一种1,5‑环氧‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂*衍生物的合成方法与流程

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂衍生物的合成方法。

背景技术：

2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂类化合物在药物化学中具有重要用途。如血管紧张素转换酶抑制药贝那普利，精氨酸加压素(avp)v1a和v2受体的非肽类双重抑制剂盐酸考尼伐坦和托伐普坦，支气管扩张、平喘药齐帕特罗等市售药物中均含有2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂结构单元，此外还有很多以2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂为母核的活性化合物正在研究开发中，如具有抗hiv活性的ccr5拮抗剂。

以2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂为母核的化合物由于其在药物化学中的重要性受到广泛关注。但是含有n-o桥环的2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂由于合成难度较大目前少有研究。2010年aliriopalma等人利用分子内硝酮与烯烃的环加成反应实现了1,4-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂的合成(bioorganic&medicinalchemistry2010,18,4721–4739)，合成路线如下，

该方法合成路线长，反应条件剧烈，只适合构筑1,4-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂不适合1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂的合成。从产物结构多样性角度而言，此方法显得较为复杂。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂衍生物的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂衍生物的合成方法，包括：在路易斯酸的促进下，由式i所示的苯并异噁唑与式ii所示的取代环丙烷反应得到式iii所示的1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂衍生物，反应式如下

其中，

r¹为氢、卤素、烷基、烷氧基或芳基；

r²为芳基、烷基或烯基；

r³和r⁴各自独立的为吸电子基团。

优选地，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化钛、三氯化镓、三氯化铟、三氯化铁、氯化锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸鉿，三氯化铁、三氟化硼乙醚、高氯酸镍、氯化锌。

优选地，所述吸电子基团为酯基、酰基或氰基。

更优选地，所述酯基为甲酯基、乙酯基、异丙酯基、苯酚酯基、叔丁酯基、苄酯基、2,2,2-三氟乙醇酯基、二苯甲醇酯基，所述酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。

优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘，所述烷基为c1-c10的烷基，所述烷氧基为c1-c10的烷氧基，所述烯基为c2-c10的烯基，所述的芳基为苯或取代苯基，如烷基取代苯基、烷氧基取苯基、卤代苯基等。

优选地，所述反应以非质子性溶剂为反应介质。

优选地，所述路易斯酸与式ii所示的取代环丙烷的摩尔比为0.01:1～5:1，优选为0.05:1～0.2:1。

优选地，所述分子筛为分子筛。

更优选地，所述分子筛与式ii所示的取代环丙烷的质量比为1:1～5:1。

本发明的合成方法的反应条件温和，操作简单，非对映选择性好。所制备的式iii所示的1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂衍生物中的n-o键可通过还原反应切断：

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是实施例1所述1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂3aa的x-射线单晶衍射结构；

图2是实施例2所述1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂3ab消旋体的高效液相色谱图；

图3是实施例2所述(1r,2r,5r)-3ab的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

在50ml圆底烧瓶中加入2.0g充分干燥的分子筛和20ml二氯甲烷，然后依次加入环丙烷1a(1.0g，4.27mmol)和苯并异噁唑2a(0.62g,5.13mmol)以及三氟甲磺酸钪(210mg，10mmol％)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后硅藻土过滤除去分子筛，加圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝8/1))得到1.29g产品3aa，产率86％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34–7.30(m,5h),7.12(t,j＝7.2hz,1h),7.01(t,j＝7.6hz,1h),6.13(d,j＝7.6hz,1h),5.77(s,1h),5.06(dd,j＝12.0hz,3.6hz,1h),3.90(s,3h),3.77(s,3h),2.66(dd,j＝14.4hz,3.2hz,1h),1.84(dd,j＝13.6hz,12.4hz,1h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.5,168.4,148.0,136.8,136.6,128.5,128.2,128.1,128.0,126.0,122.7,116.9,79.7,61.2,55.7,53.4,52.8,24.9；hrmscalcdforc20h20no5[m+h]⁺:354.1336,foundfor:354.1337.

实施例2

在10ml圆底烧瓶中加入100mg充分干燥的分子筛和1.0ml二氯甲烷，然后依次加入环丙烷(s)-1a(46.8mg，0.2mmol)和苯并异噁唑2b(43.3mg,0.24mmol)以及三氟甲磺酸钪(5.0mg,5mmol％)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后硅藻土过滤除去分子筛，加圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝8/1))得到64.7mg产品(1r,2r,5r)-3ab(ee＝93％)，产率75％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝1.6hz,1h),7.35–7.28(m,5h),7.13(dd,j＝8.0hz,1.6hz,1h),5.98(d,j＝8.0hz,1h),5.73(s,1h),5.06(dd,j＝12.0hz,3.6hz,1h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),2.68(ddd,j＝14.0hz,3.6hz,1.2hz,1h),1.85(dd,j＝14.0hz,12.0hz,1h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,168.2,147.3,139.1,136.4,131.0,128.4,128.3,128.2,126.3,119.1,118.3,79.5,61.0,55.4,53.5,53.0,25.0；hrmscalcdforc20h19brno5[m+h]⁺:432.0441,foundfor:432.0440.

图2是1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂3ab消旋体的高效液相色谱图，相关谱图信息如下表：

图3是(1r,2r,5r)-3ab的高效液相色谱图，相关谱图信息如下表：

实施例3

在10ml圆底烧瓶中加入100mg充分干燥的分子筛和1.0ml甲苯，然后依次加入环丙烷1b(50mg，0.2mmol)和苯并异噁唑2a(46mg,0.30mmol)以及三氟甲磺酸镱(12.4mg，10％mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时以后硅藻土过滤除去分子筛，加圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝8/1))得到70.5mg产品3bc，产率87％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.29–7.26(m,2h),7.06–6.99(m,3h),6.04(d,j＝8.0hz,1h),5.73(s,1h),5.02(dd,j＝12.0hz,3.6hz,1h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),2.67(ddd,j＝14.0hz,3.6hz,1.2hz,1h),1.79(dd,j＝14.0hz,12.0hz,1h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,168.1,163.8,146.5,138.7,132.3(d,j＝3.0hz),131.6,130.1(d,j＝8.0hz),128.1,123.6,117.7,115.2(d,j＝22.0hz),79.6,60.5,55.3,53.6,53.0,24.9；hrmscalcdforc20h18clfno5[m+h]⁺:406.0852,foundfor:406.0849.

实施例4

在10ml圆底烧瓶中加入100mg充分干燥的分子筛和1.0ml二氯甲烷，然后依次加入环丙烷1c(62mg，0.2mmol)和苯并异噁唑2a(27mg,0.22mmol)以及三氟甲磺酸钪(10mg，10％mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时以后硅藻土过滤除去分子筛，加圧蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1))得到68mg产品3ca，产率80％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.35(m,10h),7.17(d,j＝6.8hz,1h),7.04–6.96(m,2h),6.14–6.11(m,1h),5.76(s,1h),5.38–5.27(m,2h),5.14–5.04(m,1h),3.83(s,3h),2.68(dd,j＝3.6hz,1h),1.90–1.83(m,1h)ppm；hrmscalcdforc26h24no5[m+h]⁺:430.1649,foundfor:430.1650.

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。