本发明属于有机化合物制备
技术领域：
，具体涉及一种2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的合成工艺。
背景技术：
：2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚是制备分散兰79、分散兰301、分散兰270的重要中间体。在早期的合成工艺中存在众多的问题，采用铁粉作为硝基的还原剂会带来大量的固体废弃物和废水，对环境污染严重，产物2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚收率和质量不稳定。本发明申请人早期申请的专利cn201510897193.x很好的改善了这些传统的合成工艺存在的问题，但是使用rany-ni作为催化剂还原硝基，后期处理非常容易发生着火危险，工业安全系数低。此外，在该反应中，在缚酸剂的作用下，2,4-而氨基苯甲醚与乙酸酐进行酰化反应，由于2位和4位都有氨基，都会与乙酸酐发生乙酰化反应，因此最终制得的产物除2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚外，还有4-氨基-2-乙酰胺基苯甲醚和2,4-二乙酰胺基苯甲醚，虽然通过重结晶可以得到纯度较高的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚，但是总体上2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的产率较低，且仍然具有少量的2,4-二乙酰胺基苯甲醚难以去除。因此，本发明对早期的技术进行改良，采用钯类催化剂替代rany-ni催化剂还原硝基，钯类催化剂后处理风险较低，不易发生着火风险，并且对苯甲醚上的两个硝基分别进行还原，获得的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚纯度更高，收率更大。技术实现要素：为克服上述技术问题，本发明提供一种新的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的制备工艺，采用钯类催化剂替代rany-ni作为硝基还原的催化剂，提高了工业化的安全系数，降低工业化成本，获得的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚纯度更高，收率更大。为克服上述技术问题，本发明提供一种新型的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的合成工艺，其包括以下步骤，将2,4-二硝基苯甲醚(ii)溶于甲醇溶液中，随后加入pdm/石墨烯双金属催化剂进行加氢催化进行还原反应，制得4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)。其中，所述m可以为铜、锌和镉。其中，pdm/石墨烯双金属催化剂是使用如下方法制备而成的：第一步，分别配置上述金属盐溶液；第二步，将载体加入到金属钯盐溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在130℃～150℃的条件下烘1～2小时，随后送入马弗炉中在400℃左右的条件下焙烧1～2小时；第三步，将第二步焙烧产物取出冷却，随后加入其它金属盐溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在130℃～150℃的条件下烘1～2小时，随后送入马弗炉中在400℃左右的条件下焙烧1～2小时，获得双金属催化剂。其中，所述还原反应中的压力范围0.8～1.2mpa。所述还原反应的温度为50℃～70℃。其中，所述双金属催化剂中pd：m＝1:0.2～0.4。其中，所述合成工艺中还包括如下步骤将4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)溶于甲醇溶液中，随后加入pd/c催化剂进行加氢催化进行还原反应，制得2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)。其中，所述还原反应的压力为0.5～0.8mpa。所述的还原反应的温度为40℃～60℃。其中，所述合成工艺中还包括如下步骤将2,4-二硝基氯苯(i)与相转移催化剂混合后，分批加入氢氧化钠，进行醚化反应，获得2,4-二硝基苯甲醚(ii)，其中较佳地，氢氧化钠在2.5～3.0小时内全部加完。其中，所述合成工艺中还包括如下步骤将4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)溶于甲醇溶液中，在缚酸剂的作用下与乙酸酐进行乙酰化反应，制得4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)，所述缚酸剂与4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的摩尔比为0.5～0.6:1。有益的技术效果。本发明提供一种新的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的制备工艺，采用双金属钯类催化剂替代rany-ni作为硝基还原的催化剂，提高了工业化的安全系数，降低工业化成本，获得的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚纯度更高，收率更大。具体实施方式本发明申请人早期申请的专利cn201510897193.x很好的改善了这些传统的合成工艺存在的问题，但是使用rany-ni作为催化剂还原硝基，后期处理非常容易发生着火危险，工业安全系数低。此外，在该反应中，在缚酸剂的作用下，2,4-而氨基苯甲醚与乙酸酐进行酰化反应，由于2位和4位都有氨基，都会与乙酸酐发生乙酰化反应，因此最终制得的产物除2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚外，还有4-氨基-2-乙酰胺基苯甲醚和2,4-二乙酰胺基苯甲醚，虽然通过重结晶可以得到纯度较高的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚，但是总体上2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的产率较低，且仍然具有少量的2,4-二乙酰胺基苯甲醚难以去除。单贵金属催化剂在催化加氢中具有很好的催化活性，但是稳定性和选择性较低，而双贵金属催化剂的使用不但大大的减少了贵金属组分的用量，可以弱化催化性能，对于产物的选择性影响较大。有研究发现，采用贵金属铂的双金属催化剂催化加氢卤代硝基苯中的硝基，对于卤素的不同以及卤素与硝基的位置不同，会影响最终的硝基氢化的选择，对于3-溴-硝基苯，采用铂锌构成的双催化剂加氢还原的程度要小于4-溴-硝基苯。还有研究发现，不同贵金属因自身性质的差异对不饱和醛加氢具有选择性，镍、钯对碳碳双键的加氢更有选择性，铱对碳氧双键的加氢选择性更好。钯类催化剂也是一种硝基还原非常有用且效果明显的催化剂，本发明选择钯金属与其他金属以常规浸渍法制备而成，其他金属优选为铜、锌和镉。所采用的钯金属质量占载体质量的2％～3％，优选3％。所采用的载体是石墨烯。所述钯金属与其他金属的摩尔配比为1:0.2～0.4。本发明还提供了上述催化剂的制备方法：第一步分别配置上述金属盐溶液；第二步，将载体加入到金属钯盐溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在130℃～150℃的条件下烘1～2小时，随后送入马弗炉中在400℃左右的条件下焙烧1～2小时；第三步，将第二步焙烧产物取出冷却，随后加入其它金属盐溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在130℃～150℃的条件下烘1～2小时，随后送入马弗炉中在400℃左右的条件下焙烧1～2小时，获得双金属催化剂。所述金属盐溶液可以为氯化盐溶液、硝酸盐溶液、硫酸盐溶液等。石墨烯作为一种高效的催化剂载体，与其他催化剂载体相比，具有大的比表面积，表面含有大量的羟基、环氧、羧基、羰基等含氧官能团，可以促进其亲水性，能够改进金属催化剂颗粒在其表面的吸收和分散，有效提高催化活性。本发明还提供一种新型的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚合成工艺，其包括：第一步，2,4-二硝基氯苯(i)醚化，将2,4-二硝基氯苯(i)与相转移催化剂混合后，分批加入氢氧化钠，进行醚化反应，获得2,4-二硝基苯甲醚(ii)，其中较佳地，氢氧化钠在2.5～3.0小时内全部加完；第二步，2,4-二硝基苯甲醚(ii)的选择性氢化，将2,4-二硝基苯甲醚(ii)溶于甲醇溶液中，随后加入pdm/石墨烯双金属催化剂进行加氢催化进行还原反应，制得4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)；第三步，4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的乙酰化，将4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)溶于甲醇溶液中，在缚酸剂的作用下与乙酸酐进行乙酰化反应，制得4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)，所述缚酸剂与4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的摩尔比为0.5～0.6:1；第四步，4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)的氢化，将4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)溶于甲醇溶液中，随后加入pd/c催化剂进行加氢催化进行还原反应，制得2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)。反应路线如下：所述第一步醚化反应中，所述的相转移催化剂可为本领域此类反应常规的相转移催化剂，较佳地为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、peg1000、peg4000和peg6000中的一种或多种。所述的相转移催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的相转移催化剂的质量为2,4-二硝基氯苯(i)质量的1.5％～2.5％。所述的氢氧化钠的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的氢氧化钠与2,4-二硝基氯苯(i)的摩尔比为0.99:1～1.0:1。所述的甲醇的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的甲醇的质量与2,4-二硝基氯苯(i)的质量比为1.5:1～2.5:1。所述的醚化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为50℃～70℃。所述的醚化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，一般以2,4-二硝基氯苯(i)消失时作为反应终点，所述的反应时间较佳地为3.5～4.5h，最佳为4h。所述的醚化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将醚化反应结束后的反应液，除去甲醇(可回收套用)，水洗，即得所述的2,4-二硝基苯甲醚(ii)。所述的除去甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。在第二步中的加氢还原反应中，所采用的pdm/石墨烯双金属催化剂中的另一种金属优选为铜、锌和镉，所述的pdm/石墨烯双金属催化剂的质量为2,4-二硝基苯甲醚(ii)质量的0.05％～0.08％。所述的甲醇的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的甲醇的质量与2,4-二硝基苯甲醚(ii)的质量比为2:1～4:1。所述的还原反应的压力较佳地为0.8～1.2mpa。所述的还原反应的温度较佳地为50℃～70℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，以2,4-二硝基苯甲醚(ii)消失时作为反应结束的终点，所述的反应时间较佳地为30～40min，最佳为35min。第二步反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将还原反应结束后的反应液，过滤除去催化剂，过滤液除去甲醇(可回收套用)，水洗，即得所述的-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)。所述的除去甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。所述第三步乙酰化反应中，将4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)溶于甲醇溶液中，然后与缚酸剂混合，在-5℃～5℃的温度下，再与乙酸酐混合，进行所述的乙酰化反应，即得到4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)。其中，所述的缚酸剂与4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的摩尔比较佳地为0.5:1～0.6:1。所述的酰化反应中，所述的缚酸剂可为本领域此类反应常规使用的缚酸剂，较佳地为氧化镁、碳酸钙、碳酸氢铵和碳酸钠中的一种或多种。所述的乙酸酐的用量可为本领域常规的用量，较佳地，所述的乙酸酐与4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的摩尔比为0.98:1～1.20:1，更佳地为0.99:1～1.01:1。所述的甲醇用量可为本领域常规的用量，较佳地，所述的甲醇与4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的质量比为0.5:1～10:1。所述的酰化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为-5～5℃。所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，一般以4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)消失作为反应的终点，所述的酰化反应的时间较佳地为5～7h，最佳为6h。所述的酰化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应后处理常规的操作，较佳地包括下列步骤：所述的酰化反应结束后，除去甲醇，产物上硅胶柱，依次采用乙酸乙酯和二氯甲烷按照体积配比3:1、2:1、1:1的配置的洗脱液洗脱，获得4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)。所述的除去甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。所述第四步的加氢还原反应中，所述的pd/c催化剂的质量为4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)质量的0.03％～0.05％。所述的甲醇的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的甲醇的质量与4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)的质量比为2:1～4:1。所述的还原反应的压力较佳地为0.5～0.8mpa。所述的还原反应的温度较佳地为40℃～60℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，以4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)消失时作为反应结束的终点，所述的反应时间较佳地为20～30min，最佳为25min。第四步反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将还原反应结束后的反应液，过滤除去催化剂，过滤液除去甲醇(可回收套用)，然后与水混合，冷却结晶，抽滤，即得2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)。所述的除去部分甲醇的操作中，剩余甲醇的量只要能够保证含2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)的反应液中无固体析出，并具有良好的流动性，即可。所述的除去部分甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。所述的水的用量不作具体限定，只要能够使2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)完全结晶析出即可。所述的除去甲醇的方法可为本领域除去溶剂常规的方法，较佳地为蒸馏。以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。实施例1pdcu/石墨烯催化剂配置pdcl2和cucl2溶液，pdcl2溶液浓度均为1mol/l；将载体石墨烯加入到pdcl2溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在150℃的条件下烘2小时，随后送入马弗炉中在400℃的条件下焙烧2小时，将焙烧产物取出冷却，随后加入cucl2溶液中，搅拌均匀，送入烘箱中在150℃的条件下烘2小时，随后送入马弗炉中在400℃左右的条件下焙烧2小时，获得双金属催化剂,在此反应中钯金属和铜金属的摩尔配比为1:0.3，所采用的钯金属质量占载体质量的3％。基于同样的方法，采用锌(zn)、镉(cd)、镍(ni)和铂(pt)制备双金属催化剂，各金属与钯金属的摩尔配比都为0.3:1，结果见表1。表1双金属催化剂实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5双金属类型pdcupdznpdcdpdnipdpt摩尔配比1:0.31:0.31:0.31:0.31:0.3实施例6称取1000g2,4-二硝基氯苯(i)、1500g甲醇、25gpeg4000放入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌；在3.0小时内分批加入198g氢氧化钠，氢氧化钠加完，保温，反应结束。蒸馏回收甲醇，水洗，得到950.8g2,4-二硝基苯甲醚(hplc纯度99.2％)(ii)，收率为96.9％。实施例7取900g制备的2,4-二硝基苯甲醚(ii)溶于2kg甲醇溶液中，随后加入60g实施例1制备的pdcu/石墨烯双金属催化剂进行加氢催化进行还原反应，反应压力为1mpa，反应温度为60℃，反应时间35min，反应结束。结束后过滤去除催化剂，蒸馏回收甲醇，水洗，制得749.26g4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)(hplc纯度99.6％)，收率为98.1％。4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的核磁波谱共振数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.76(s,1h)，7.08～7.2(m,2h)，5.37～5.28(m,2h)，0.86(s,3h)。实施例8取700g制得的4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)溶于3kg甲醇溶液中，然后与420g缚酸剂碳酸氢铵混合，冷却至-5℃，加入700g醋酐，加毕，升温至5℃并保温至反应完成，反应时间6h，即得到4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)，酰化反应结束后，除去甲醇，产物上硅胶柱，依次采用乙酸乙酯和二氯甲烷按照体积配比3:1、2:1、1:1的配置的洗脱液洗脱，获得863.26g4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)(hplc纯度99.5％)，收率98.65％。4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)的核磁波谱共振数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ10.01(s,1h)，7.2～7.5(dd,3h)，4.17(s,3h)，2.15(s,3h)。实施例9取800g4-乙酰胺基-2-硝基苯甲醚(iv)溶于2.5kg甲醇溶液中，随后加入pd/c催化剂32g进行加氢催化进行还原反应，还原反应的压力为0.6mpa，温度为50℃，反应时间25min，反应结束，结束后过滤去除催化剂，过滤液蒸馏除去2.2kg的甲醇，然后与水按照1:1的体积混合，冷却结晶，抽滤，即得713.6g2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚(v)(hplc纯度99.5％)，收率98.1％。对比本发明的制备工艺以及cn201510897193.x的制备工艺最终制备的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚的情况看，cn201510897193.x制备的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚收率不稳定，比本发明的2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚收率低，并且该文献中最终的产物中含有2,4-二乙酰胺基苯甲醚。并且由于反应过程中使用rany-ni，其易燃性造成后处理的危险系数较高。本申请虽然较cn201510897193.x反应多了一步，但是反应的安全系数高，产物收率高，且反应时间并没有因为步骤的延长而增加较多的反应时间。双金属催化剂的氢化选择性将实施例2至实施例5制备的双金属催化剂应用于实施例7制备4-氨基-2-硝基苯甲醚(iii)的制备工艺，采用完全相同的用量和反应条件，以实施例10、实施例11、比较例1至比较例2所示，制得的4-氨基-2-硝基苯甲醚的情况如表2所示，产品经过分离，经过核磁和hplc验证。表2双金属催化剂选择性催化活性选择实施例7实施例10实施例11比较例1比较例24-氨基-2-硝基苯甲醚749.26g743.59g739.96g593.61g635.88g2-氨基-4-硝基苯甲醚未发现未发现未发现未发现未发现2,4-二氨基苯甲醚未发现未发现未发现113.82g95.13g苯甲醚的2位和4位的硝基由于与甲氧基的空间距离的影响，硝基氢化反应的活性不同，4位更加容易发生氢化反应，从表2可以看出，采用铜、锌和镉作为双金属催化剂的一种成分，降低了钯金属本身的催化活性，仅在4位发生氢化催化反应，而镍金属和铂金属作为双金属催化剂的成分使用时，并没有降低双金属催化剂的活性，反而将2位的硝基也发生了部分反应。双金属配比对选择性催化的影响选择钯和铜摩尔配比1:0.1、1:0.6、1：0.8，采用与实施例1相同的制备方法制备双金属催化剂，进一步按照实施例7合成工艺合成4-氨基-2-硝基苯甲醚，分别记为比较例3、比较例4和比较例5，考察双金属催化剂选择性的催化性能，结果见表3，产品经过分离，经过核磁和hplc验证。表3双金属催化剂配比对催化选择的影响实施例7比较例3比较例4比较例54-氨基-2-硝基苯甲醚749.26g653.19g469.81g357.26g2-氨基-4-硝基苯甲醚未发现未发现未发现未发现2,4-二氨基苯甲醚未发现51.23g未发现未发现2,4-二硝基苯甲醚未发现未发现217.39g363.58g通过表3可以看出，当钯在双金属催化剂中的含量过多时，会将部分2位的硝基还原，而当铜在双金属催化剂中的含量过多时，双金属催化剂的活性降低，部分4位的硝基没有还原，仍然保留原料。反应压力对选择性催化的影响选择所述还原反应的压力0.6mpa、1.4mpa，按照实施例7合成工艺合成4-氨基-2-硝基苯甲醚，分别记为比较例6和比较例7，考察双金属催化剂选择性的催化性能，结果见表3，产品经过分离，经过核磁和hplc验证。表4反应条件对催化选择的影响实施例7比较例6比较例74-氨基-2-硝基苯甲醚749.26g736.51g570.93g2-氨基-4-硝基苯甲醚未发现未发现69.28g2,4-二氨基苯甲醚未发现未发现未发现2,4-二硝基苯甲醚未发现未发现未发现反应时间35min94min30min从表4可以看出，当反应压力过小时，反应完全需要花费的反应时间明显延长，不利于工业化进程，而当压力过大时，生成部分副产物2-氨基-4-硝基苯甲醚。所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。当前第1页12