本发明涉及有机化学领域，具体涉及聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂瑞卡哌瑞中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮及其类似物的合成方法。
背景技术：
瑞卡哌瑞，化学名为8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，是聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的小分子抑制剂，由辉瑞公司开发，于2016年12月由美国fda批准上市，临床上用于治疗brca变异晚期卵巢癌。其结构式如下：
瑞卡哌瑞的制备方法报道比较多，但工业上较为可行的工艺路线主要有：
wo2000042040公开了以2-甲基-5-氟苯甲酸为原料，通过硝化、酯化、缩合、还原关环得到中间体6-氟吲哚-4-甲酸甲酯(4)。后者通过吲哚环烯基化、还原、关环得到三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(7或i)，该中间体再通过溴代、suzuki偶联、胺化、还原得到瑞卡哌瑞，如路线1所示：
该反应步骤存在路线长、收率低的问题，比如从中间体4到中间体7的收率仅为28％。
org.processres.dev.2012,16,1897-1904.对以上路线进行了改进，除工艺条件进行了改进外，工艺步骤的改变在于：中间体6-氟吲哚-4-甲酸甲酯(4)通过烷基化、脱保护、关环得到三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(7或i)，如路线2所示：
此方法虽然缩短了一步反应，但是合成瑞卡哌瑞的步骤还是偏多，且反应收率仍然存在偏低的缺点，从中间体4到中间体7的收率也只有38％。
以上两条路线中，均经过了关键三环中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(式i化合物)：
而在路线1和路线2中，合成该中间体的方法均存在路线长、收率低的缺陷，因此有必要寻找一种高效合成该中间体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高效合成8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮及其类似物的方法。
本发明第一方面，提供一种制备式ia化合物的方法，包括以下步骤：
将式ii化合物与式iii化合物发生grandberg反应，从而形成式ia化合物；
式中，
r1和r2各自独立地选自氢、c1-c10烷基、卤代c1-c10烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、磺酸基(so3h)、硝基(no2)、氨基(nh2)；
r3选自氢或c1-c10烷基；
r4选自氢、氰基、未取代或取代的c1-c10烷基、未取代或取代的c2-c10烯基、未取代或取代的c2-c10炔基、未取代或取代的c3-c18环烷基、未取代或取代的3-18元杂环烷基、未取代或取代的c6-c18芳基、未取代或取代的4-18元杂芳基、-c(o)-r11或or11或nr11r12；
r5选自氢或c1-c10烷基；
r6和r7各自独立地选自氢或c1-c10烷基，或r6和r7共同组成未取代或取代的亚甲基，其中，所述取代是指被选自下组的基团所取代：c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c18环烷基、3-18元杂环烷基、c6-c18芳基、4-18元杂芳基、or11或nr11r12；
r8选自氢、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c3-c18环烷基、取代或未取代的3-18元杂环烷基、取代或未取代的c6-c18芳基、或取代或未取代的4-18元杂芳基；
r9选自卤素或-or13，其中r13选自取代的羰基或磺酰基，其中，所述取代的是被选自下组的取代基所取代：未取代或取代的c1-c10烷基、未取代或取代的c3-c18环烷基、未取代或取代的3-18元杂环烷基、未取代或取代的c6-c18芳基或未取代或取代的4-18元杂芳基；
r10选自or11或nr11r12；或两个r10共同组成＝o或＝nr11；或两个r10形成桥-z1-(ch2)n-z2-，其中，z1和z2是各自独立的o或nr11，n是1～3的整数；
r11和r12是各自独立的氢、未取代或取代的c1-c10烷基、未取代或取代的c2-c10烯基、未取代或取代的c2-c10炔基、未取代或取代的c3-c18环烷基、未取代或取代的3-18元杂环烷基、未取代或取代的c6-c18芳基、或未取代或取代的4-18元杂芳基；
上述各基团中，所述取代的独立地指被选自下组的基团所取代：卤素、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c18环烷基、3-18元杂环烷基、c6-c18芳基、4-18元杂芳基。
在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、c1-c10烷基、卤素。
在另一优选例中，式ii化合物由以下步骤制备得到：
a)将式iv化合物与亚硝酸盐或亚硝酸酯发生重氮化反应，从而形成式v化合物；
b)将式v化合物与还原剂反应，从而形成式ii化合物；
式中，x选自卤素、硫酸根、硫酸氢根、c1-c10烷基磺酸根、c6-c18芳基磺酸根；r1、r2、r8的定义同上；r3、r6、r7选自氢。
另一优选例中，步骤b)为：待步骤a)的反应结束后，将还原剂直接加入步骤a)得到的反应混合物中，直接进行步骤b)的反应，从而形成式ii化合物。
在另一优选例中，式ii化合物由以下方法制备得到：将式vi化合物与式vii化合物发生反应，从而形成式ii化合物；
式中，y是卤素或-or13；r1、r2、r3、r6、r7、r8、r13的定义同上。
在另一优选例中，步骤a)中，所述的亚硝酸盐选自亚硝酸碱金属盐、亚硝酸碱土金属盐或亚硝酸铵；
步骤a)中，所述亚硝酸酯选自亚硝酸烷基酯或亚硝酸芳基酯；
步骤b)中，所述的还原剂选自亚硫酸氢盐、亚硫酸盐或氯化亚锡。
在另一优选例中，式ii化合物是式iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯，且由以下步骤制备得到：
i)将式iva化合物3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与亚硝酸钠反应，从而形成式va化合物3-甲氧羰基-5-氟苯基重氮盐；
ii)将式va化合物3-甲氧羰基-5-氟苯基重氮盐经氯化亚锡还原，从而形成式iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯；
在另一优选例中，步骤i)与步骤ii)为一锅炒工艺。
在另一优选例中，式ii化合物是式iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯，且由以下步骤制备得到：
将via化合物3,5-二氟苯甲酸甲酯与式viia化合物水合肼进行反应，从而形成式iia化合物；
在另一优选例中，式ii化合物是式iib化合物3-[2-(二苯亚甲基)肼基]-5-氟苯甲酸甲酯，且由以下步骤制备得到：
在金属催化剂存在下，将vib化合物3-溴-5-氟苯甲酸甲酯与式viib化合物二苯甲酮腙发生偶联反应，从而形成式iib化合物；
另一优选例中，所述的金属催化剂为钯金属催化剂或铜金属催化剂。
另一优选例中，所述钯金属催化剂优选自pd(oac)2、pd2(dba)3、pdcl2(dppf)。
另一优选例中，所述铜金属催化剂优选自cui、cu2o。
在另一优选例中，式ia化合物是式ia化合物8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，且由以下步骤制备得到：
将iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯与式iiia化合物4-氯丁醛进行反应，从而形成式ia化合物；
在另一优选例中，式ia化合物是式ia化合物8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，且由以下步骤制备得到：
将iib化合物3-[2-(二苯亚甲基)肼基]-5-氟苯甲酸甲酯与式iiia化合物4-氯丁醛进行反应，从而形成式ia化合物；
在另一优选例中，所述反应在对甲苯磺酸的存在下进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外发现高效合成8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮及其类似物的方法。在此基础上，发明人完成了本发明。
本申请的反应均在惰性溶剂中进行。所述的惰性溶剂选自下组：醇类(如乙醇)、水、二甲基亚砜、甲苯、或其组合。本申请的反应均在适宜的温度(如-10℃至溶剂回流温度)下进行。
定义和术语
如本文所用，术语“烷基”是指支链或直链(线性)的烷烃基团(饱和脂肪族基团)，其链上具有1至10个碳原子(表示为c1-c10，下同)，通常可以表示成式ckh2k+1，其中k是1到10的整数。优选1至6个碳原子的烷基。
术语“烯基”是指支链或直链的烯烃基团(具有一个或多个双键的不饱和脂肪族基团)，其链上含有2至10个碳原子。优选2至6个碳原子的烯基。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的支链或直链烃基，其链上具有2至10个碳原子。优选2至6个碳原子的炔基。
术语“碳环”是指饱和、部分饱和、不饱和、或芳香族的单环或稠合或非稠合多环，环结构中仅有碳环原子(没有杂原子即非碳环原子)。
术语“杂环”是指饱和、不饱和、或芳香族的单环或稠合或非稠合多环，环结构中具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
术语“环烷基”是指非芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有总共3至18个碳环原子(没有杂原子)。优选3至8个碳原子的环烷基。
术语“杂环烷基”是指非芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有总共3至18个环原子，包括1至5个(如1、2、3、4或5个)选自氮、氧和硫的杂原子。优选3至10个环原子的杂环烷基。
术语“芳基”是指具有总共4至18个、优选6至18个环碳原子(没有杂原子)的芳香族单环或稠合多环结构。更优选6至10个环碳原子的芳基。
术语“杂芳基”是指芳香族、单价的单环或稠合多环，环结构中具有4至18个、优选5至18个环原子，包括1至5个(如1、2、3、4或5个)选自氮、氧和硫的杂原子。更优选5至10个环原子的杂芳基。
术语“取代基”或“合适的取代基”是指一种基团公认的或技术人员很容易如通过常规实验选择的取代基，其在药学上式合适的。合适的取代基的说明例子包括羟基、卤素、氧、烷基、酰基、磺酰基、巯基、硝基、烷基硫代、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基(伯、仲或叔)、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫代、杂芳基硫代和类似基团(例如，通过本文所述的示例化合物说明的基团)。
本发明的化合物中，烷基和芳基优选的任选取代基包括卤素和芳基。取代烷基特别优选的是全氟取代的烷基。芳基部分特别优选的任选取代基包括卤素、低级烷基、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、低级烷氧羰基、酰胺基、氨基、三氟甲基和类似基团。芳基部分也可以任选地被两个取代基取代形成桥，例-o-(ch2)n-o-，其中n是1、2或3的整数。
相比现有技术，本发明的主要优势在于：
a)提供了一种全新的制备氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮化合物(比如瑞卡哌瑞中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮)的方法；
b)该方法起始原料易得，反应步骤短；
c)该方法收率高，可高达67％，适合工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。仅仅为说明目的，通过式ia化合物8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法作为例子说明本发明的方法，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1式iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(3.3g,19.6mmol)，水(15ml)，浓盐酸(15ml)，冷却至-10℃。滴加-10℃的亚硝酸钠(2.1g,30mmol)的水溶液(10ml)，15分钟滴加完毕，继续保温搅拌1.5小时。向反应混合液中滴加sncl2·2h2o(19.4g,86mmol)的水溶液(40ml)，30分钟滴加完毕，继续保温搅拌1.5小时。反应完毕，向反应混合液中滴加6nnaoh溶液(30ml)，用二氯甲烷(20ml)萃取三次。合并二氯甲烷层，依次用水(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品3.3g，收率91.8％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ2.0(br,2h),3.6(br,1h),3.89(s,3h),6.88(d,1h),6.98(s,1h),7.08(d,1h)。
实施例2式iia化合物3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入3,5-二氟苯甲酸甲酯(3.4g,20.0mmol)，35％水合肼(3.7g,40.5mmol)，二甲基亚砜(20ml)，加热至60℃，保温搅拌24小时。冷却至室温，加入水(100ml)，搅拌1小时。过滤，固体用水(20ml)洗涤，60℃下真空干燥得产品3.2g，收率87.4％。
实施例3式ia化合物8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
反应瓶中加入3-肼基-5-氟苯甲酸甲酯(3.7g，20.2mmol)，4-氯丁醛(2.5g，23.7mmol)，乙醇(40ml)，水(4ml)，加热至回流，回流7小时。冷却至室温，减压浓缩至约10ml。冰水冷却，搅拌2小时。过滤，固体用2ml0℃的乙醇洗涤，50℃下真空干燥得产品3.0g，收率73.2％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.79(m,2h),3.41(m,2h),7.03(s,1h),7.20(d,1h),7.58(d,1h),8.23(br,1h),12.12(br,1h)。
实施例4式iib化合物3-[2-(二苯亚甲基)肼基]-5-氟苯甲酸甲酯的制备
氩气保护下，反应瓶中加入二苯甲酮腙(2.2g,11.2mmol)，醋酸钯(0.11g,0.5mmol)，2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(0.3g,0.5mmol)，甲苯(15ml)，加热至100℃下，搅拌3分钟。冷却至室温，向反应瓶中加入3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(2.3g,9.9mmol)，碳酸铯(4.5g,13.8mmol)，甲苯(5ml)，再次加热至100℃，保温搅拌6小时。冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷(10ml)洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩至干，得到产品2.9g，收率为84.4％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ3.89(s,3h),6.78(d,1h),6.88(s,1h),6.99(d,1h),7.10(br,1h),7.55～7.65(m,10h)。
实施例5式ia化合物8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
反应瓶中加入3-[2-(二苯亚甲基)肼基]-5-氟苯甲酸甲酯(7.0g，20.2mmol)，4-氯丁醛(2.6g，24.6mmol)，对甲苯磺酸(0.4g,2.1mmol)，乙醇(40ml)，水(4ml)，加热至回流，回流10小时。冷却至室温，减压浓缩至约10ml。冰水冷却，搅拌2小时。过滤，固体用2ml0℃的乙醇洗涤，50℃下真空干燥得产品2.7g，收率65.8％。
实施例6式ib化合物2,7,9-三甲基-8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
反应瓶中加入4,6-二甲基3-[2-(二苯亚甲基)肼基]-5-氟苯甲酸甲酯(7.5g，19.9mmol)，4,4-二甲氧基-1-戊基甲磺酸酯(5.4g，23.9mmol)，对甲苯磺酸(0.4g,2.1mmol)，乙醇(60ml)，水(6ml)，加热至回流，回流10小时。冷却至室温，减压浓缩至约10ml。冰水冷却，搅拌2小时。过滤，固体用3ml0℃的乙醇洗涤，50℃下真空干燥得产品3.7g，收率75.4％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.28(s,3h),2.35(s,6h),2.73(m,2h),3.45(m,2h),8.20(br,1h),12.10(br,1h)。
实施例7式ic化合物1,3,5-三甲基-8-氟-9-氯-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
反应瓶中加入3-(1,2-二甲基)肼基-5-氟-4-氯苯甲酸甲酯(4.9g，19.9mmol)，5-氯-2-戊酮(2.9g，24.1mmol)，乙醇(40ml)，水(4ml)，加热至回流，回流8小时。冷却至室温，减压浓缩至约10ml。冰水冷却，搅拌2小时。过滤，固体用2ml0℃的乙醇洗涤，50℃下真空干燥得产品4.1g，收率73.5％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.28(s,3h),2.73(t,2h),3.25(s,3h),3.47(t,2h),3.69(s,3h),7.77(s,1h)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。