,g.h.；colby,d.a.j.med.chem.2013,56,2456-2465；(b)yang,m.-h.；hunt,j.r.；sharifi,n.；altman,r.a.angew.chem.int.ed.2016,55,9080-9083；(c)yang,m.-h.；orsi,d.l.；altman,r.a.angew.chem.int.ed.2015,54,2361-2365；(d)ge,s.；chaladaj,w.；hartwig,j.f.j.am.chem.soc.2014,136,4149-4152.)。

鉴于α,α-二氟-β-羟基酮结构单元在医药和生物活性化合物合成中的重要性，为此人们发展了多种方法用于合成α,α-二氟-β-羟基酮类化合物。例如，利用二氟烯醇硅醚或二氟烯醇酯通过mukaiyama-aldol反应进行合成((a)yu,j.–s.；liu,y.-l.；tang,j.；wang,x.；zhou,j.angew.chem.int.ed.2014,53,9512-9516；(b)liao,f.-m.；liu,y.-l.；yu,j.-s.；zhou,f.；zhou,j.org.biomol.chem.2015,13,8906-8911；(c)liu,y.-l.；zhou,j.chem.commun.2012,48,1919-1921；(d)liu,l.；zhou,j.acta.chim.sinica.2012,70,1451-1456；(e)lefebvre,o.；brigaud,t.；portella,c.；j.org.chem.2001,66,1941-1946；(f)yuan,z.–l.；wei,y.；shi,m.tetrahedron.2010,66,7361-7366；(g)hata,h.；kobayashi,t.；amii,h.；uneyama,k.；welch,j.t.tetrahedronlett.2002,43,6099-6102；(h)brigaud,t.；doussot,p.；portella,c.j.chem.soc.chem.commun.1994,2117-2118；(i)amii,h.；kobayashi,t.；hatamoto,y.；uneyama,k.chem.commun.1999,1323-1324；(j)lang,r.w.；schaub,b.tetrahedronlett.1988,29,2943-2946；(k)sasaki,s.；suzuki,t.；uchiya,t.；toyota,s.；hirano,a.；tanemura,m.；teramoto,h.；yamauchi,t.；higashiyama,k.j.fluorinechem.2016,192,78-85.)、利用金属参与的卤代二氟甲基酮的reformatsky反应进行合成((a)yao,h.；cao,c.-r.；jiang,m.；liu,j.-t.j.fluorinechem.2013,156,45-50；(b)kuroboshi,m.；ishihara,t.bullchem.soc.jpn.1990,63,428-437.)以及利用溴化锂促进的三氟甲基α,α-二氟-β-羰基偕二醇通过脱三氟甲基aldol反应进行合成等((a)han,c.；kim,e.h.；colby,d.a.j.am.chem.soc.2011,133,5802-5805；(b)zhang,p.；wolf,c.angew.chem.int.ed.2013,52,7869-7873；(c)zhang,p.；wolf,c.j.org.chem.2012,77,8840-8844；(d)han,c.；kim,e.h.；colby,d.a.synlett.2012,1559-1563.(e)iseki,k.；asada,d.；kuroki,y.j.fluorinechem.1999,97,85-89.)。然而，已经发展起来的这些方法都存在着众多的缺点和局限性，例如，利用二氟烯醇硅醚或二氟烯醇酯来进行合成的反应其原料制备繁琐，且二氟烯醇硅醚或二氟烯醇酯的稳定性较差，不利于反应操作；金属参与的卤代二氟甲基酮的反应需要用到昂贵的金属试剂，且反应结束后存在重金属污染的问题；溴化锂促进的三氟甲基α,α-二氟-β-羰基偕二醇脱三氟甲基aldol反应的副产物较多，原子经济性差。因此，发展一种简便高效地合成α,α-二氟-β-羟基酮类化合物的新方法就变得十分重要和非常有意义。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种高效、环境友好地制备α,α-二氟-β-羟基酮类化合物的方法。

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供一种α,α-二氟-β-羟基酮类化合物的制备方法，其反应方程式如下：

其具体步骤如下：在惰性气体保护下，将α,α-二氟-β-酮酸类化合物和醛类化合物r2cho在有机溶剂中，在90～120℃的温度下，反应10～16小时，反应结束后，分离纯化得到α,α-二氟-β-羟基酮类化合物；其中：r2为苯基、取代苯基、c1-30的烷基或c1-30的烯基；所述α,α-二氟-β-酮酸类化合物的结构式如下所示：

其中：r1为苯基、取代苯基或杂芳基。

本发明中，所述r1为取代苯基时，取代苯基中的取代基为邻、间、对位取代的甲基、甲氧基、氯或硝基；所述杂芳基为呋喃基、吡啶基。

本发明中，所述r2为取代苯基时，取代苯基中的取代基为邻、间、对位取代或者多取代的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、溴、乙酰基或二甲氨基。

本发明中，α,α-二氟-β-酮酸类化合物与醛类化合物r2cho的摩尔比为2:1～4:1。

本发明中，所述的惰性气体为氮气或氩气；所述有机溶剂为dmso、dmf、nmp、甲苯、二氧六环或thf中任一种或几种。

本发明中，采用柱层析进行分离纯化。

和现有技术相比，本发明的有益效果在于：传统方法一般需要使用金属试剂或催化剂，存在金属污染问题。本发明反应条件温和，无需添加任何的无机碱和金属催化剂即可进行，反应操作简单，普适性广，产物收率高，二氧化碳是唯一的副产物，整个制备方法绿色环保，具有很好的应用前景。

具体实施方式

利用下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(30μl,0.3mmol)，α,α-二氟-β-酮酸(178.2mg,0.9mmol)，甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物73.8mg，产率95％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝7.6hz,2h),7.63(t,j＝7.4hz,1h),7.44-7.53(m,4h),7.35-7.43(m,3h),5.38(dd,j＝5.6,18.8hz,1h),3.00(s,1h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-104.83(dd,j＝292.8,5.6hz,1f),-116.46(dd,j＝292.8,18.8hz,1f).

实施例2

在氮气保护下，向反应管中依次加入4-甲基苯甲醛(36.4μl,0.3mmol)，α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol)，甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物81.7mg，产率99％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.0hz,2h),7.60(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.8hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),5.31(dd,j＝18.6,5.6hz,1h),3.08(s,1h),2.35(s,3h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-104.91(dd,j＝289.8,5.6hz,1f),-116.51(dd,j＝289.8,18.6hz,1f).

实施例3

在氮气保护下，向反应管中依次加入3-甲基苯甲醛(37.2μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物85.2mg，产率99％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝8.0hz,2h),7.60(t,j＝7.4hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,2h),7.21-7.32(m,3h),7.14-7.20(m,1h),5.31(dd,j＝18.6,5.5hz,1h),3.17(s,1h),2.35(s,3h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-104.79(dd,j＝289.1,5.5hz,1f),-116.46(dd,j＝289.1,18.6hz,1f).

实施例4

在氮气保护下，向反应管中依次加入2-甲基苯甲醛(35.7μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物63.4mg,产率77％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝7.5hz,2h),7.51-7.59(m,2h),7.39(t,j＝7.8hz,2h),7.16-7.19(m,2h),7.08-7.13(m,1h),5.61(dd,j＝20.0,3.0hz,1h),2.91(s,1h),2.30(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-104.16(d,j＝296.1hz,1f),-116.99(d,j＝296.1hz,1f).

实施例5

在氮气保护下，向反应管中依次加入4-甲氧基苯甲醛(37.2μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物77.1mg，产率88％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝7.6hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.35-7.49(m,4h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),5.28(dd,j＝18.4,6.0hz,1h),3.77(s,3h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-105.26(dd,j＝286.9,6.0hz,1f),-116.43(dd,j＝286.9,18.4hz,1f).

实施例6

在氮气保护下，向反应管中依次加入4-氯苯甲醛(426mg,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物89.7mg，产率99％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.0hz,2h),7.63(t,j＝7.4hz,1h),7.38-7.51(m,4h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),5.35(d,j＝18.8hz,1h),3.23(s,1h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-104.37(dd,j＝295.5,5.3hz,1f),-116.76(dd,j＝295.5,18.8hz,1f).

实施例7

在氮气保护下，向反应管中依次加入4-硝基苯甲醛(46.3mg,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物76.2mg，产率83％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.8hz,2h),8.09(t,j＝8.2hz,2h),7.58-7.74(m,3h),7.45-7.54(m,2h),5.53(dd,j＝19.2,4.0hz,1h),3.45(s,1h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-103.43(dd,j＝301.7,4.0hz,1f),-116.62(dd,j＝301.7,19.2hz,1f).

实施例8

在氮气保护下，向反应管中依次加入2-萘甲醛(478mg03mmol)αα-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml,在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物84.5mg，产率90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.0hz,2h),7.96(s,1h),7.84-7.87(m,3h),7.58-7.64(m,2h),7.42-7.53(m,4h),5.54(ddd,j＝18.9,4.6,4.6hz,1h),3.20(d,j＝4.5hz,1h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-104.30(dd,j＝292.6,5.3hz,1f),-116.25(dd,j＝292.6,18.9hz,1f).

实施例9

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯丙醛(41.6μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物37.8mg，产率44％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04-8.10(m,2h),7.62-7.66(m,1h),7.47-7.54(m,2h),7.08-7.43(m,5h),4.24(s,1h),2.95-3.02(m,1h),2.70-2.83(m,1h),2.59(s,1h),1.93-2.14(m,2h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-107.46(dd,j＝298.3,4.9hz,1f),-117.08(dd,j＝298.3,17.5hz,1f).

实施例10

在氮气保护下，向反应管中依次加入肉桂醛(38.5μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(180.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物79.2mg，产率92％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝7.5hz,2h),7.66(t,j＝7.5hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,2h),7.42(d,j＝7.5hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,2h),7.29(d,j＝7.0hz,1h),6.85(d,j＝16.0hz,1h),6.34(dd,j＝16.0,6.5hz,1h),4.91-5.01(m,1h),2.72(s,1h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-106.17(d,j＝293.8hz,1f),-114.78(d,j＝293.8hz,1f).

实施例11

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(30.3μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(192.8mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物79.3mg，产率88％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.0hz,2h),7.39-7.50(m,5h),7.23-7.30(m,2h),5.37(d,j＝18.5hz,1h),3.06-3.08(m,1h),2.42(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-104.56(d,j＝293.3hz,1f),-116.30(dd,j＝293.3,5.4hz,1f).

实施例12

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(30.3μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(207.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物96.9mg，产率99％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.5hz,2h),7.50(d,j＝6.0hz,2h),7.39(d,j＝6.0hz,3h),6.93(d,j＝9.0hz,2h),5.36(d,j＝17.5hz,1h),3.88(s,3h),3.18(s,1h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-104.02(dd,j＝293.4,2.6hz,1f),-115.89(dd,j＝293.4,2.8hz,1f).

实施例13

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(33.2μl,0.33mmol),α,α-二氟-β-酮酸(211.1.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物97.5mg，产率99％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.35-7.52(m,7h),5.35(d,j＝18.0hz,1h),2.99(s,1h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-104.89(d,j＝290.4hz,1f),-116.37(dd,j＝290.4,4.5hz,1f).

实施例14

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(30.3μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(220.6mg,0.9mmol),甲苯1.5ml,在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物86.7mg，产率78％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.5hz,2h),8.17(d,j＝8.5hz,2h),7.45(m,5h),5.37(dd,j＝5.8,18.1hz,1h),2.94(s,1h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-105.35(d,j＝285.2hz),-116.88(d,j＝285.2hz).

实施例15

在氮气保护下，向反应管中依次加入苯甲醛(30.3μl,0.3mmol),α,α-二氟-β-酮酸(171.1mg,0.9mmol),甲苯1.5ml，在搅拌的条件下缓慢升温至100℃，反应12h。反应结束后，转移到蛋形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物73.3mg，产率89％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.47(d,j＝5.0hz,2h),7.33-7.44(m,4h),6.58(d,j＝2.0hz,1h),5.35(dd,j＝17.5,6.5hz,1h),2.90(s,1h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ-108.47(d,j＝277.5hz,1f),-119.37(d,j＝277.5hz,1f).