一种合成2H‑氮杂环丙烯酰胺的方法与流程

本发明涉及一种合成2h-氮杂环丙烯酰胺衍生物的方法，属于有机合成方法学技术领域。

背景技术：

2h-氮杂环丙烯酰胺衍生物中的2h-氮杂环丙烯结构存在于很多天然产物中，是很多生天然产物药物的常见骨架。比如：

2h-氮杂环丙烯作为一类具有高度反应活性的化合物，在许多天然产物和药物中都有其结构。在有机合成中，2h-氮杂环丙烯可以作为反应中间体，也可以作为反应前体合成各种有用的杂环化合物，比如吡啶类、呋喃类、吡咯类、吲哚类化合物。目前合成2h-氮杂环丙烯酰胺主要有三个方法，紫外光照、高温加热、氯化亚铁催化异恶唑缩环。用紫外光照法合成2h-氮杂环丙烯，收率很低，可适用的底物范围小；用高温加热方法合成2h-氮杂环丙烯，需要较高的温度，通常在100℃-300℃，可适用的底物范围小；用氯化亚铁催化异恶唑缩环合成2h-氮杂环丙烯，尽管收率较高，但可适用的底物范围很小。

技术实现要素：

本发明一种合成的目的是解决现有技术的不足，提供一种合成2h-氮杂环丙烯酰胺的方法，该方法条件温和，适用底物范围广，并且收率高。

技术方案

一种合成2h-氮杂环丙烯酰胺的方法：将5-氨基异恶唑原料加入到反应溶剂中，再加入荷维达-格拉布催化剂，在绿光光照进行催化反应，将得到的反应液除去反应溶剂后再进行纯化，即得。

进一步，所述5-氨基异恶唑原料选自3-辛基异-5-氨基恶唑、3-环己基-5-氨基异恶

唑、3-苯丙基-5-氨基异恶唑、3-肉桂基-5-氨基异恶唑、3-苯基-5-氨基异恶唑、3-(4-氯苯基)-5-氨基异恶唑、3-(4-溴苯基)-5-氨基异恶唑、3-(2-萘基)-5-氨基异恶唑、3-(2-呋喃基)-5-氨基异恶唑、3-苯基-4-烯丙基-5-氨基异恶唑、3-苯基-4-(1-苯基烯丙基)-5-氨基异恶唑、3-苯基-5-(n-苄基氨基)异恶唑或3-苯基-5-(n-辛基氨基)异恶唑中的任意一种。

进一步，所述反应溶剂选自无水乙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或异丙醇中的任意一种。优选为无水乙醇。

进一步，所述荷维达-格拉布催化剂为二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌或二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)钌。

进一步，所述催化反应是在36w绿光灯下进行，反应时长为24-72h。

进一步，所述除去反应溶剂的方法是采用真空旋转蒸发器。

进一步，所述纯化采用的是柱层析法，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1。

本发明的有益效果是：本发明的合成方法所需要的条件十分温和、绿色，并且收率高，适用的底物范围广泛，如2h-氮杂烯酰胺的三元环的2位可以是各种取代苯基、杂环、烯烃、烷烃，3位可以是甲基、烯丙基、苯基、1-苯基烯丙基，酰胺可以芳烃取代胺、烷烃取代、酰基取代。

附图说明

图1是3-环己基-5-氨基异恶唑的核磁共振氢谱；

图2是3-环己基-5-氨基异恶唑的核磁共振碳谱；

图3是实施例1制得的2-环己基-2h-氮杂环丙烯酰胺的核磁共振氢谱；

图4是实施例1制得的2-环己基-2h-氮杂环丙烯酰胺的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。

实施例1

第一步，合成原料3-环己基-5-氨基异恶唑：

在10ml反应管中加入醋酸钠(2mmol)和盐酸羟胺(2mmol)，再加入1ml甲醇，搅

拌一个小时，然后加入环己基甲酰基乙腈(1mmol)的甲醇(1ml)溶液，搅拌12-24h。tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去甲醇，加入水20ml，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯10ml，合并有机层，用20ml饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，用真空旋转蒸发器除去乙酸乙酯，柱层析法分离产物，展开剂极性石油醚/乙酸乙酯＝4：1，产物为淡黄色固体，收率80％。

3-环己基-5-氨基异恶唑的核磁共振氢谱见图1，3-环己基-5-氨基异恶唑的核磁共振碳谱见图2。

第二步，合成2-环己基-2h-氮杂环丙烯酰胺：

在10ml反应管中加入3-环己基-5-氨基异恶唑(1mmol)，加入无水乙醇2ml,加入二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)钌(1mol％)，用36w绿光灯照射48小时，tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去乙醇，柱层析法分离产物，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1，产物为白色固体，收率95％。

制得的产物2-环己基-2h-氮杂环丙烯酰胺的核磁共振氢谱见图3，2-环己基-2h-氮杂环丙烯酰胺的核磁共振碳谱见图4。

实施例2

在10ml反应管中加入3-苯丙基-5-氨基异恶唑(1mmol)，加入无水乙醇2ml,加入二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(1mol％)，用36w绿光灯照射36小时，tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去乙醇，柱层析法分离产物，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1，产物为白色固体，收率89％。

实施例3

在10ml反应管中加入3-(4-氯苯基)异恶唑(1mmol)，加入无水乙醇2ml,加入二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)钌(1mol％)，用36w绿光灯照射32小时，tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去乙醇，柱层析法分离产物，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1，产物为白色固体，收率92％。

实施例4

在10ml反应管中加入3-苯基-4-烯丙基-5-氨基异恶唑(1mmol)，加入二氯甲烷2ml,加入二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)钌(1mol％)，用36w绿光灯照射40小时，tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去乙醇，柱层析法分离产物，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1，产物为白色固体，收率87％。

实施例5

在10ml反应管中加入3-苯基-5-(n-苄基氨基)异恶唑(1mmol)，加入无水乙醇2ml,加入二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯亚甲基)钌(1mol％)，用36w绿光灯照射30小时，tlc监测反应完全后，将反应液转移至100ml圆底烧瓶中，用真空旋转蒸发器除去乙醇，柱层析法分离产物，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝4：1，产物为白色固体，收率90％。