本发明涉及杂环有机化学合成领域，具体地说涉及一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法。
背景技术：
2,2-二氟环烷基甲胺是一种重要的药物中间体，us2013345204a1报道了一部分包含2,2-二氟环烷基甲胺结构片段的内酰胺类似物，作为谷氨酸受体亚型5(mglur5)受体的变构调节剂，这些类似物可以用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍和其中涉及受体的mglur5亚型的疾病，但是目前关于2,2-二氟环烷基甲胺的合成工艺，并未见相关报道。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是提供一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。
技术方案：
本发明提供了一种结构式iv的化合物：
其中：n为1、2或者3；bn为苄基。
具体的说，化合物iv选自以下化合物：
本发明还提供了化合物iv的制备方法，包括：
其中：n为1、2或者3；甲醛试剂选自40％甲醛水溶液、多聚甲醛、三聚甲醛或者甲缩醛。
化合物ii制备化合物iii过程中，反应体系优选为ph＝3～6的缓冲体系。上述缓冲体系包括：甘氨酸/盐酸体系、邻苯二甲酸氢钾/盐酸体系、磷酸氢二钠/柠檬酸体系、柠檬酸/氢氧化钠/盐酸体系、柠檬酸/柠檬酸钠体系、乙酸/乙酸钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾体系、磷酸二氢钾/氢氧化钠体系等。
化合物ii制备化合物iii过程中，化合物ii、甲醛试剂和二苄胺的摩尔比为1∶1～3∶1～3；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或者甲苯；反应温度为0～110℃。
化合物iii制备化合物iv过程中，氟化试剂为二乙胺基三氟化硫或者双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；化合物iii与氟化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或者1,2-二氯乙烷；反应温度为-80～40℃。
进一步的，本发明还提供了一种结构式i的化合物或其盐酸盐的制备方法，包括：
其中：n为1、2或者3；盐酸为盐酸溶液或者盐酸气体。
化合物iv制备化合物i过程中，所述催化剂选自钯碳或者氢氧化钯碳；化合物iv与催化剂的质量比为1∶0.05～1∶0.5；溶剂选自甲醇、乙醇或者四氢呋喃。
更进一步的，化合物i可以通过以下方法制备得到：
其中：n为1、2或者3；甲醛试剂选自40％甲醛水溶液、多聚甲醛、三聚甲醛或者甲缩醛。
化合物ii制备化合物iii过程中，反应体系优选为ph＝3～6的缓冲体系。上述缓冲体系包括：甘氨酸/盐酸体系、邻苯二甲酸氢钾/盐酸体系、磷酸氢二钠/柠檬酸体系、柠檬酸/氢氧化钠/盐酸体系、柠檬酸/柠檬酸钠体系、乙酸/乙酸钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾体系、磷酸二氢钾/氢氧化钠体系等。
化合物ii制备化合物iii过程中，化合物ii、甲醛试剂和二苄胺的摩尔比为1∶1～3∶1～3；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或者甲苯；反应温度为0～110℃。
化合物iii制备化合物iv过程中，氟化试剂为二乙胺基三氟化硫或者双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；化合物iii与氟化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或者1,2-二氯乙烷；反应温度为-80～40℃。
化合物iv制备化合物i过程中，所述催化剂选自钯碳或者氢氧化钯碳；化合物iv与催化剂的质量比为1∶0.05～1∶0.5；溶剂选自甲醇、乙醇或者四氢呋喃。
有益效果：本发明的路线步骤短，条件温和，操作简便，工艺稳定，化合物i的制备总路线共计3步反应，总收率可达83.5％。其中化合物ii制备化合物iii再制备化合物iv这两步反应收率可达83.5％，纯化方便，易于放大生产，更为突出的是，本发明原材料化合物ii环烷酮价格便宜，市场充足，整个合成工艺安全，环保，是合成目标化合物的新工艺方法。
具体施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物iii-1的制备：
将化合物ii-1(10.00g，0.143mol，1.0e.q.)、40％甲醛水溶液(10.50g，0.143mol，1.0e.q.)和二苄胺(27.60g，0.143mol，1.0e.q.)加入甲苯(200ml)中，然后加入乙酸钠(2.30g，0.028mol，0.2e.q.)和乙酸(1.70g，0.028mol，0.2e.q.)，加毕升温至110℃，搅拌反应15小时，lc-ms监控反应完毕，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中，分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物iii-1为淡黄色油状物38.39g，收率：96.3％。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.39-7.25(m,10h),3.69-3.64(m,4h),3.03-2.96(m,1h),2.91-2.79(m,2h),2.72-2.67(m,1h),2.21-2.12(m,1h),1.75-1.66(m,1h),1.33-1.26(m,1h)。
化合物iv-1的制备：
将化合物iii-1(16.00g，0.057mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(200ml)，冰水浴降温至＜5℃时，向反应体系中滴加二乙胺基三氟化硫(31.40g，0.195mol，3.4e.q.)，加毕自然升温至15℃，搅拌48小时。tlc监测反应完毕，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，分层分液，水相用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂柱层析(sio2，200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～30∶1)得到化合物iv-1为淡黄色油状物14.96g，收率：86.7％。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.39-7.24(m,10h),3.68-3.64(m,2h),3.53-3.50(d,2h),3.07-2.96(m,1h),2.80-2.75(m,1h),2.60-2.55(m,1h),2.46-2.29(m,2h),1.92-1.82(m,1h),1.43-1.34(m,1h)。
化合物i-1的制备：
将化合物iv-1(10.00g，0.033mol，1.0e.q.)溶于甲醇(200ml)，然后加入1.7mhcl的甲醇溶液(19.4ml)，搅拌5分钟后加入氢氧化钯碳(3.00g)，30℃，通入氢气搅拌反应48小时，lc-ms监测反应完全，过滤，母液浓缩得到化合物i-1的盐酸盐为白色固体5.3g，收率：100％。1h-nmr(400mhz,d2o):δ(ppm)3.28-3.20(m,1h),3.16-3.04(m,2h),2.58-2.44(m,2h),2.04-1.96(m,1h),1.57-1.49(m,1h)。
实施例2
化合物iii-2的制备：
将化合物ii-2(20.00g，0.238mol，1.0e.q.)、多聚甲醛(14.30g，0.476mol，2.0e.q.)和二苄胺(91.78g，0.476mol，2.0e.q.)加入乙醇(300ml)中，然后加入邻苯二甲酸氢钾(19.42g，0.095mol，0.4e.q.)和浓盐酸(4ml，0.047mol，0.2e.q.)，加毕室温搅拌1小时后，升温至75℃，搅拌反应20小时，lc-ms监控反应完毕，将反应液浓缩后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中，分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(400ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物iii-2为淡黄色油状物65.08g，收率：93.3％。
化合物iv-2的制备：
将化合物iii-2(20.00g，0.068mol，1.0e.q.)溶于三氯甲烷(200ml)，降温至-80℃时，向反应体系中滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(75.40g，0.341mol，5.0e.q.)，加毕自然升温至20℃，搅拌24小时。tlc监测反应完毕，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，分层分液，水相用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物iv-2为淡黄色油状物17.72g，收率：82.4％。es+＝316.52(m+1)。
化合物i-2的制备：
将化合物iv-2(17.72g，0.056mol，1.0e.q.)溶于乙醇(300ml)，搅拌5分钟后加入钯碳(1.00g)，45℃，通入3mpa氢气搅拌反应30小时，lc-ms监测反应完全，过滤，母液浓缩后得到淡黄色油状液体，溶于丙酮(80ml)，通入盐酸气体，抽滤，得到化合物i-2的盐酸盐为白色固体9.47g，收率：98.2％。
实施例3
化合物iii-3的制备：
将化合物ii-3(19.63g，0.200mol，1.0e.q.)、甲缩醛(45.66g，0.600mol，3.0e.q.)和二苄胺(115.8g，0.600mol，3.0e.q.)加入水(400ml)中，然后加入柠檬酸钠(5.88g，0.020mol，0.1e.q.)和柠檬酸(7.68g，0.040mol，0.2e.q.)，加毕，于0℃搅拌反应3小时，再升至室温搅拌18小时，lc-ms监控反应完毕，加入乙酸乙酯(300ml)，将碳酸氢钠分批加入反应液中至ph约为7，分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(400ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂柱层析(sio2，200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～10∶1)得到化合物iii-3为淡黄色油状物55.83g，收率：90.8％。
化合物iv-3的制备：
将化合物iii-3(30.74g，0.100mol，1.0e.q.)溶于1,2-二氯乙烷(500ml)，冰水浴降温至＜10℃时，向反应体系中滴加二乙胺基三氟化硫(16.12g，0.100mol，1.0e.q.)，加毕升温至40℃，搅拌48小时。tlc监测反应完毕，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，分层分液，水相用二氯甲烷萃取(200ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(400ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂柱层析(sio2，200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～30∶1)得到化合物iv-3为淡黄色油状物28.50g，收率：86.5％。es+＝330.51(m+1)。
化合物i-3的制备：
将化合物iv-3(18.57g，0.100mol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃(300ml)，加入氢氧化钯碳(9.00g)，25℃，通入氢气搅拌反应48小时，lc-ms监测反应完全，过滤，母液浓缩得到化合物i-3为无色液体14.41g，收率：96.6％。