本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种依非韦伦喹啉杂质的合成方法。
技术背景
依非韦伦是首选的一线抗hiv病毒药物，属人体免疫缺陷病毒-1型(hiv-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(nnrtis)，通过非竞争性结合并抑制hiv-1逆转录酶活性，作用于末端、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。依非韦伦由默克公司开发，于1998年9月30日首次在美国上市，商品名为sustiv，成为第3种被fda批准的非核苷反转录酶抑制剂。1999年6月22日在英国上市，2001年1月16日在中国上市，商品名为stocrin(施多宁)。
依非韦伦(efavirenz)，化学名称为(s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-氢-4-(三氟甲基)-2h-3，1-氧氮杂萘-2-酮。其结构式如式(i)所示：
在依非韦伦的合成过程中，合成依非韦伦的中间体依非醇(化学名为(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，式ii)是最关键的。在这一步中会产生手性中心，因此会有对映异构体形成。专利w099/11600中公开了去除依非醇异构体的方法：采用加入盐酸/醋酸异丙酯体系进行精制。中国专利cn105031175b中指出，在强酸性体系下，依非醇不稳定，会降解生成依非韦伦喹啉杂质，其结构如式iii所示，但并未披露该杂质的化学合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备依非韦伦喹啉杂质(iii)的制备方法，在催化剂和有机酸作用下，依非醇(ii)在有机溶剂中搅拌反应得到依非韦伦喹啉杂质(iii)，合成路线如下：
所述催化剂选自以下任意一种：醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟乙酸铜、氯化铁、醋酸铁、氯化锌，优选醋酸铜、三氟乙酸铜和氯化铁。
所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸，优选三氟乙酸和三氟甲磺酸。
所述有机溶剂优选以下任意一种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈。
所述反应温度优选范围为35～90℃，进一步优选为45～60℃；搅拌反应的时间为1～20小时，优选2～5小时。
反应结束后，优选的后处理方法包括以下步骤：
1)降温，加入水，搅拌后再加入乙酸乙酯，萃取；
2)有机相用食盐水洗涤，浓缩；
3)浓缩物加入有机溶剂，降温析晶；
4)抽滤，烘干得依非韦伦喹啉杂质。
所述后处理步骤1)中降温的温度范围为10～35℃，优选为20～30℃。
所述后处理步骤3)中析晶用有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷等烷烃类中的一种。
所述步骤3)中降温的温度范围为-20～10℃，优选为0～5℃。
本发明提供的方法，可以简便、高效的得到依非韦伦喹啉杂质(iii)标准品，对研究和控制依非韦伦的质量有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，四氢呋喃120ml，搅拌向其中依次加入醋酸铜3.0g和三氟乙酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌2小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正庚烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正庚烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率85.6％。
实施例2：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，四氢呋喃120ml，搅拌向其中依次加入三氟乙酸铜5.0g和三氟乙酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌2小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正庚烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正庚烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率83.1％。
实施例3：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，甲苯120ml，搅拌向其中依次加入醋酸铜3.0g和三氟乙酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌3小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正庚烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正庚烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率82.6％。
实施例4：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，乙腈120ml，搅拌向其中依次加入醋酸铜3.0g和三氟乙酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌4小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正庚烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正庚烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率81.8％。
实施例5：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，四氢呋喃120ml，搅拌向其中依次加入醋酸铜3.0g和三氟甲磺酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌2小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正庚烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正庚烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率84.0％。
实施例6：
250ml三口瓶中加入50g依非醇(ii)，四氢呋喃120ml，搅拌向其中依次加入醋酸铜3.0g和三氟乙酸1.0ml，然后升温至60℃，搅拌2小时，tlc跟踪依非醇反应完全。降温至25℃，向其中加入100ml水，搅拌10min，转入分液漏斗中，加入乙酸乙酯150ml萃取，分去水相。有机相中加入100ml饱和食盐水洗涤，分层，分去水相，有机相减压浓缩至干，所得油状物中加入正己烷100ml，室温搅拌30min，降温至0℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用冷的正己烷淋洗，收集滤饼，烘干得到式(iii)化合物，收率85.1％。
对上述实施例得到的依非韦伦喹啉杂质(式iii化合物)，分别用核磁和质谱进行结构确认，分析结果为：
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.03(s,1h)，7.99(d,j＝8.61hz,1h)，7.68(d,j＝7.04hz,1h)，7.56(s,1h)，2.27-2.25(m,1h)，1.27-1.22(m,2h)，1.20-1.14(m,2h)esi-ms(m/z)：c13h9clf3n，272.0450[m+h]+。