本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种非布索坦中间体的合成方法。
背景技术：
非布索坦(英文名：febuxostat，商品名:adenuric，又称:tei26720；tmx267)为新型的非嘌呤类xo抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，临床研究表明，非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性。日本帝人公司于2004年初在日本申请上市，同年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，fda于2009年2月批准上市。
非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是别嘌醇过敏或不耐受痛风患者的有效替代品，尤适于有肾功能不全的痛风患者。其对痛风石的溶解率较高，且极少出现致死性过敏综合征。
2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的关键中间体。目前常用的非布索坦合成路线中大都需要合成此中间体。
目前关于非布索坦的合成路线主要有以下几条：
路线一，美国专利us5614520报道了以3-硝基-3-甲基-4-羟基苯甲腈为起始原料的合成路线：
该路线较长，收率低，特别地该路线使用了剧毒的氰化物且反应的条件也较为苛刻，因而难以实现工业化生产。
路线二，是日本专利jp1994329647报道了以对羟基苯甲硫酰胺为起始原料的合成路线如下：
该路线为工业优选路线，但是该路线的起始原料较为昂贵且不易制备，除此之外该路线引入醛基的收率不高，三氟乙酸的使用对人员的刺激和多设备的腐蚀也较为强烈。
路线三，是中国专利cn103880775b报道了以对羟基苯甲腈为起始原料的合成路线：
该路线在路线的设计上虽然较为新颖，但是该路线较长，总收率低，在氯甲基的引入和水解两步反应较复杂，除此之外在引入甲硫酰胺反应条件较为复杂使得该路线难以实现工业化生产。
通过上述综述可知，目前关于非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路线或因为使用了较为昂贵的试剂原料，或是因为使用了剧毒性试剂，或是因为路线长而收率低等原因难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的合成非布索坦中间体的路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种非布索坦中间体的合成方法，本发明的合成路线选择性好，绿色环保，原料廉价易得，操作方便可控，成本低，适合工业化生产，收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。
本发明提出的一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质a；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质b；再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体，其中，物质a、物质b、非布索坦中间体的结构式如下：
优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈时，需加入相转移催化剂。
优选地，相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵中的至少一种。
优选地，相转移催化剂为四丁基溴化铵。
优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应温度为30-80℃；优选50℃。
优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的反应时间为12-24h。
优选地，在制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的过程中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2-2；优选1：1.5。
优选地，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.05-1.5；优选1：1.2。
优选地，制备3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的具体步骤为：将氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入相转移催化剂，滴加异丁基溴，进行反应，纯化得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈。
优选地，纯化具体步骤为：调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈。
优选地，制备物质a的反应溶剂为乙腈。
优选地，制备物质a的反应温度为室温。
优选地，制备物质a的反应时间为4-12h。
优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：3-5；优选1：4。
优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.1-0.5；优选1：0.2。
优选地，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.005-0.1；优选1：0.01。
优选地，制备物质a的具体步骤为：将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、反应溶剂混匀，加入溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物，再滴加双氧水，进行反应，纯化得到物质a。
优选地，纯化的具体步骤为：调节ph至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到物质a。
优选地，制备物质b的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
优选地，制备物质b的反应温度为30-80℃；优选50℃。
优选地，制备物质b的反应时间为12-24h。
优选地，在物质b的制备过程中，物质a与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05-1.5；优选1：1.2。
优选地，物质a与硫氢化钠的摩尔比为1：2-4；优选1：3。
优选地，制备物质b的具体步骤为：将物质a、氢氧化钠水溶液、反应溶剂混匀，加入硫氢化钠，进行反应，纯化得到物质b。
优选地，纯化的具体步骤为：调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质b。
优选地，制备非布索坦中间体的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
优选地，制备非布索坦中间体的反应温度为40-100℃；优选60℃。
优选地，制备非布索坦中间体的反应时间为4-12h。
优选地，物质b与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.05-2。
优选地，制备非布索坦中间体的具体步骤为：将物质b、反应溶剂、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，进行反应，纯化非布索坦中间体。
优选地，纯化的具体步骤为：降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体。
上述3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈的制备中，不规定相转移催化剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质a的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质b的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述非布索坦中间体的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
本发明的优选合成路线如下：
上述tempo为四甲基哌啶氮氧化物。
本发明的合成路线，原料廉价易得，操作方便可控，成本优势明显；3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，无需加入有机溶剂，绿色环保；过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物复配构成氧化体系，无需加入金属催化剂，氧化体系绿色环保，与3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈反应得到物质a，大大增加收率和纯度，且操作简单可控；物质a与硫氢化钠、氢氧化钠反应，引入甲硫酰胺制备物质b，操作简单，反应条件温和可控，适合工业化生产；本发明收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：3-甲基-4-羟基苯甲腈、异丁基溴在氢氧化钠水溶液中反应得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈；然后与过氧化氢、溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物进行反应得到物质a；接着与硫氢化钠、氢氧化钠反应得到物质b；再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到非布索坦中间体。
实施例2
一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
将氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入四丁基氯化铵，滴加异丁基溴，升温至30℃，保温反应12h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，其中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：2，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.05；
将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈混匀，加入溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物，再滴加双氧水，室温反应12h，调节ph至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，保持淀粉碘化钾试纸不变蓝色即可，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到物质a，其中，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：3，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.1，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.005；
将物质a、氢氧化钠水溶液、n,n-二甲基甲酰胺混匀，加入硫氢化钠，升温至30℃，保温反应12h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质b，其中，物质a与氢氧化钠的摩尔比为1：1.5，物质a与硫氢化钠的摩尔比为1：2；
将物质b、n,n-二甲基甲酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，升温至40℃，保温反应12h，降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体，其中，物质b与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.05。
实施例3
一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
将氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入四甲基氯化铵，滴加异丁基溴，升温至60℃，保温反应18h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，其中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.5；
将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈混匀，加入溴化氢、四甲基哌啶氮氧化物，再滴加双氧水，室温反应4h，调节ph至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，保持淀粉碘化钾试纸不变蓝色即可，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得到物质a，其中，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：4.5，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.4，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.05；
将物质a、氢氧化钠水溶液、n,n-二甲基甲酰胺混匀，加入硫氢化钠，升温至60℃，保温反应18h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质b，其中，物质a与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05，物质a与硫氢化钠的摩尔比为1：4；
将物质b、n,n-二甲基甲酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，升温至100℃，保温反应4h，降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体，其中，物质b与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：2。
实施例4
一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
将质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入四丁基溴化铵，滴加异丁基溴，升温至50℃，保温反应24h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，其中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.5，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.2，3-甲基-4-羟基苯甲腈与四丁基溴化铵的重量比为133：16；
将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈混匀，加入质量分数为40wt％溴化氢水溶液、四甲基哌啶氮氧化物，再缓慢滴加质量分数为30wt％双氧水，室温反应8h，调节ph至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，保持淀粉碘化钾试纸不变蓝色即可，用乙酸乙酯萃取取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质a，其中，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：4，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.2，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.01，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈的重量体积(g/ml)比为1：100；
将物质a、质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、n,n-二甲基甲酰胺搅拌15min混匀，分批加入硫氢化钠，升温至50℃，保温反应24h，用质量分数为5wt％盐酸水溶液调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质b，其中，物质a与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2，物质a与硫氢化钠的摩尔比为1：3，物质a与n,n-二甲基甲酰胺的重量体积(g/ml)比为1：6；
将物质b、n,n-二甲基甲酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，升温至60℃，保温反应6h，降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体，其中，物质b与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.2，物质b、n,n-二甲基甲酰胺的重量体积(g/ml)1：5。
实施例5
一种非布索坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
将质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、3-甲基-4-羟基苯甲腈混匀，加入四丁基溴化铵，滴加异丁基溴，升温至80℃，保温反应24h，调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈，其中，3-甲基-4-羟基苯甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：1.5，3-甲基-4-羟基苯甲腈与异丁基溴的摩尔比为1：1.2，3-甲基-4-羟基苯甲腈与四丁基溴化铵的重量比为133：16；
将3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈混匀，加入质量分数为40wt％溴化氢水溶液、四甲基哌啶氮氧化物，再缓慢滴加质量分数为30wt％双氧水，室温反应8h，调节ph至中性，加入亚硫酸氢钠破坏氧化性，保持淀粉碘化钾试纸不变蓝色即可，用乙酸乙酯萃取取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质a，其中，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、过氧化氢的摩尔比为1：5，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、溴化氢的摩尔比为1：0.5，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：0.1，3-甲基-4-异丁氧基苯甲腈、乙腈的重量体积(g/ml)比为1：100；
将物质a、质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、n,n-二甲基甲酰胺搅拌15min混匀，分批加入硫氢化钠，升温至80℃，保温反应24h，用质量分数为5wt％盐酸水溶液调节ph至中性，用乙酸乙酯萃取取有机相，干燥，浓缩得物质b，其中，物质a与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2，物质a与硫氢化钠的摩尔比为1：3，物质a与n,n-二甲基甲酰胺的重量体积(g/ml)比为1：6；
将物质b、n,n-二甲基甲酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯混匀，升温至80℃，保温反应6h，降温至0℃析晶，过滤取滤饼，用乙酸乙酯重结晶得到非布索坦中间体，其中，物质b与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.2，物质b、n,n-二甲基甲酰胺的重量体积(g/ml)1：5。
统计实施例4、5的中间体和非布索坦中间体的收率，并检测纯度，结果如下表：
由上表可以看出，本发明收率高，制备得到的非布索坦中间体纯度好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。