所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及盐酸雷尼替丁的制备方法。
背景技术：
盐酸雷尼替丁是目前临床应用较广疗效较好的h2受体拮抗剂，主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流食管炎等。
雷尼替丁为制备盐酸雷尼替丁的主要原料，盐酸雷尼替丁，英文名：ranitidineleinitidingpiam，其药理具有竞争性阻滞组胺与h2受体结合的作用，抑制胃酸作用，以摩尔计为西咪替丁的5倍～12倍，因此为强效的h2受体阻滞剂。主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾(zollinger-ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。
目前，现有技术对于制备雷尼替丁，其步骤繁琐、收率较低以及加工成本较高，并不适用于大批量生产。
技术实现要素：
本发明提供了盐酸雷尼替丁的制备方法；本发明步骤简单，收率高于现有水平，且纯度高，降低了生产成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：盐酸雷尼替丁的制备方法，所述盐酸雷尼替丁的化学名称为n'-甲基-n-[2[[5-[(二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，所述盐酸雷尼替丁的化学结构式为
所述盐酸雷尼替丁分子式为c13h22n4o3s·hcl，制成盐酸雷尼替丁包括雷尼替丁碱，所述盐酸雷尼替丁的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃与半胱胺加入碱性氧化铝，回流搅拌20min，冷至室温，加入卤代烷，回流反应1～2．5h，完成s-烷基化，制得2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺；
（2）将步骤（1）制得的2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺至于水中，在45～50℃下，加入n-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，加热并搅拌3～4小时后，再加入盐酸，使其酸化，得到混合反应物，将混合反应物加入氯仿，提取后，加入碳酸钾碱化，之后加入异丙醇共沸除水，之后加入正乙烷降温结晶，制得雷尼替丁碱；
（3）将步骤（2）制得的雷尼替丁碱通过高效液相色谱仪跟踪监测杂质，使用活性炭、树脂对其进行吸附，除去相应杂质，后将雷尼替丁碱配置成10%的水溶液，在0.9mpa的压力下，用1000纳米滤膜过滤后，得到较为纯净的雷尼替丁碱；
（4）将纯净的雷尼替丁碱加入到盐酸乙醇溶液中，低温调节乙醇碱液ph值为6～7之间，发生酸碱混合反应，即可得到盐酸雷尼替丁；
（5）将酸碱混合反应后的盐酸雷尼替丁在反应釜陈化后，放入离心过滤机甩虑，用乙醇液体洗涤滤饼两次，将得到的滤饼取出离心机，放置3--6小时，用万能粉碎机粉碎，装入双锥干燥器干燥，即得干燥的盐酸雷尼替丁，将其加入抗氧化剂进行贮存。
所述雷尼替丁碱的化学结构式为：
所述步骤（1）中2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃与半胱胺的摩尔配比为3:5。
所述步骤（2）2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺与n-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的摩尔配比为1:1。
所述抗氧化剂设置为维生素c、儿茶素和dltp。
所述雷尼替丁碱酸化成盐化学式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明步骤简单，收率高于现有水平，且纯度高，降低了生产成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
所述盐酸雷尼替丁的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将0.3mol的2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃与0.3mol的半胱胺加入碱性氧化铝，回流搅拌20min，冷至室温，加入卤代烷，回流反应1～2．5h，完成s-烷基化，制得2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺；
（2）将步骤（1）制得的2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺0.1mol至于水中，在45～50℃下，加入0.05mol的n-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，加热并搅拌3～4小时后，再加入盐酸，使其酸化，得到混合反应物，将混合反应物加入氯仿，提取后，加入碳酸钾碱化，之后加入异丙醇共沸除水，之后加入正乙烷降温结晶，制得雷尼替丁碱；
（3）将步骤（2）制得的雷尼替丁碱通过高效液相色谱仪跟踪监测杂质，使用活性炭、树脂对其进行吸附，除去相应杂质，后将雷尼替丁碱配置成10%的水溶液，在0.9mpa的压力下，用1000纳米滤膜过滤后，得到较为纯净的雷尼替丁碱；
（4）将纯净的雷尼替丁碱加入到盐酸乙醇溶液中，低温调节乙醇碱液ph值为6～7之间，发生酸碱混合反应，即可得到盐酸雷尼替丁；
（5）将酸碱混合反应后的盐酸雷尼替丁在反应釜陈化后，放入离心过滤机甩虑，用乙醇液体洗涤滤饼两次，将得到的滤饼取出离心机，放置3--6小时，用万能粉碎机粉碎，装入双锥干燥器干燥，即得干燥的盐酸雷尼替丁，将其加入抗氧化剂进行贮存。
其化学反应式为：
实施例2
所述盐酸雷尼替丁的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将0.3mol的2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃与0.5mol半胱胺加入碱性氧化铝，回流搅拌20min，冷至室温，加入卤代烷，回流反应1～2．5h，完成s-烷基化，制得2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺；
（2）将步骤（1）制得的2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺0.1mol至于水中，在45～50℃下，加入0.1moln-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，加热并搅拌3～4小时后，再加入盐酸，使其酸化，得到混合反应物，将混合反应物加入氯仿，提取后，加入碳酸钾碱化，之后加入异丙醇共沸除水，之后加入正乙烷降温结晶，制得雷尼替丁碱；
（3）将步骤（2）制得的雷尼替丁碱通过高效液相色谱仪跟踪监测杂质，使用活性炭、树脂对其进行吸附，除去相应杂质，后将雷尼替丁碱配置成10%的水溶液，在0.9mpa的压力下，用1000纳米滤膜过滤后，得到较为纯净的雷尼替丁碱；
（4）将纯净的雷尼替丁碱加入到盐酸乙醇溶液中，低温调节乙醇碱液ph值为6～7之间，发生酸碱混合反应，即可得到盐酸雷尼替丁；
（5）将酸碱混合反应后的盐酸雷尼替丁在反应釜陈化后，放入离心过滤机甩虑，用乙醇液体洗涤滤饼两次，将得到的滤饼取出离心机，放置3--6小时，用万能粉碎机粉碎，装入双锥干燥器干燥，即得干燥的盐酸雷尼替丁，将其加入抗氧化剂进行贮存。
其化学反应式如实施例1所示。
实施例3
所述盐酸雷尼替丁的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将0.3mol2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃与0.6mol的半胱胺加入碱性氧化铝，回流搅拌20min，冷至室温，加入卤代烷，回流反应1～2．5h，完成s-烷基化，制得2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺；
（2）将步骤（1）制得的2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]呋喃甲基]硫代]乙胺0.1mol至于水中，在45～50℃下，加入0.2mol的n-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，加热并搅拌3～4小时后，再加入盐酸，使其酸化，得到混合反应物，将混合反应物加入氯仿，提取后，加入碳酸钾碱化，之后加入异丙醇共沸除水，之后加入正乙烷降温结晶，制得雷尼替丁碱；
（3）将步骤（2）制得的雷尼替丁碱通过高效液相色谱仪跟踪监测杂质，使用活性炭、树脂对其进行吸附，除去相应杂质，后将雷尼替丁碱配置成10%的水溶液，在0.9mpa的压力下，用1000纳米滤膜过滤后，得到较为纯净的雷尼替丁碱；
（4）将纯净的雷尼替丁碱加入到盐酸乙醇溶液中，低温调节乙醇碱液ph值为6～7之间，发生酸碱混合反应，即可得到盐酸雷尼替丁；
（5）将酸碱混合反应后的盐酸雷尼替丁在反应釜陈化后，放入离心过滤机甩虑，用乙醇液体洗涤滤饼两次，将得到的滤饼取出离心机，放置3--6小时，用万能粉碎机粉碎，装入双锥干燥器干燥，即得干燥的盐酸雷尼替丁，将其加入抗氧化剂进行贮存。
其化学反应式如实施例1所示。
相关实验流程：
1、盐酸雷尼替丁的干燥工艺流程：
2、对所得的盐酸雷尼替丁进行纯度检验：
分别取本发明已知含量的雷尼替丁碱样品32.6mg、雷尼替丁碱标准品32.58mg，分别置于50ml的容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，作为测试溶液，重复进样六次。
回收率计算公式：
回收率检测结果如下表：
综上表所示，在上述条件下，样品溶液重复进样六次，其平均回收率为99.35%。；rsd值为0.42%
3、盐酸雷尼替丁治疗慢性结肠炎的疗效观察：
试用盐酸雷尼替丁治疗慢性结肠炎，选取30例慢性结肠炎患者，男21例，女9例；年龄16～50岁，病程1～10年，发病多在1年以上，每日大便少者1～3次，多者6～7次不等，不成形、或软硬不规则、或粘液脓血便、多伴下腹痛。全部患者均经外院乙状结肠镜检查确诊并治疗，且全部经笔者作门诊治疗。
口服盐酸雷尼替丁胶囊150mg/次，口服，早晚各一次；每次配予vitb620mg，颅通定片30mg；连续服至病情明显好转（大便成形，次数减少）并稳定一段时间（一般需2个月以上）后，再每晚予雷尼替丁胶囊150mg作维持。维持期一般在2个月左右，有的需要更长一些时间，此外，治疗期间嘱患者尽量少食鱼腥滑腻品。
盐酸雷尼替丁对以上病例取得了良好的治疗效果。一般患者在用药后10天左右大便由不成形转为成形，由不规则转为规则，粘液脓血消失或减少到最低程度，腹痛消失或减轻。随着大便成形，大便次数也随之减少，多数患者大便次数转为每日1次，少数每日2次。
盐酸雷尼替丁片的疗效是不错的，药品为h2受体抑制剂，具有抑制胃酸分泌作用。口服后经胃肠道吸收迅速。用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸。
药物代谢是药物起效的一个重要环节，盐酸雷尼替丁片之所以效果不错是因为体内代谢的效果好，其药代动力学研究表明：在推荐的临床剂量范围内，盐酸雷尼替丁片的平均终末半衰期约为7小时，平均表观系统清除率为7.5ml/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。仅少量原形药经尿液(<1%)和粪便(<4%)排泄。