制备枸橼酸他莫西芬多晶型A的产业化方法与流程

本发明涉及药物化学，具体涉及制备一种用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的枸橼酸他莫西芬的多晶型a的产业化方法。

背景技术：

自2016年以来，国家要求对国内已上市的药物与国外的原研药物进行质量和疗效的一致性评价，这就涉及国内所用原料药的晶型与原研药物或参比制剂是否相同的问题，因为药物晶型的差异往往会对其体内活性产生重要影响。因而在药物开发中为了达到和参比制剂的疗效一致性，往往要求仿制药的药用晶型和参比制剂最好保持一致。

枸橼酸他莫西芬(tamoxifencitrate；化合物i；化学名：(z)-n，n-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐)是一种用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的药物。结构式如下：

该药物早已在国内外上市。根据有关文献报道，枸橼酸他莫西芬主要有两种不含溶剂化物的晶型，分别为晶型a和晶型b，或者分别叫formi和formii。其中国内上市的药用晶型为晶型b，而欧洲、美国以及日本上市的药用晶型为晶型a，相关测试也表明日本上市制剂的原料药为晶型a。在当前国家提出药物一致性评价的背景下，为达到与原研制剂质量和疗效一致，国内企业可能也不得不选择与国外药用晶型一样的晶型，即晶型a。然而，目前国内外文献报道的晶型a的制备方法主要有以下两种方法：一是将枸橼酸他莫西芬悬浮于二甲苯溶液中，然后加热至回流温度(约145-150℃)使原料熔融，然后迅速将其冷却至零下72℃，搅拌析晶，过滤得到晶型a，具体见文献journalofmolecularofstructure840(2007)29-37；另一种方法是专利cn101891635所报道的使用甲醇、乙醇、丙酮或乙醚结晶得到晶型a。

首先，方法一产业化时会因原料药长时间高温加热导致杂质显著增加。例如，我们在研究中投料200g时因高温加热熔融导致新产生的杂质达到1.6％，更为不利的是加热至150℃高温熔融后骤冷至零下72℃工业上难以实现，且搅拌冷却过程中产物会团聚形成个大球难以出料且晶型转化不彻底，因而该方法很难实现产业化。

其次，方法二在实际操作过程中得到并不是晶型a，这是因为产物在甲醇或乙醇中析晶时更容易得到他们的溶剂化物，而在丙酮或乙醚中得到均是晶型b。

因而很有必要开发一种制备高纯度的枸橼酸他莫西芬多晶型a的产业化的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供制备枸橼酸他莫西芬多晶型a的产业化方法。

具体说，将枸橼酸他莫西芬粗品，包括枸橼酸他莫西芬溶剂化物、非溶剂化物或无定型等，加热下溶解于易溶的有机溶剂中，接着在适当的温度下搅拌将其与难溶的反溶剂混合，然后搅拌析晶，过滤，用溶剂洗涤，烘干得到多晶型a。

我们经反复研究发现将枸橼酸他莫西芬溶于易溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基丙酰胺、n，n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜等溶剂中的一种或几种，然后搅拌下加入至难溶的反溶剂中，所述的反溶剂特指对枸橼酸他莫西芬难溶或几乎不溶的溶剂，包括但不限于水、二甲苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷等溶剂中的一种或几种。优选与易溶的有机溶剂相混溶的反溶剂，更优选n，n-二甲基甲酰胺和二甲苯组成的结晶溶剂。加完反溶剂后加或不加晶种并在适当温度下搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得到枸橼酸他莫西芬晶型a。其中易溶的有机溶剂与相混溶的反溶剂的比例在2∶1～1∶50，优选2∶1～1∶20，更优选1∶5～10。使用n，n-二甲基甲酰胺和二甲苯组成的结晶溶剂时，也可加入少量的其他溶剂，但不影响晶型a的生成。

另外，我们研究发现，当使用甲醇或乙醇作为易溶的有机溶剂溶解枸橼酸他莫西芬时，需要加入更多倍数的反溶剂才能得到纯的不含溶剂化物的晶型a。而使用非质子极性溶剂如n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺等作为易溶的有机溶剂时，只需使用较少的反溶剂析晶即可轻易的制备晶型a。

显然，也可以将他莫西芬和枸橼酸等摩尔比依次加入有机溶剂中，加热溶解后，再将其缓慢加入经预冷至适当温度的反溶剂中，然后搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得到枸橼酸他莫西芬的晶型a。

其中，易溶的有机溶剂用量会因溶剂的溶解性差异而不同，优选在70-100℃下能将枸橼酸他莫西芬完全溶解最少的溶剂量。而反溶剂的用量也相应的因所用易溶溶剂不同而不同。同样，析晶温度也会因溶剂的差异而有所不同，优选-30℃至20℃，更优选-15℃至-5℃。

有利的操作是，优选将枸橼酸他莫西芬溶解于有机溶剂中溶液，然后将其缓慢加入至预冷的反溶剂中。

由此获得的产物经x-射线粉末衍射图(xrd)、差热分析(dsc)以及热失重(tg)图谱进行分析表明得到的是枸橼酸他莫西芬晶型a。

并且经hplc检测，发现使用本发明方法结晶所得产物的杂质在结晶前后基本没有变化。

附图说明

本申请中包括的附图是构成说明书的一部分，附图与说明书和权利要求项一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。

附图1、用dmf和二甲苯结晶得到的多晶型a的x-射线粉末衍射图(xrpd)

附图2、用dmf和二甲苯结晶得到的多晶型a的dsc图谱

附图3、用dmf和二甲苯结晶得到的多晶型a的ir图谱

附图4、用dmf和二甲苯结晶得到的多晶型a的tg图谱

测试仪器及测试方法：

x射线粉末衍射(xrpd)：

仪器型号：brukerd8advance粉末x射线衍射仪

实验条件：光源：cukα40kv40ma；发散狭缝：1mm；索拉狭缝：0.4mm；扫描方式：

连续扫描；扫描范围：3°～45°；采样间隔：0.02°；扫描速度：8°/min。

dscparmeters：

仪器型号：q2000

坩埚类型：铝坩埚(针刺穿孔)

吹扫气：高纯氮；20ml/min

保护气：高纯氮；60ml/min

升温速度：10℃/min

tgparmeters

仪器型号：netzschtg209f1

坩埚类型：氧化铝坩埚

吹扫气：高纯氮；20ml/min

保护气：高纯氮；10ml/min

升温速度：10℃/min

ir仪器型号：

nicolet670-ftir，实验条件：kbr压片

熔点：

rd-1熔点测试仪，天津旭阳仪器设备有限公司

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸他莫西芬晶型10.00g，加入dmf(20ml)中，60℃加热溶解，然后将其缓慢加入至预冷-20℃的二甲苯(200ml)，于-10±5℃，继续搅拌2-3小时后，过滤，用少量dmf∶二甲苯(1∶10)洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约9.41g，mp：143-145℃，hplc99.85％，最大单杂0.05％，hplc：99.72％。

实施例2枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸他莫西芬10.00g，加入dmf(15ml)中，60℃加热溶解，然后搅拌下将其加入预冷的甲苯(200ml)，于-10±5℃继续搅拌2小时后，过滤，用少量dmf∶甲苯(1∶10)洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约9.28g，mp：143-145℃。

实施例3枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸他莫西芬甲醇溶剂化物10.00g，加入dmf(15ml)中，60℃加热溶解，然后搅拌下将其加入至预冷的二甲苯(200ml)，于-10±5℃继续搅拌2小时后，过滤，用少量二甲苯洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约9.05g，mp：143-145℃。

实施例4枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸他莫西芬乙醇溶剂化物10.00g，加入dmf(15ml)中，60℃加热溶解，然后搅拌下将其加入预冷的二甲苯(200ml)，于-10±5℃继续搅拌2小时后，过滤，用少量二甲苯洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约9.12，mp：143-145℃。

实施例5枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸(3.05g)，他莫西芬粗品(5.00g)依次加入dmf(16ml)中，加热溶解，然后搅拌下将其加入预冷的二甲苯(160ml)，于-10±5℃继续搅拌5小时后，过滤，用少量二甲苯洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约7.22g，mp：143-145℃。

实施例6枸橼酸他莫西芬晶型a的制备：

将枸橼酸他莫西芬乙醇溶剂化物1988g，加入dmf(3.0l)中，60℃加热溶解，然后搅拌下将其加入预冷的二甲苯(25l)，于-10±5℃继续搅拌2小时后，过滤，用少量二甲苯洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬多晶型a约1864g，mp：143-145℃。

实施例7枸橼酸他莫西芬甲醇化物的制备：

将枸橼酸他莫西芬粗品5.00g，加入3-6倍甲醇(ml/g)中，加热回流溶解，静置，自然冷却至10℃过夜，过滤，少量甲醇洗涤，60℃烘干得到枸橼酸他莫西芬甲醇化物约4.56g。

类似地，将dmf换用其他溶剂，如n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基丙酰胺、n，n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜等，或者反溶剂改用水、二甲苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚等溶剂得到同样的结果。