本发明涉及用于制备经取代的咪唑并噻唑酮(imidazothiazolone)化合物的方法，该化合物是针对(+)-生物素的非常有用的中间体。
背景技术：
生物素(维生素h)是复合b族维生素之一，在动物健康和营养领域具有巨大的商业价值。它是在微型和大型生物体中的二氧化碳转运的可逆代谢反应的生物催化剂之一。其被用在小鸡快速生长和鸡蛋健康孵化的家禽饲料中。生物素抗生物素蛋白复合物在生物化学领域发挥重要作用。
迄今为止，已经报道了许多生物素的合成途径。在针对(+)-生物素合成所述的各种方法中，由hoffman-laroche开发的内酯-硫内酯工艺代表了最佳的商业优势(参见：sternbach，l.h，comp.biochem.1963，11，66)。
近年来，半胱氨酸由于具有必要的立体化学性及其可用性而受到广泛关注。双环乙内酰脲可以衍生自l-半胱氨酸，然后被还原以得到羟基咪唑并噻唑酮，其在路易斯酸的存在下用亲核试剂进行处理，得到经取代的咪唑并噻唑酮，其是可被转化为(+)-生物素的非常重要的中间体。(参见美国专利公开no.5,274,107；和subhashp.chavan等人，j.org.chem.，2005，70，1901-1903)。
然而，所有这些方法的特征在于大量的合成步骤，导致低的总产率或涉及高毒性、昂贵且危险的化学物质，例如羰基二咪唑、甲基碘、氰化钾和bf3·oet2等，这对健康或环境都是不利的。
本发明的目的是提供一种可用于合成(+)-生物素的经取代的咪唑并噻唑酮。
技术实现要素：
本发明提供了一种用于制备式(i)的经取代的咪唑并噻唑酮化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物的方法，所述方法包括：
在无氟路易斯酸的存在下使式(ii)化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物与亲核试剂进行反应，从而得到式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物：
其中：r是h、烷基或烷基羰基；r1是苄基；r2为烷基，优选1-苯基-1-乙酰基、1-(4-氯苯基)-1-乙酰基、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰基、2-氧代环己基、1-三甲基硅烷氧基-2-氧代环己基、1-羟基-2-氧代环己基或2-甲基丙酸酯。
本发明的方法使用廉价且对环境友好的无氟路易斯酸，并提供了高选择性和产率。
发明详述
在本发明中，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。
在本发明中，术语“烷基羰基”是指结构“烷基-co-”，其中烷基如上定义。
本发明提供了用于制备式(i)的经取代的咪唑并噻唑酮化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物的新方法，所述方法包括：
在无氟路易斯酸的存在下使式(ii)化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物与亲核试剂进行反应，得到式(i)化合物、或其立体异构体或立体异构体混合物：
其中：r是h、烷基或烷基羰基；r1是苄基；r2是烷基，优选1-苯基-1-乙酰基、1-(4-氯苯基)-1-乙酰基、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰基、2-氧代环己基、1-三甲基硅烷氧基-2-氧代环己基、1-羟基-2-氧代环己基或2-甲基丙酸酯。
本发明的立体异构体包括对映异构体体和非对映异构体。例如，式(i)的化合物具有以下立体异构体：
并且式(ii)的化合物具有以下立体异构体：
在本发明的方法中，亲核试剂选自烯醇醚如硅烷基烯醇醚。优选地，适用于本发明方法的亲核试剂选自由以下结构(a)-(f)组成的组：
在本发明方法中使用的亲核试剂的量，基于式(ii)化合物的量，可以为0.5-8当量，优选0.8-4当量，更优选为1-3当量。
在本发明的方法中，无氟路易斯酸是卤化锌，如zncl2、znbr2和zni2。优选地，无氟路易斯酸是zncl2。
在本发明方法中使用的无氟路易斯酸的量，基于式(ii)化合物的量，可以为0.01-4当量，优选0.05-2.0当量，更优选为0.1-1.5当量。
优选地，在本发明的方法中可以使用有机溶剂。所使用的有机溶剂可以选自醚如四氢呋喃，烃如苯和甲苯，以及氯化烃如氯仿、二氯甲烷(dcm)和二氯乙烷组成的组。
本发明的方法可以在-10℃至30℃，优选0℃至室温的温度下进行。
式(ii)的化合物可以通过已知的方法制备，例如ke-xichen等人，中国有机化学杂志，vol.26，2006，no.9，1309-1312中所公开的方法。
式(i)化合物可以通过已知方法用于制备(+)-生物素，例如ke-xichen等人，中国有机化学杂志，vol.26，2006，no.9，1309-1312中所公开的方法。
本发明方法的优点是使用廉价、无毒和无氟路易斯酸，并且具有高产率和选择性。
以下实施例旨在进一步说明本发明，而不应被解释为对其的限制。
实施例
实施例1：(3s，7r，7ar)-6-苄基-7-((r)-1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢-3h，5h-咪唑并[1，5-c]噻唑-5-酮(化合物3)
在50mlschlenk管中，加入在dcm(9.94ml)中的zncl2(0.222g，1.596mmol)和化合物1(0.5g，1.451mmol)，得到白色悬浮液。在0℃下加入化合物2(0.789g，2.90mmol)，并在室温下再搅拌1小时。
真空除去溶剂，将反应混合物用meoh(9.94ml)稀释，然后加入氢氧化钠(0.290g，7.25mmol)并搅拌1小时。
除去溶剂，加入10ml水。将用dcm(10ml)萃取混合物三次，用na2so4干燥，然后真空除去溶剂，得到化合物3(0.56g)和化合物4(4.4mg)，其具有如下表1中的数据。
表1
实施例2：使用其它路易斯酸制备化合物3
化合物3和化合物4按照与实施例1相同的方法得到，条件如下。用lc-ms测试结果，如表2所示。
表2
*在这个条目中naoh处理不是必须的。