本发明属于化学药物技术领域，具体地，涉及一种泰妙菌素的制备方法。
背景技术：
延胡索酸泰妙菌素(tiamulinfumarate，式1)属动物专用的第一代截短侧耳素类抗生素，该抗生素于1974年首次由sandoz公司研发出来。该药物是将截短侧耳素的c22位改造为(二乙胺乙基)巯基，改造后，水溶性和抑菌效果相比截短侧耳素而言都得到较好的改善。它除了截短侧耳素所具有的抗菌活性以外，对于志贺氏菌属(shigella)、克雷伯氏菌属(klebsiella)以及大肠杆菌(colonbacillus)都显示出较强的活性。除此之外，泰妙菌素最重要的生物学活性是对多种支原体(mycoplasma)、猪痢疾密螺旋体(brachyspirahyodysenteriae)及结肠菌毛样螺旋体(brachyspirapilosicoli)等都有良好的抗菌活性。泰妙菌素对猪肺炎支原体的mic50为0.039μg/m1，对鸡败血支原体的mic50为0.042μg/m1，对猪痢疾密螺旋体的mic50值为0.031μg/m1，是恩诺沙星、泰乐菌素的128倍，克林霉素的8倍，林可霉素的32倍。是目前市场上常用的治疗猪胃肠道以及呼吸道感染兽用抗菌素之一。
延胡索酸泰妙菌素的合成一般步骤主要是：首先将截短侧耳素c22位羟基对甲苯磺酰化，生成截短侧耳素对甲苯磺酰酯，再与2-二乙胺基乙硫醇反应生成泰妙菌素，最后，泰妙菌素与延胡索酸成盐后生成延胡索酸泰妙菌素。
目前，国内外合成泰妙菌素时，都是首先将截短侧耳素经对甲苯磺酰化，形成截短侧耳素磺酸酯后再与二乙胺基乙硫醇反应，合成出泰妙菌素。该方法需要使用2-二乙氨基乙硫醇作为重要原料，该化合物具有较大的毒性和强烈的刺激性气味，尤其是合成化学武器氮芥气的主要原料，因此，在使用和采购上受国家很多部门或组织的严密控制，严重制约了延胡索酸泰妙菌素的市场规模。因此，新的非2-二乙氨基乙硫醇途径合成延胡索酸泰妙菌素的制备方法将具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供一种泰妙菌素的制备方法，避开使用受监管的2-二乙氨基乙硫醇。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种泰妙菌素的制备方法，合成路线如下：
以式1化合物—截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰化，合成出中间体对甲苯磺酸酯后，不需分离，直接与β-巯基乙醇经亲核取代反应制备出式2中间体—14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林，所述式2中间体经卤化试剂或磺酰化试剂活化后，形成式3中间体，无需分离，直接与二乙胺反应合成出式4化合物—泰妙菌素。
进一步的，所述式3中间体中，x为i，br，cl，甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
进一步的，所述卤化试剂包括氯化亚砜、三溴化磷、碘化钠，所述磺酰化试剂包括甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的泰妙菌素制备方法，避开使用受监管的2-二乙氨基乙硫醇，解决了当前制约泰妙菌素产量的主要不利因素，以成本低廉、条件温和、环境友好的、适合于工艺化生产的合成路线制备泰妙菌素。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
泰妙菌素的合成路线如下：
以式1化合物—截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰化，合成出中间体对甲苯磺酸酯后，不需分离，直接与β-巯基乙醇经亲核取代反应制备出式2中间体—14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林，所述式2中间体经卤化试剂或磺酰化试剂活化后，形成式3中间体，无需分离，直接与二乙胺反应合成出式4化合物—泰妙菌素。
上述式3中间体中，x可以为i，br，cl，甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
作为优选的，上述卤化试剂可列举甲氯化亚砜、三溴化磷、碘化钠，上述磺酰化试剂可列举甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
本发明以下实施例的原料均为市场可购买品，其中，截短侧耳素购自湖北鑫源顺医药化工有限公司。
实施例1
一种泰妙菌素的制备方法，步骤如下：
(1)14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林(式2中间体)的合成
将8.90g(20mmol)的纯度为85％的截短侧耳素、4.28g(22mmol)的纯度为98％的对甲苯磺酰氯和80ml的甲基异丁酮加入250ml的三颈烧瓶中，加热升温，搅拌使截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶解，当温度升至60℃时滴加4.0ml浓度为10mol/l的naoh水溶液，反应30min；然后加入1.72g(22mmol)的巯基乙醇和20ml的甲醇，于60℃条件下继续反应3h。反应后，用25ml的蒸馏水萃取三次，有机相用无水na2so4干燥，蒸干甲基异丁酮，获得7.55g(收率89％)粘稠状的14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林。
ir(kbr):3349,2936,2864,1723,1635,1455,1378,1274,1229,1117,1042,982,935,896cm-1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝6.39(dd,j＝17.4,11.0,1h),5.69(d,j＝8.4,1h),5.36-5.21(m,1h),5.14(d,j＝17.4,1h),3.72-3.62(m,2h),3.31(s,1h),3.13(s,2h),2.95(s,1h),2.72(t,j＝5.8,2h),2.27(dd,j＝13.9,7.0,1h),2.21-2.09(m,2h),2.04(dd,j＝22.5,8.8,2h),1.76-1.47(m,5h),1.44-1.24(m,6h),1.19-1.03(m,5h),0.83(d,j＝7.0,3h),0.66(d,j＝6.9,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝217.11,169.46,138.96,117.10,74.53,69.58,60.59,58.09,45.37,44.73,43.83,41.67,36.65,35.94,34.37,34.21,30.32,26.74,26.39,24.75,18.28,16.71,14.79,11.43。
(二)泰妙菌素(式4化合物)的合成
将1.43g(12mmol)的氯化亚砜溶于30ml的甲苯中，加热至45℃，并滴加含有4.24g(10mmol)式2中间体的40ml甲苯溶液。30min左右滴加完，滴加后再反应1.5h。然后加入8.78g(12mmol)的二乙胺和0.3g(2mmol)的nai，并加热至85℃反应16h。反应后用20ml的蒸馏水萃取3次，有机相蒸干，获得的粘稠状固体加入60ml浓度为0.5mol/l的盐酸溶解，再用20ml的乙酸乙酯萃取两次。水相用1mol/l的naoh调ph值至9左右。析出固体沉淀，过滤，即获得3.98g的泰妙菌素(收率83％)。
实施例2
一种泰妙菌素的制备方法，步骤如下：
(1)14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林(式2中间体)的合成
将8.90g(20mmol)的纯度为85％的截短侧耳素、4.62g(24mmol)的对甲苯磺酰氯和80ml的甲基异丁酮加入250ml的三颈烧瓶中，加热升温，搅拌使截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶解，当温度升至60℃时滴加4.0ml浓度为10mol/l的naoh水溶液，反应30min；然后加入含有2.01g(20mmol)巯基乙醇钠盐的混合溶液(1.57g的巯基乙醇溶于20ml的甲醇中，加入2ml浓度为10mol/l的naoh反应30min即得)，于60℃条件下继续反应2.5h。反应后，用25ml的蒸馏水萃取三次，有机相用无水na2so4干燥，蒸干甲基异丁酮，获得7.72g(收率91％)粘稠状的14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林。
(2)泰妙菌素(式4化合物)的合成
将4.24g(10mmol)式2中间体溶于40ml的二氯甲烷中，冷至0℃，缓慢滴加含有1.37g(12mmol)甲磺酰氯的30ml二氯甲烷溶液，滴加时间超过30min。滴加后加入2.78g(20mmol)的三乙胺，并升至室温再反应1h。此时加入0.88g(12mmol)的二乙胺，并加热回流反应8h。反应后用20ml的蒸馏水萃取3次，有机相蒸干，获得的粘稠状固体加入60ml浓度为0.5mol/l的盐酸溶解，再用20ml的乙酸乙酯萃取两次。水相用1mol/l的naoh调ph值至9左右。析出固体沉淀，过滤，即获得3.74g的泰妙菌素(收率78％)。
实施例3
一种泰妙菌素的制备方法，步骤如下：
(1)14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林(式2中间体)的合成同实施例2。
(2)泰妙菌素(式4化合物)的合成
将4.24g(10mmol)合成的中间体14-o-[(1-羟基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林(式2化合物)加入20ml的甲基叔丁基醚中，降至0℃后，滴加20ml含有0.90g(3.33mmol)pbr3的甲基叔丁基醚溶液，滴加完后升至室温，搅拌反应12h。反应后，加入5-7ml1mol/l的na2co3溶液调ph至8左右，分离两相。有机相用10ml的蒸馏水洗萃取两次，有机相用蒸干。加入30ml的二甲基甲酰胺、0.73g(10mmol)的二乙胺和1.66g的(12mmol)k2co3，室温搅拌过夜。反应后，蒸干二甲基甲酰胺，所得的粘稠状固体加入40ml的乙酸乙酯，并用10ml的蒸馏水萃取三次，有机相用无水na2so4干燥，蒸干，即获得3.93g的泰妙菌素(收率82％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。