本发明属于有机化学领域，具体来说是一种2-取代-2h吲唑类化合物的制备方法。
背景技术：
吲唑类化合物作为吲哚类化合物的生物电子等排体，具有广泛的生理药理活性。吲唑根据取代的方式不同，存在1h吲唑和2h吲唑两种异构体。近年来，2h吲唑类化合物特别是在抗癌抗肿瘤等方面表现出了非常优异的活性。例如：盐酸帕唑帕尼(pazopanibhydrochloride，化合物1)可用于治疗晚期肾细胞癌患者；尼拉帕尼(niraparib，化合物2)可以用于卵巢癌的治疗；ind-cl(化合物4)是一种对雌激素受体β具有高度选择性的配体。以下是一些具有典型2h-吲唑类化合物结构的活性化合物和药物。
相比较而言，对于1h吲唑类化合物的制备研究更为深入，而2h吲唑类化合物的制备却鲜有报道。目前比较通用的制备2h吲唑类化合物的方法，是以邻硝基苯甲醛为底物，与相应的胺在高温下缩合得到亚胺中间体，再于三苯基磷等还原剂的作用下发生分子内的还原环化反应得到2h吲唑类化合物。但是存在反应温度较高，对多种官能团不兼容等不足(cadogan,j.i.g.；mackie,r.k.org.synth.1968,48,113.)。近年来发展的一些方法也能合成相应的2h吲唑类化合物，例如：davis-beirut反应(kurth,m.j.；olmstead,m.m.；haddadin,m.j.j.org.chem.2005,70,1060.)；铑催化的c-h加成环合反应(jeong,t.；han,s.h.；kim,i.s.et.all.org.lett.2016,18,232.)；[3+2]极性环加成反应(fang,y.；wu,c.；larock,r.c.；shi,f.j.org.chem.2011,76,8840.)；钯(yong,w.；park,s.；yun,h.；lee,p.h.adv.synth.catal.2016,358,1958.)或铜(kumar,m.r.；park,a.；park,n.；lee,s.w.org.lett.2011,13,3542.)催化的多米诺反应等，但是或多或少存在催化剂昂贵，反应条件苛刻等问题。
利用更加易得的1h吲唑为底物，发生吲唑n-2位选择性的偶联反应是合成2-取代-2h吲唑最为直接的方法。但是由于吲唑n1位和n2位的都具有一定的亲核性，导致反应一般会优先得到以n1位偶联的产物为主要的异构体。2004年，buchwald课题组在研究铜催化下1h吲唑与芳基碘/溴代物的偶联反应中发现，反应对于吲唑n1位的选择性高达58％-95％(anilla,j.c.；baskin,j.m.；barder,t.e.；buchwald,s.l.j.org.chem.2004,69,5578.)。2014年taillefer小组利用芳基重氮化合物作为亲电试剂，在铜催化下与1h吲唑偶联的反应中也是得到以n1位偶联的产物为主要的异构体(toummini,d.；tlili,a.；ouazzani,f.；taillefer,m.chem.eur.2014,20,14619.)。
鉴于2h吲唑类化合物广泛的生物活性和药用价值，发展新的制备方法用于2h吲唑类化合物的制备是非常必要的。综上所述，本领域尚缺乏一种利用直接的选择性1h吲唑n2位的偶联反应合成2-取代-2h吲唑的催化体系。
技术实现要素：
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种2-取代-2h吲唑类化合物的制备方法，所述的这种2-取代-2h吲唑类化合物的制备方法要解决现有技术中制备2-取代-2h吲唑类化合物的方法反应条件苛刻，成本高的技术问题。
本发明提供了一种2-取代-2h-吲唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：在亚铜催化剂作用下，取代的1h-吲唑和芳基碘鎓盐在低分子量极性有机溶剂中进行偶联反应，得到相应的2-取代-2h-吲唑类化合物，1h-吲唑和芳基碘鎓盐的摩尔比为1：1～1.5。优选的1h-吲唑和芳基碘鎓盐的摩尔比为1：1.2。
进一步的，所述2-取代-2h-吲唑类化合物的结构通式如式(i)所示：
r1表示连接在吲唑母环上的1、2、3、4或5个取代基，每个r1各自独立地表示选自h、c1-c20烷基、c2-c20烯基、c2-c20炔基、c6-c20芳基、c6-c20杂芳基、卤原子、-oh、-no2、-cooh、-cho、-or’、-c(＝o)or’、-oc(＝o)r’、-c(＝o)r’、-nhc(＝o)r’或-nc(＝o)r’r’的取代基，各个所述取代基未被取代或者被取代，其中r’为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、苯基或苄基；
r2表示连接在2h-吲唑2位上的1个取代基，每个r2各自独立地表示选自取代或未取代的c2-c20烯基、取代或未取代c6-c20芳基、取代或未取代c6-c20杂芳基
所述取代的1h-吲唑的结构通式如式ii所示：
式ii中的r1的定义同式i。
所述芳基碘鎓盐的结构通式如式iii所示：
式iii中的r2的定义同式i。
进一步的，式i和式ii中所述取代基r1的个数为1或2个；式i和式iii中所述取代基r2的个数为1个；并且其中的两个取代基r1连接在一起成环从而与苯环稠合。
进一步的，式i和式ii所述取代基r1为下述至少一个取代基：h、c1-c20烷基、c2-c20烯基、c2-c20炔基、c6-c20芳基、c6-c20杂芳基、f、cl、br、i、-oh、-no2、-cooh、-cho、-or’、-c(＝o)or’、-oc(＝o)r’、-c(＝o)r’、-nhc(＝o)r’和-nc(＝o)r’r’，其中r’为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、苯基或苄基；式i和式iii中取代基r2下述至少一个取代基：取代或未取代的c2-c20烯基、取代或未取代c6-c20芳基、取代和未取代c6-c20杂芳基。
进一步的，所述低分子量极性有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中的任意一种。
进一步的，所述的亚铜催化剂为氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜或者氯化亚铜的任意一种或者两种以上的混合物。
进一步的，所述反应在惰性气体保护下进行。
进一步的，所述的催化剂与式ⅱ化合物的摩尔比为1：1～100，优选比例1：10～100。
进一步的，反应温度为30-120℃，优选50-100℃。
本发明方法中的反应时间通常为8～16h。
本发明的制备方法可用如下方程式来表示；
具体的，在装有搅拌装置的容器中加入式(ⅲ)的吲唑化合物、式(ⅱ)的芳基碘鎓盐和氯化亚铜催化剂，置换氮气之后加入溶剂二氯甲烷，加热到50～100℃。反应8～16h后，将反应体系用石油醚-乙酸乙酯溶剂进行洗脱得到一系列2-取代-2h-吲唑类化合物。
本发明是在亚铜催化剂作用下，1h-吲唑类化合物与芳基碘鎓盐发生条件温和的选择性的偶联反应，得到相应的2-取代-2h-吲唑类化合物。与常规的2h-吲唑类化合物合成方法相比，本发明的方法具有从易得的1h-吲唑类化合物出发，采用廉价的亚铜为催化剂，反应条件温和，生成的目标化合物产率高，对多种官能团有很好的兼容性等特点。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明成功的实现了由更加易得的取代的1h-吲唑类化合物和芳基碘鎓盐为原料在铜催化条件下发生选择性的偶联反应合成了一系列2-取代-2h-吲唑类化合物。本发明可以广泛的应用于合成带各种取代基的2-取代-2h-吲唑类化合物，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例12-(对甲苯基)-2h-吲唑的制备
将23.6mgⅲ-1(0.2mmol)、116.4mgⅱ-1(1.2eq)、1.0mgcucl(5.0mmol％)和1.0ml干燥的dcm添加至schlenk反应管中。在n2保护下于50℃搅拌12h。反应体系直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)，得到白色固体i-138.2mg，收率为91.8％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.81-7.77(m,3h),7.71-7.70(d,j＝7.3hz,1h),7.34-7.31(m,3h),7.13-7.10(t,j＝7.3hz,1h),2.42(s,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ149.6,138.3,137.9,130.1,126.7,122.7,122.4,120.9,120.4,117.9,21.1；hrms(esi)m/ecalculatedforc14h13n2(m+h)+209.1079,found209.1076.
不同取代基的ⅲ和ⅱ,参照实施例1中的步骤来进行，所得的一系列化合物ⅰ如下：
表一
实施例23-氯-2-(对甲苯基)-2h-吲唑的制备
将30.6mgⅲ-11(0.2mmol)、116.4mgⅱ-1(1.2eq)、1.0mgcucl(5.0mmol％)和1.0ml干燥的dcm添加至反应管中。在n2保护下于80℃搅拌12h。反应体系直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)，得到固体ⅰ-2241.7mg，收率为85.9％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73-7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.63-7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.59-7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.33(m,3h),7.18-7.14(m,1h),2.46(s,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ148.5,139.3,136.1,129.7,127.5,125.5,122.7,119.8,119.5,119.0,118.2,21.3；hrms(esi)m/ecalculatedforc14h12cln2(m+h)+243.0689,found243.0687.
不同取代基的ⅲ和ⅱ,参照实施例2中的步骤来进行，所得的一系列化合物ⅰ如下：
表二
实施例35-硝基-2-(对甲苯基)-2h-吲唑的制备
将32.6mgⅲ-14(0.2mmol)、116.4mgⅱ-1(1.2eq)、2.0mgcucl(10.0mmol％)和1.0ml干燥的dcm添加至反应管中。在n2保护下于100℃搅拌12h。反应体系直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)，得到固体ⅰ-2840.8mg，收率为80.6％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.78-8.78(d,j＝1.6hz,1h),8.65(s,1h),8.14-8.11(dd,j＝9.5hz,2.0hz,1h),7.84-7.82(d,j＝9.5hz,1h),7.80-7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.37-7.35(d,j＝8.2hz,2h),2.45(s,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ150.4,143.5,139.3,137.5,130.4,124.3,121.0,121.0,120.9,119.5,118.9,21.1；hrms(esi)m/ecalculatedforc14h12n3o2(m+h)+254.0930,found254.0932.
不同取代基的ⅲ和ⅱ,参照实施例3中的步骤来进行，所得的一系列化合物ⅰ如下：
表三
实施例42-(2-(对甲苯基)-2h-吲唑-3-基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将52.6mgiii-15(0.2mmol)、116.4mgii-1(1.2eq)、2.0mgcucl(10.0mmol％)和1.0ml干燥的dcm添加至反应管中。在n2保护下于120℃搅拌12h。反应体系直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)，得到固体i-3158.2mg，收率为82.3％。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.92-7.90(m，2h)，7.83-7.81(d，j＝8.8hz，1h)，7.78-7.77(m，2h)，7.47-7.44(m，3h)，7.38-7.35(t，j＝7.0hz，1h)，7.21-7.20(d，j＝8.0hz，2h)，7.18-7.15(t，j＝7.4hz，1h)，2.33(s，3h)；13cnmr(125mhz，cdcl3)δ166.2，148.4，139.4，136.2，135.0，131.5，130.0，127.1，124.7，124.4，123.7，121.4，119.4，118.7，118.3，21.2；hrms(esi)m/ecalculatedforc22h16n3o2(m+h)+354.1243，found354.1240。