本发明涉及氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体，属有机合成领域。
背景技术：
氘代化合物在药物研究中有许多重要的用途。它们不但可以用作未被氘代药物的替代药物，也可以用作药物代谢研究的同位素标准品。丙烯酸衍生物在医药方面有许多用途，譬如第三代不可逆的选择性egfr突变抑制剂azd9291以及其他含丙烯酰胺类的egfr抑制剂(如dy3002，wz4002，ci‐1033，co‐1688，egf816，asp8273，pf‐06747775等)。azd9291已经被美国fda批准用于治疗肺癌。氘代丙烯酸及其衍生物在工业和医药方面的用途愈来愈多。但是氘代丙烯酸及其衍生物的合成方法很少报道。美国专利(uspat.4874890)披露了应用rucl3催化剂，氘气或者重水直接取代双键上氢的方法制备氘代丙烯酸类化合物。化合物a氘代的活性次序为(a)＝(b)>(c)。但是，在rucl3存在下，氘代反应达到45％。所产生的混合物在大多情况下没有实用意义。
yang在美国专利(uspat.8829238)中披露了2,3,3‐三氘代丙烯酸的制备。以丙炔酸ii为原料，在碱存在下用重水交换成氘代丙炔酸钠iii，再在氘气下，用lindlar催化剂催化氘化得到所需要的产物2,3,3‐三氘代丙烯酸钠iv。但是，lindlar催化剂的质量和反应时间都会影响产品的纯度。
技术实现要素：
针对现有技术不足，本发明目的是提供式i结构的氘代丙烯酰胺的制备方法，实现高产率、高纯度地生产氘代丙烯酰胺。
其中，
r选自取代或未被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；取代基选自卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、氨基酸基团、氨基酸酯基团、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、硝基、氰基、-n3、磺酰基、硫酸根基、膦酰基、磷酸根基、膦酰氧基；
所述烷基、烷氧基、烷硫基中的烷基各自独立地为直链或支链的c1～c20烷基，可选地为直链或支链的c1～c16烷基，可选地为直链或支链的c1～c10烷基，可选地为直链或支链的c1～c6烷基，可选地为直链或支链的c1～c4烷基；
所述环烷基、环烷氧基、环烷硫基中的环烷基各自独立地为c3～c20单环或多环烷基，可选地为c3～c15单环或多环烷基，可选地为c3～c10单环或多环烷基，可选地为c3～c7单环或多环烷基；
所述杂环基为所述环烷基中的1-3个碳原子被选自o、s、n中的一个或多个杂原子替换的基团；
所述芳基、芳氧基、芳硫基中的芳基各自独立地为c6～c18单环或多环芳基，可选地为c6～c14单环或多环芳基，可选地为c6～c10单环或多环芳基；
所述杂芳基为含有1～3个选自n、o、s杂原子的5～20元单环或多环杂芳基，可选地为5～15元单环或多环杂芳基，可选地为5～10元单环或多环杂芳基；
所述卤素选自：f、cl、br、i；
优选地，所述烷基可以任选地被卤素、羟基、-n(r1)(r2)、c1-5的烷氧基、c3-6的环烷氧基、苯氧基、c1-5的烷硫基、c3-5的环烷硫基、苯硫基、硝基、氰基、-n3中的一种或一种以上取代；
优选地，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以任选地被卤素、c1-5烷基、羟基、-n(r1)(r2)、c1-5的烷氧基、c3-6的环烷氧基、c1-5的烷硫基、c3-5的环烷硫基、苯氧基、苯硫基、硝基、氰基、-n3、磺酰基、硫酸根基、膦酰基、磷酸根基、膦酰氧基中的一种或一种以上取代；
r1、r2各自独立地为氢、烷基；
优先地，r为i所示的基团：
其中，各个r3独立地为烷基，优选为c1-c3烷基，所述烷基任选被氘代；
优选地，r为i-1所示的基团：
优选地，上述的式i化合物，其特征在于，所述式i化合物为下式化合物ia：
本发明研究人员试验比较了下列制备式i化合物的几种方法：
其中，r如上所述。
方法一：
化合物1与丙酮酸或丙酮酰氯反应生成化合物2，在碱或催化剂的存在下于重水中氘交换得到化合物3，然后用硼氢化钠还原生成化合物4，化合物4在碱存在下用磺酰氯处理得到化合物i。但是氘代产物3不稳定，难以得到稳定而高氘代的目标产物。
方法二：
丙酮酸5在碱存在下于重水中氘代得到化合物6，用硼氢化钠还原化合物6得到化合物7，再用浓盐酸脱水得到化合物8，后者与r‐nh2反应生成化合物i。本合成路线中，氘代丙烯酸8分子小，难以进行分离纯化，所以，本合成路线不易用于大规模的制备。
方法三：
化合物a-1在缩合剂存在下与二乙氧基氧磷乙酸反应生成化合物a-2；化合物a-2在碱存在下与二氘代聚甲醛或二氘代甲醛反应得到化合物i。化合物a-2也可以通过化合物a-1与卤代乙酸或者卤代乙酰氯反应得到化合物a-3，所得卤代乙酰胺a-3再与亚磷酸三乙酯反应制得。
试验中发现，化合物a-1在缩合剂存在下与二乙氧基氧磷乙酸反应生成化合物a-2是一放热反应，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)缩合剂时，控制反应温度在0-50℃，优先选0-25℃，否则将增加副反应。使收率下降，纯化困难。
化合物a-2在碱存在下与二氘代聚甲醛或二氘代甲醛反应得到化合物i，用koh作为碱的同时加入licl反应所得的产品质量和收率更好。实验发现反应液的碱性非常重要，优先地，ph控制在10-12，ph<10时，反应液的碱性不足以去质子化而引发wittig反应。但如果碱性太大(ph>12),则会引起酰胺水解等其他的副反应。
化合物a-1在hatu存在下与卤代乙酸反应得到化合物a-3，此缩合反应也是放热反应，优先地，控制反应温度在摄氏25度以下，以提高反应收率。
化合物a-1在碱存在下与卤代乙酰氯反应生成化合物a-3,优选地，所用碱选自如吡啶，三乙胺等有机碱；优先地，反应温度控制在摄氏25度以下。
化合物a-3在碱存在下与亚磷酸三乙酯反应生成化合物a-2((j.org.chem.1996,61,7202)),所述碱选自有机碱；优选地，选自如吡啶，三乙胺等；所述反应中,任选加入有机溶剂；优选地，所述有机溶剂选自非质子化溶剂；优选地，所述有机溶剂选自：thf,ch2cl2,dmf等。
本发明还提供如式a-2i和a-3i所示的有用中间体：
本发明提供的制备式i化合物的方法具有产率高，达30％以上，纯度高，达95％以上，工艺可重复性好等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
实施例1.化合物ia的合成
合成路线如下所示：
1、从二乙氧基氧磷乙酸制备a‐2i：将a‐1i(5g,0.011mol)，二乙氧基氧磷乙酸(2.35g,0.012mol)和n,n‐二异丙基乙胺(1.68g,0.013mol),溶于四氢呋喃(25ml)，慢慢加入hatu(4.94g,0.013mol)，加入完后，25℃继续搅拌5小时。反应液倒入水(50ml)中，并用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，合并有机相。有机相依次用水(50mlx4)和半饱和食盐水(50mlx4)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体a‐2i(5g，收率71.5％)，不用纯化，直接用于下步反应。m.p:113‐116℃。lcms[m+1]+:624.4。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.26(t,j＝7.2hz,6h),2.65(s,3h),2.83(s,6h),3.89(s,3h),3.91(s,3h),4.11(q,j＝7.2hz,4h),7.02(s,1h),7.18(d,j＝7.2hz,1h),7.22‐7.28(m,2h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),8.00(br,1h),8.29‐8.32(m,2h),8.53(s,1h),8.72(s,1h),8.97(br,1h),9.54(s,1h)。
2、制备化合物ia:将a‐2i(200mg,0.32mmol),氘代聚甲醛(10mg,0.33mmol),氯化锂(20mg,0.48mmol)，氢氧化钾(89mg,1.6mmol)溶在thf/h2o(2ml/2ml)溶液中，ph控制在10-12，室温搅拌过夜(16h)。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml)萃取，并依次用水(20ml)，食盐水(20mlx2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(150mg)，柱层析(洗脱液:二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得淡黄色固体ia(110mg,收率68％)。hplc纯度：99.8％，m.p:100‐103℃。lcms[m+1]+:502.5。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.28(s,8h),2.71(s,3h),2.91(br,2h),3.89(s,3h),4.00(s,3h),6.79(br,1h),7.20(d,j＝5.2hz,1h),7.24‐7.30(m,2h)，7.39‐7.41(m,1h)，7.72(s,1h)，8.06(dd,j＝6.8hz,j＝1.6hz,1h),8.38(d,j＝5.6hz,1h),9.10(s,1h),9.85(s,1h),10.14(br,1h)。
实施例2从卤化物制备化合物a‐2i：
路线a从碘代乙酸制备：用二乙氧基氧磷乙酸制备a‐2i的方法，用碘代乙酸代替二乙氧基氧磷乙酸得到化合物a‐3i。lcms[m+1]+:614。
路线b碘代乙酰氯制备：将化合物a‐1i(445mg,1.0mmol)和三乙胺(303mg,3.0mmol)溶于ch2cl2(10ml)。通过注射器在0℃慢慢加入碘代乙酰氯(204.4mg,1.0mmol)，加完后反应化合物在室温搅拌2h。加入水(10ml)，混合物用etoac(10mlx3)萃取，na2so4干燥，蒸去溶剂得到产物a‐3i，不用纯化直接用于下步反应。
所得a‐3i和et3n(303mg,3.0mmol)溶于ch2cl2(10ml),在0℃加入三乙氧基膦(249mg,1.5mmol)。反应液在室温搅拌24h。加入水(10ml),混合物用etoac(10mlx3)萃取，有机相用na2so4干燥，蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(0‐5％甲醇的ch2cl2)纯化得到化合物a‐2i。lcms[m+1]+:624。
对比例1
3,3-二氘代丙烯酸的合成路线如下所示：
乙二醇(9)经选择性保护得到化合物10。用通常方法氧化化合物10生成醛11后与二氘代的wittig试剂反应生成3,3‐二氘代丙烯12。化合物12经脱保护基后氧化化合物13，得到3,3‐二氘代丙烯酸8。化合物8与适当的前体胺反应得到相应的3,3‐二氘代丙烯酰胺i。但是反应路线太长，化合物11容易被过度氧化成酸，总收率很低，通常为3‐10％。
对比例2
3,3-二氘代丙烯酸的合成路线如下所示：
丙二酸酯14与氘代甲醛在碱的作用下反应生成化合物15，然后经水解生成氘代丙烯酸8。羟甲基化反应的完成程度不易控制，导致产物8与副产物乙酸混合在一起，难以纯化。反应重复性不好。
综上可知，本发明通过中间体a‐2i制备式i化合物的方法有收率高、纯度高，工艺可重复性好等有点。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。