爱普列特的晶型A、晶型B及其制备方法、药物组合物与流程

本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种爱普列特的晶型a、晶型b及其制备方法、药物组合物。
背景技术：
：爱普列特(epristeride)，又名依立雄胺，是一种新型选择性的和非竞争性的类固醇ii型5a—还原酶抑制剂，化学名称为17β-(n-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3,5-二烯-3-羧酸。临床用于治疗良性前列腺增生症(bph)。爱普列特的作用机制：可与5α-还原酶及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadp+)形成三元复合物,从而抑制睾酮向dht转化，使前列腺内的双氢睾酮(dht)含量降低，导致增生的前列腺体萎缩，达到抑制前列腺增生的目的。爱普列特作为我公司一类新药，国家药品监督管理局2001年9月批准生产，(批准证书号：国药证字x19990154)。其分子式：c25h37n2o3，分子量：399.57，cas：119169-78-7结构式为：发明人发明了两种新的爱普列特的晶型及其制备方法。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种爱普列特的晶型a、晶型b及其制备方法、药物组合物，其旨在制备纯度更高、更稳定的爱普列特。本发明提供一种技术方案：一种爱普列特的晶型a，其在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在4.82°、14.46°、15.12°、16.38°、18.24°以及20.24°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型a在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在4.82°、9.62°、12.26°、13.20°、14.46°、15.12°、15.9°、16.38°、18.24°、18.64°、19.30°、20.24°、21.00°、22.54°、24.24°、25.98°和27.88°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型a熔点为245.0-248.6℃，dsc测熔点为259.88℃。进一步地，上述包括：将爱普列特在有机溶剂内溶解后降温至0-5℃，保温2-3小时，将析出的固体在40-50℃干燥得到爱普列特的晶型a。溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、n，n-二甲基甲酰胺以及水中的至少一种。本发明还提供一种技术方案：一种药物组合物，其包括上述的爱普列特的晶型a。本发明还提供一种技术方案：一种爱普列特的晶型b，其在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在2.42°、4.80°、9.56°、14.34°、15.58°和16.64°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型b在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在2.42°、4.80°、9.56°、11.90°、14.34°、15.22°、15.58°、16.64°、19.84°、20.88°和21.74°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型b的熔点为252.6-269.9℃；dsc测熔点为260.57℃。本发明还提供一种技术方案：一种制备上述的爱普列特的晶型b的方法，其包括：将爱普列特在有机溶剂内溶解后降温至25-30℃，保温2-3小时，将析出的固体在40-50℃干燥得到爱普列特的晶型b。有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃以及甲苯中的至少一种。本发明提供一种技术方案：一种药物组合物，其包括上述的爱普列特的晶型b。本发明实施例提供的爱普列特的晶型a、晶型b及其制备方法、药物组合物的有益效果是：本发明的制备得到爱普列特晶型a和爱普列特晶型b均可以用于治疗良性前列腺增生症，改善因良性前列腺增生的有关症状。本发明制备的爱普列特晶型a和爱普列特晶型b纯度和稳定性更好。且两种晶型的制备方法简单，适于工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1示出了爱普列特的晶型a的ir图；图2示出了爱普列特的晶型a以2θ±0.2°角度的x-射线粉末衍射图谱；图3示出了爱普列特的晶型a的dsc谱图；图4示出了爱普列特的晶型b的ir图；图5示出了爱普列特的晶型b以2θ±0.2°角度的x-射线粉末衍射图谱；图6示出了爱普列特的晶型b的dsc谱图；图7为爱普列特晶型a、爱普列特晶型b的x-射线粉末衍射谱图叠加。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本发明实施例的爱普列特的晶型a、晶型b及其制备方法、药物组合物进行具体说明。爱普列特；化学名称：17β-(n-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3,5-二烯-3-羧酸；其分子式：c25h37n2o3，分子量：399.57。结构式如下：一种爱普列特的晶型a，其在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在4.82°、14.46°、15.12°、16.38°、18.24°以及20.24°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型a在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在4.82°、9.62°、12.26°、13.20°、14.46°、15.12°、15.9°、16.38°、18.24°、18.64°、19.30°、20.24°、21.00°、22.54°、24.24°、25.98°和27.88°附近有特征峰。详细地，爱普列特的晶型a以2θ±0.2°角度表示的x-射线粉末衍射图谱中的特征峰和衍射强度如表1所示：表1爱普列特的晶型a的特征峰和衍射强度图1为爱普列特的晶型a的ir图；爱普列特的晶型a以2θ±0.2°角度的x-射线粉末衍射图谱如图2所示。爱普列特的晶型a的dsc谱图如图3所示。爱普列特的晶型a的dsc检测的熔点为259.88℃；述晶型a熔点为245.0-248.6℃。在本实施例中，爱普列特的晶型a通过以下步骤制得：将爱普列特在有机溶剂内溶解后降温至0-5℃，保温2-3小时，将析出的固体在40-50℃干燥得到爱普列特的晶型a。上述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、n，n-二甲基甲酰胺以及水中的至少一种。具体地，在本实施例中，将爱普列特用乙醇回流溶清，降温至0-5℃，保温3小时，析出固体在40-50℃干燥得到晶型a。本发明还提供一种技术方案：一种药物组合物，其包括上述的爱普列特的晶型a。此外，该药物组合物还包括药学上允许的载体。本发明还提供一种技术方案：一种爱普列特的晶型b，其在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在2.42°、4.80°、9.56°、14.34°、15.58°和16.64°附近有特征峰。进一步地，上述爱普列特的晶型b在x-射线粉末衍射图谱中；以2θ±0.2°角度表示，在2.42°、4.80°、9.56°、11.90°、14.34°、15.22°、15.58°、16.64°、19.84°、20.88°和21.74°附近有特征峰。详细地，爱普列特的晶型b以2θ±0.2°角度表示的x-射线粉末衍射图谱中的特征峰和衍射强度如表2所示：表2爱普列特的晶型b的特征峰和衍射强度序号2θd值计数相对强度半高宽积分强度12.4236.4777088100.2810563424.818.39466677990.32113560239.569.2448353120.361600053411.97.431287140.461121514.346.1717856110.32133798615.225.8173851500.4490188715.585.6836951100.32118393816.645.32311168160.32190201919.844.471465160.441089121020.884.251267940.44627391121.744.085287040.3248876图4为爱普列特的晶型b的ir图；爱普列特的晶型b以2θ±0.2°角度的x-射线粉末衍射图谱如图5所示。爱普列特的晶型b的dsc谱图如图6所示。进一步地，爱普列特的晶型b的熔点为252.6-269.9℃，dsc测熔点为260.57℃。在本发明的实施例中，爱普列特的晶型b通过以下步骤制得：将爱普列特在有机溶剂内溶解后降温至25-30℃，保温2-3小时，将析出的固体在40-50℃干燥得到爱普列特的晶型b。上述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃以及甲苯中的至少一种。详细地，在本实施例中，将爱普列特用乙腈、四氢呋喃回流溶清，降温至25-30℃，保温3小时，析出固体在40-50℃干燥得到晶型b。本发明还提供一种技术方案：一种药物组合物，其包括上述的爱普列特的晶型b。此外，该药物组合物还包括药学上允许的载体。图7为爱普列特晶型a、爱普列特晶型b的x-射线粉末衍射谱图叠加。本发明的制备得到爱普列特晶型a和爱普列特晶型b均可以用于治疗良性前列腺增生症，改善因良性前列腺增生的有关症状。本发明制备的爱普列特晶型a和爱普列特晶型b纯度和稳定性更好。且上述两种晶型的制备方法简单，适于工业化生产。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12