本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种药物中间体的制备领域，特别涉及一种(r)-单硫代碳酸丙烯酯的制备方法。
背景技术：
(r)-单硫代碳酸丙烯酯是合成药物的中间体，同样也是用来制备高折光指数树脂聚单硫代碳酸酯的聚合单体，因此具有重要的实用价值。据发明人所知，目前国内外尚无工业化合成该化合物的工艺和方法。发明人在研究中实现氧硫化碳与各类不同结构的环氧化物在催化剂作用下进行耦合开环加成生成环状小分子以及共聚生成聚合物。目前在实验室合成(r)-单硫代碳酸丙烯酯需要高压氧硫化碳气体与(r)-环氧丙烷在高温下耦合生成，该方法在高压下进行，因此对设备要求高，有一定的危险性，并且转化率较低导致成本较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种(r)-单硫代碳酸丙烯酯的制备方法，本方法选择性高、操作便利、简单通用、成本低，便于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种技术方案是一种(r)-单硫代碳酸丙烯酯的制备方法，其步骤如下：
(1)将环氧丙烷、环氧水解酶ecu1040与水按质量比1:0.005～0.02:0.2～2混合，进行反应，最后蒸馏出(r)-环氧丙烷；
(2)将上述所得的(r)-环氧丙烷与有机溶剂混合，加入金鸡纳碱和有机胺，搅拌通入氧硫化碳气体，直至氧硫化碳气体不吸收为止，即得(r)-单硫代碳酸丙烯酯；(r)-环氧丙烷与金鸡纳碱的质量比为100:0.3～3.0，(r)-环氧丙烷与有机胺的质量比为100:1～10。
其合成路线如下所示：
优选地，步骤(1)中，于0～5℃反应10～40小时后，停止反应。
优选地，所述步骤(2)，总反应时间为15～30小时，其中，(r)-环氧丙烷与有机溶剂的质量体积比为100g:300～500ml。
优选地，所述步骤(2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或丙二醇的一种或多种的混合。
优选地，所述步骤(2)中的有机胺选自三乙胺、乙二胺、叔丁基胺或二乙胺的一种或多种的混合。
本发明(r)-单硫代碳酸丙烯酯的制备方法，其步骤如下：
(1)将环氧丙烷、环氧水解酶ecu1040与水按质量比1:0.005～0.02:0.2～2混合，于0～5℃反应10～40小时后，停止反应，常压蒸馏出(r)-环氧丙烷；
(2)将上述所得的(r)-环氧丙烷与有机溶剂混合，加入金鸡纳碱和有机胺，在10～30℃下搅拌通入氧硫化碳气体，直至氧硫化碳气体不吸收为止，总反应时间为15～30小时，即得(r)-单硫代碳酸丙烯酯；其中，(r)-环氧丙烷与有机溶剂的质量体积比为100g:300～500ml，(r)-环氧丙烷与金鸡纳碱的质量比为100:0.3～3.0，(r)-环氧丙烷与有机胺的质量比为100:1～10。
本发明的技术路线为：
对消旋环氧丙烷进行水解拆分，制备(r)-环氧丙烷；
在催化剂金鸡纳碱的条件下，常压通入氧硫化碳，直接生成目标产物(r)-单硫代碳酸丙烯酯；
为增加氧硫化碳在反应液中的溶解度，加入催化量的有机胺。
本发明的制备方法常压操作，收率高，简单实用，危险性低，设备投入少，产品光学纯度达到99％e.e值以上，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
介绍和概述
本发明通过举例而非给出限制的方式来进行说明。应注意的是，在本公开文件中所述的“一”或“一种”实施方式未必是指同一种具体实施方式，而是指至少有一种。
下文将描述本发明的各个方面。然而，对于本领域中的技术人员显而易见的是，可根据本发明的仅一些或所有方面来实施本发明。为说明起见，本文给出具体的编号、材料和配置，以使人们能够透彻地理解本发明。然而，对于本领域中的技术人员将显而易见的是，本发明无需具体的细节即可实施。在其他例子中，为不使本发明费解而省略或简化了众所周知的特征。
将各种操作作为多个分立的步骤而依次进行描述，且以最有助于理解本发明的方式来说明；然而，不应将按次序的描述理解为暗示这些操作必然依赖于顺序。
将根据典型种类的反应物来说明各种实施方式。对于本领域中的技术人员将显而易见的是，本发明可使用任意数量的不同种类的反应物来实施，而不只是那些为说明目的而在这里给出的反应物。此外，也将显而易见的是，本发明并不局限于任何特定的混合示例。
具体实施例
实施例1
将58g消旋环氧丙烷与0.5克环氧水解酶ecu1040投入反应瓶，冰水浴冷却到5℃，滴加25克水。控制温度不超过5℃。滴毕撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时后停止反应。常压蒸馏出(r)-环氧丙烷30克，化学纯度99.8％，光学纯99.5％e.e。收率91.8％。
上述所得的25g(r)-环氧丙烷与100毫升乙醇投入250ml反应瓶，冷却到16℃，先后加入0.3克金鸡纳碱和0.9克三乙胺，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20小时后，氧硫化碳气体不再吸收。加热常压蒸馏回收乙醇溶剂，高真空蒸馏出产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯40.6克。气相色谱分析化学纯度99.7％，手性纯度：99.6％e.e，收率97.5％。
实施例2
将58克消旋环氧丙烷与1.7克环氧水解酶ecu1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0℃以下，滴加11克水。控制温度不超过5℃。滴毕撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时后停止反应。常压蒸馏出(r)-环氧丙烷29克，化学纯度99.7％，光学纯度99.6％e.e。收率92.3％。
将上述所得的25g(r)-环氧丙烷与90毫升甲醇投入到250ml反应瓶，冷却到12℃，先后加入0.5克金鸡纳碱和1.3克乙二胺，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃。反应24小时后，氧硫化碳气体不再吸收。加热常压回收甲醇溶剂，高真空蒸馏出产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯42.2克，气相色谱分析化学纯度99.6％，手性纯度：99.5％e.e，收率96.1％。
实施例3
将58克消旋环氧丙烷与0.6克环氧水解酶ecu1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0～5℃下，滴加115克水。控制温度不超过5℃。滴毕撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时后停止反应。常压蒸馏出(r)-环氧丙烷27克，化学纯度99.7％，光学纯度99.6％e.e，收率92.3％。
将上述所得的25g(r)-环氧丙烷与100毫升叔丁醇投入250ml反应瓶，冷却到10℃先后加入0.6克金鸡纳碱和1.8克二乙胺，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃。反应15小时，直至氧硫化碳气体不再吸收。加热减压回收叔丁醇溶剂，高真空蒸馏出产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯44.3克，气相色谱分析化学纯度99.6％，手性纯度：99.5％e.e，收率96.1％。
实施例4
将58克消旋环氧丙烷与0.5克环氧水解酶ecu1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0～5℃下，滴加25克水。控制温度不超过5℃。滴毕撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时后停止反应。常压蒸馏出(r)-环氧丙烷27克，化学纯度99.7％，光学纯度99.6％e.e，收率92.2％。
将上述所得的25g(r)-环氧丙烷与90毫升二氯甲烷投入250ml反应瓶，冷却到14℃，先后加入0.75克金鸡纳碱和2.0克叔丁胺，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃，反应30小时，直至氧硫化碳气体不再吸收。加热常压回收二氯甲烷溶剂，高真空蒸馏出产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯42.3克，气相色谱分析化学纯度99.6％，手性纯度：99.4％e.e，收率95.9％。
比较例1
将实施例1所得的25g(r)-环氧丙烷与100毫升乙醇投入250ml反应瓶，冷却到12～16℃，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20～25小时，取样气相色谱检测，无产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯生成。说明没有金鸡纳碱的催化反应不能进行。
比较例2
将实施例1所得的25g(r)-环氧丙烷与100毫升乙醇投入250ml反应瓶，冷却到12～16℃，加入0.3克金鸡纳碱，搅拌15分钟后通入氧硫化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20～25小时，取样气相色谱检测，原料(r)-环氧丙烷剩余83％，产品(r)-单硫代碳酸丙烯酯含量仅17％，反应速率很低。说明没有有机胺的催化作用，氧硫化碳溶解量很低导致反应速度较慢。
以上所述具体实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进或替换，这些改进或替换也应当视为本发明的保护范围。